Alfa-Cehc Glukuronid

Alpha-CEHC glukuronid veya alfa-karboksietil hidroksikroman glukuronid, E vitamininin biyolojik olarak en aktif formu olan alfa-tokoferolden türetilmiş önemli bir metabolittir. Suda çözünür bir konjugat olarak, serum ve idrar gibi biyolojik sıvılarda bulunması, vücuttaki E vitamini döngüsü ve metabolizmasının bir göstergesidir.

Biyolojik Temel

alpha-CEHC glukuronidin oluşumu, alfa-tokoferolün yan zincir oksidasyonu ile başlar ve alpha-CEHC üretimine yol açar. Bu ara ürün daha sonra, karaciğerde ve diğer dokularda yaygın bir detoksifikasyon yolu olan glukuronidasyon adı verilen bir süreç aracılığıyla glukuronik asit ile konjuge edilir. Glukuronidasyon, bileşiklerin suda çözünürlüğünü artırarak vücuttan atılımlarını kolaylaştırır. Sonuç olarak, alpha-CEHC glukuronid, E vitamini metabolizmasının önemli bir atılım ürünü olarak işlev görür. “İnsan serumundaki metabolit profilleri” gibi çalışmaların incelenmesi, metabolomik araştırmaların merkezi bir yönüdür.^[1]

Klinik Önemi

Serum ve idrardaki alfa-CEHC glukuronid konsantrasyonu, bir bireyin E vitamini durumunu, diyet alımını ve metabolik kapasitesini yansıtan bir biyobelirteç görevi görebilir. Seviyelerindeki değişimler, E vitamininin koruyucu bir rol oynadığı bilinen oksidatif stres, enflamasyon ve lipid metabolizması hakkında içgörüler sağlayabilir. Metabolomik alanındaki araştırmalar, “kardiyovasküler hastalık biyobelirteçleri”.^[2]ve “lipid seviyeleri ve koroner kalp hastalığı riski”.^[3]ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere, bu biyokimyasal parametreleri etkileyen genetik varyasyonları tanımlamayı amaçlamaktadır. Alfa-CEHC glukuronid seviyelerini etkileyen faktörleri anlamak, bir bireyin sağlığı ve hastalık riskinin daha kapsamlı bir şekilde değerlendirilmesine katkıda bulunabilir.

Sosyal Önem

Halk sağlığı açısından bakıldığında, alpha-CEHC glukuronid, beslenme değerlendirmesi için non-invaziv bir belirteç olarak sosyal öneme sahiptir. Seviyelerinin izlenmesi, özellikle eksiklik riski taşıyan popülasyonlarda veya E Vitamini metabolizmasını değiştiren koşullara sahip kişilerde, E Vitamini alımının yeterliliğini değerlendirmeye yardımcı olabilir. Bu bilgi, diyet önerilerine ve kişiselleştirilmiş sağlık stratejilerine rehberlik ederek, oksidatif stres ve kardiyovasküler sağlıkla bağlantılı kronik hastalıkların önlenmesine ve yönetimine potansiyel olarak katkıda bulunabilir.

Çalışma Tasarımı, İstatistiksel Güç ve Tekrarlanabilirlik Zorlukları

alpha cehc glukuronid ile genetik ilişkilendirmelerin yorumlanması, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) doğasında bulunan çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalara tabidir. İlk keşif kohortlarında sıklıkla karşılaşılan orta düzeydeki örneklem büyüklükleri, yetersiz istatistiksel güce yol açarak gerçek, mütevazı ilişkilendirmelerin gözden kaçtığı yanlış negatif bulguların riskini artırabilir.^[4] Tersine, milyonlarca genetik varyant üzerinde gerçekleştirilen kapsamlı çoklu test, yanlış pozitif ilişkilendirme potansiyelini önemli ölçüde artırmakta ve yeterince tekrarlanmadığı takdirde yine de sahte sonuçlar verebilecek titiz istatistiksel eşikler gerektirmektedir.^[4]Ayrıca, HapMap gibi kaynaklardan elde edilen tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) bir alt kümesine bağımlılık, eksik genomik kapsama nedeniyle bazı ilgili genlerin veya nedensel varyantların gözden kaçırılabileceği anlamına gelmekte, bu da aday bir genin rolünün kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını engellemektedir.^[5] alpha cehc glukuronid için herhangi bir genetik bulgunun nihai doğrulanması, bağımsız kohortlarda başarılı bir şekilde tekrarlanmasına kritik olarak bağlıdır; bu süreç, sıklıkla tutarsızlıkları ortaya çıkarmakta ve başlangıçtaki ilişkilendirmelerin yalnızca küçük bir kısmı tutarlı bir şekilde doğrulanmaktadır.^[4]

Popülasyon Heterojenitesi ve Genellenebilirlik

Alpha cehc glukuronid gibi biyobelirteçlere yönelik olanlar da dahil olmak üzere birçok genetik çalışmanın önemli bir sınırlaması, çalışma popülasyonlarının kısıtlı demografik bileşimidir. Belirli bir soydan gelen bireylerden, örneğin beyaz Avrupalılardan, ağırlıklı olarak oluşan kohortlar; genetik mimari, bağlantı dengesizliği paternleri ve çevresel maruziyetlerdeki farklılıklar nedeniyle diğer etnik veya ırksal gruplara genel olarak uygulanabilir olmayan bulgular verebilir.^[4] Örneğin, popülasyonlar arası farklı genetik arka planlar, tutarsız etki yönlerine veya ilk kohortlarda gözlemlenen ilişkilendirmelerin tekrarlanamamasına yol açabilir.^[6] Ek olarak, çalışmalar genellikle orta yaşlıdan yaşlı katılımcılara kadar belirli yaş aralıklarına sahip kohortları içerir; bu durum sağkalım yanlılığına neden olabilir ve bulguların daha genç popülasyonlara genellenebilirliğini sınırlayabilir.^[4] Cinsiyet havuzlu analizler uygulaması, istatistiksel gücü artırsa da, alpha cehc glukuronid düzeylerini erkeklerde veya kadınlarda benzersiz bir şekilde etkileyen cinsiyete özgü genetik ilişkilendirmeleri de gizleyebilir, böylece tespit edilemeyen varyantlara yol açabilir.^[5]

Fenotipik Tanım ve Çevresel Karıştırıcılık

Alfa cehc glukuronid ölçümünün doğruluğu ve tutarlılığı, güvenilir genetik ilişkilendirme çalışmaları için hayati öneme sahiptir; ancak bu durum, çeşitli araştırma ortamlarındaki testlerdeki metodolojik farklılıklar nedeniyle tehlikeye girebilir ve popülasyonlar arasında biyobelirteç seviyelerinde değişkenliğe yol açabilir.^[6]Doğrudan veya kapsamlı değerlendirmelerin mevcut olmaması nedeniyle vekil ölçütlerin veya göstergelerin kullanılması, örneğin genel tiroid fonksiyonu için TSH’ye güvenmek gibi, altta yatan biyolojik durumu tam olarak yansıtmayabilir ve gözlemlenen genetik ilişkilendirmeleri etkileyebilir.^[7]Dahası, alfa cehc glukuronid konsantrasyonu, çevresel faktörler, yaşam tarzı seçimleri ve yaş, menopoz veya vücut kitle indeksi gibi potansiyel karıştırıcı faktörler olarak işlev gören diğer klinik kovaryatların karmaşık etkileşimiyle etkilenebilir.^[8] Bu kovaryatlar için istatistiksel düzeltmeler sıklıkla yapılsa da, ölçülmemiş çevresel faktörler veya karmaşık gen-çevre etkileşimleri, alfa cehc glukuronid seviyelerine gerçek genetik katkıları hala gizleyebilir ve bu durum, biyolojik düzenlenmesinin anlaşılmasında önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir. Bir genetik varyantın birden fazla ilişkili özelliği (pleiotropi) etkileme olasılığı, aynı zamanda alfa cehc glukuronid ile bir ilişkinin doğrudan, spesifik bir etkiden ziyade daha geniş bir biyolojik yolu yansıtabileceği anlamına gelir.^[7]

Varyantlar

CYP4F2 geni, vücut içinde yağ asitleri, ilaçlar ve diğer ksenobiyotikler dahil olmak üzere çok çeşitli bileşikleri metabolize etmek için kritik öneme sahip sitokrom P450 enzim ailesinin bir üyesini kodlar. Özellikle, CYP4F2, vitamin E metabolitleri de dahil olmak üzere çeşitli endojen ve eksojen maddelerin parçalanması ve atılımında kritik bir adım olan omega-hidroksilasyon yolundaki rolüyle bilinir.^[3] rs2108622 varyantı, aynı zamanda V433M olarak da bilinir, CYP4F2enziminin 433. amino asit konumunda valinden metionine bir ikame ile sonuçlanan bir DNA dizisi değişikliğini temsil eder ve bu da enzimin işlevini önemli ölçüde değiştirebilir.^[3] Bu rs2108622 varyantı, CYP4F2 enzim aktivitesinin azalmasıyla ilişkilendirilmiştir. Daha az aktif bir CYP4F2enzimi, düzenlediği metabolik yolları, özellikle de temel bir yağda çözünen antioksidan olan vitamin E’yi içerenleri etkileyebilir. Enzim, vitamin E’nin birincil formları olan tokoferoller ve tokotrienollerin ilk hidroksilasyonunda rol oynar ve bu da onların daha sonraki parçalanmasına ve nihayetinde atılımına yol açar.rs2108622 varyantına bağlı azalmış aktivite, vücudun bu vitamin E bileşiklerini işleme ve elimine etme yeteneğinin değişebileceği anlamına gelir.^[3]Bu yoldaki önemli bir metabolit, vitamin E’nin biyolojik olarak en aktif formu olan alfa-tokoferolün idrarla atılan bir ürünü olan alfa-karboksietil hidroksikroman glukuroniddir (alfa-CEHC glukuronid). Alfa-CEHC oluşumu, alfa-tokoferolün parçalanmasında anahtar bir adımdır ve kısmenCYP4F2 gibi enzimler tarafından katalize edilir. rs2108622 varyantını taşıyan bireyler, alfa-CEHC glukuronid seviyelerinde değişiklikler sergileyebilir; bu da değişmiş vitamin E metabolizmasını yansıtır ve potansiyel olarak vücudun genel vitamin E durumunu ve antioksidan kapasitesini etkileyebilir.^[3]Bu varyasyonlar, vücudun vitamin E’yi ne kadar etkili kullandığını ve elimine ettiğini etkileyebilir; bu da hücresel sağlığı korumak ve oksidatif strese karşı korunmak için kritik öneme sahiptir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs2108622	CYP4F2	vitamin K measurement metabolite measurement response to anticoagulant vitamin E amount response to vitamin

Metabolit Homeostazında Moleküler ve Hücresel Yollar

İnsan serumundaki metabolit profillerinin kapsamlı analizi, fizyolojik dengeyi sürdürmek için gerekli olan karmaşık moleküler ve hücresel yolları ortaya koymaktadır.^[1] Bu yollar, lipitlerin biyosentezi, çeşitli maddelerin hücre zarları boyunca taşınımı ve enzim aktivitesinin sofistike düzenlenmesi dahil olmak üzere farklı süreçleri kapsamaktadır. Örneğin, önemli bir lipit olan kolesterolün sentezi, hücresel kolesterol seviyelerini ve sonraki geri bildirim mekanizmalarını doğrudan etkileyen 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) gibi enzimler tarafından kontrol edilir.^[9] Dahası, HMGCR haberci RNA’sının (mRNA) alternatif eklenmesi, enzimin fonksiyonelliğini ve bozunma oranlarını önemli ölçüde etkileyen varyantlar üretebilir, böylece hücreler içinde kolesterol sentezinin verimliliğini değiştirir.^[9]Lipit metabolizmasının ötesinde, diğer yaşamsal hücresel fonksiyonlar arasında moleküllerin zarlar boyunca taşınımı yer alır; bu rol, fasilite glikoz taşıyıcı ailesinin üyeleri tarafından örneklendirilmektedir.SLC2A9 (aynı zamanda GLUT9 olarak da bilinir) gibi proteinler, belirli substratları taşımada önemli rol oynar ve böylece çeşitli dokulardaki metabolik yolları etkiler.^[10]Bu tür taşıyıcılar, pentoz fosfat yolu dahil olmak üzere daha geniş metabolik kaskatları etkileyerek temel metabolik ara ürünlerin mevcudiyetini modüle edebilir.^[10] Bu moleküler mekanizmaların hassas ve koordineli işleyişi, hücrelerin değişen metabolik taleplere uyum sağlaması ve genel homeostazı sürdürmesi için kritik öneme sahiptir.

Metabolik Özelliklerin Genetik ve Epigenetik Düzenlenmesi

Genetik mekanizmalar, gen ekspresyonu paternlerini ve protein fonksiyonlarını düzenleyerek bireysel metabolit profillerini önemli ölçüde etkiler. HMGCRgibi genlerdeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi varyasyonlar, farklı LDL-kolesterol seviyeleriyle ilişkilendirilmiş olup, genetik farklılıkların kompleks metabolik özellikleri nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.^[9] Bu genetik varyasyonlar, HMGCR’nin exon13’ü gibi spesifik ekzonların nihai mRNA transkriptine dahil edildiği veya dışarıda bırakıldığı alternatif birleşme dahil olmak üzere, kritik düzenleyici süreçleri etkileyebilir.^[9] Bu tür alternatif birleşme olayları, protein yapısında, enzimatik aktivitede ve hatta protein stabilitesinde önemli değişikliklere yol açarak nihayetinde hücresel fonksiyonu ve metabolik sonuçları etkileyebilir.^[9] Doğrudan gen dizisi varyasyonlarının ötesinde, FADS1/FADS2 lokusu gibi gen kümeleri içindeki düzenleyici elementler, fosfolipitlerdeki yağ asitlerinin spesifik bileşimi ile ilişkilidir ve lipid profilleri üzerindeki genetik kontrolü vurgulamaktadır.^[1] C-reaktif protein seviyelerini etkileyen HNF1A gibi transkripsiyon faktörlerini etkileyenler de dahil olmak üzere, bu genetik faktörlerin karmaşık etkileşimi^[11] vücuttaki çok çeşitli biyomoleküllerin üretimini, modifikasyonunu ve degradasyonunu belirleyen kompleks bir düzenleyici ağ oluşturur.

Dokuya Özgü Metabolizma ve Sistemik Sonuçlar

Farklı dokular ve organlar, metabolitlerin sistemik düzenlenmesinde uzmanlaşmış ve birbirine bağlı roller oynar; bozukluklar genellikle patofizyolojik süreçlere yol açar. Karaciğer ve böbrekler, ürik asit dahil olmak üzere çok sayıda bileşiğin metabolizması ve atılımında özellikle merkezi bir öneme sahiptir.^[10] Örneğin, SLC2A9taşıyıcısı hem karaciğerde hem de distal böbrek tübüllerinde yüksek oranda eksprese edilir; burada ürik asit taşınmasına önemli ölçüde katkıda bulunur ve serum konsantrasyonlarını etkiler.^[10] SLC2A9aktivitesindeki varyasyonlar, üratın renal atılımını doğrudan etkileyebilir; bu, gut gibi durumları önlemek için kritik bir süreçtir.^[12]Ürik asit sentezinin birincil yeri olan karaciğerde, glukoz-6-fosfataz gibi enzimlerdeki eksiklikler, pentoz fosfat şantı gibi yollar aracılığıyla metabolizmayı modüle ederek artmış ürik asit seviyelerine yol açabilir.^[10] Bu organa özgü metabolik aktiviteler derinlemesine birbirine bağlıdır; yani bir dokudaki metabolik süreçlerdeki değişiklikler, genel metabolik sağlığı etkileyerek ve çeşitli hastalıkların gelişimine katkıda bulunarak uzun menzilli sistemik sonuçlara sahip olabilir.^[10] Bu dokuya özgü süreçlerin hassas dengesini korumak, genel fizyolojik homeostaz için esastır.

Temel Biyomoleküller ve Fonksiyonel Rolleri

İnsan vücudundaki karmaşık metabolik ortamın temelini, her biri belirli ve kritik fonksiyonel roller üstlenen çok çeşitli anahtar biyomoleküller oluşturur. Enzimler, kolesterol sentezindeki HMGCR gibi biyokimyasal reaksiyonları katalize etmede merkezidir; burada katalitik kısmı ve oligomerizasyon durumu, aktivitesi ve kontrollü degradasyonu için hayati öneme sahiptir.^[9] Taşıyıcılar, SLC2A9gibi, metabolitlerin hücre zarları boyunca hareket etmesi için gereklidir; karaciğer ve böbrek gibi dokularda yüksek oranda ifade edilen spesifik izoformları ile ürik asit gibi maddelerin taşınmasını kolaylaştırır.^[10] Diğer kritik proteinler arasında, eksikliği spesifik lipit ilişkili sendromlara yol açabilen lesitin:kolesterol açiltransferaz (LCAT) gibi lipit işlenmesinde yer alanlar bulunur.^[13] Benzersiz kringle IV tekrarları ile karakterize edilen Lp(a) gibi lipoproteinler de plazma konsantrasyonlarını etkileyen önemli biyomolekülleri temsil eder.^[14] Ayrıca, HNF1A gibi transkripsiyon faktörleri, belirli promotör bölgelerine bağlanarak gen ekspresyonunu düzenler ve C-reaktif protein de dahil olmak üzere çeşitli proteinlerin üretimini etkiler.^[11] Yapısal bileşenler, sinyal molekülleri ve metabolik enzimleri içeren bu çeşitli biyomoleküllerin koordineli eylemi ve hassas düzenlenmesi, metabolik sağlığı korumak ve hastalıkları önlemek için temeldir.

Metabolik Taşıma ve Homeostazi

Vücutta metabolit seviyelerinin korunması, hücresel ve sistemik homeostaziyi sağlayan karmaşık taşıma sistemleri ve metabolik enzimler tarafından esas olarak kontrol edilir. Kolaylaştırılmış glikoz taşıyıcı ailesinin bir üyesi olanSLC2A9 (GLUT9) geni, anahtar metabolitlerin taşınmasını etkileyerek buna örnek teşkil etmektedir. İzoformları, karaciğerde ve distal böbrek tübüllerinde yoğun olarak ifade edilmekte olup, burada serum ürik asit konsantrasyonlarını düzenlemede kritik bir rol oynamaktadır.^[10] SLC2A9, renal bir ürat anyon değiştiricisi olarak işlev görerek, hem ürik asidin atılımını hem de hepatik üretimini etkilemektedir.^[15] SLC2A9’daki varyasyonlar, aynı zamanda glikoz-6-fosfat seviyelerini düzenleyebilir, böylece pentoz fosfat yolu aracılığıyla metabolizmayı etkileyerek, daha sonra fosforibozil pirofosfat sentezini ve hepatik ürik asit üretimini etkileyebilir.^[10]

Lipid Metabolizması ve Regülasyonu

Lipid metabolizması, kolesterol, trigliseritler ve yağ asitleri dahil olmak üzere çeşitli lipid türlerinin biyosentezi, katabolizması ve taşınmasından sorumlu karmaşık yolları kapsar. 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA redüktaz (HMGCR) gibi enzimler kolesterol sentezinde merkezi bir role sahiptir ve aktivitesini ve alternatif eklenmesini etkileyen yaygın genetik varyantlar, değişmiş LDL-kolesterol seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.^[9] Yağ asidi desatüraz gen kümesi, FADS1 ve FADS2, hücresel zarların ayrılmaz bileşenleri olan fosfolipitler içindeki çoklu doymamış yağ asitlerinin bileşimini belirlemede önemli bir rol oynar.^[16] Ayrıca, lesitin:kolesterol açiltransferaz (LCAT) gibi proteinler, lipid taşınması ve yeniden şekillendirilmesi için hayati öneme sahiptir; doğru işlevleri, sağlıklı lipid profillerini sürdürmek ve ilgili eksiklik sendromlarını önlemek için elzemdir.^[17]

Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Düzenleyici Mekanizmalar

Metabolizma dahil olmak üzere hücresel süreçler, hem gen ekspresyonu hem de protein modifikasyonu düzeylerinde etki eden çeşitli düzenleyici mekanizmalar tarafından karmaşık bir şekilde kontrol edilir. Transkripsiyonel düzenleme, gen aktivitesini modüle etmek için DNA’ya bağlanan spesifik transkripsiyon faktörlerini içerirken, alternatif ekleme gibi post-transkripsiyonel mekanizmalar tek bir genden birden fazla protein izoformunun üretilmesine olanak tanır.^[18] Örneğin, hepatosit nükleer faktör-1 alfa’yı kodlayan HNF1A geni içindeki polimorfizmler, ekspresyonu c-Rel, NF-kappaB ve OCT-1 gibi transkripsiyon faktörlerini içeren enflamatuar sinyal yolları tarafından etkilenen bir belirteç olan C-reaktif protein seviyeleri ile ilişkilidir.^[11] HMGCR ve APOB mRNA’ları için gözlemlenenler gibi alternatif ekleme olayları, protein yapısını ve işlevini kritik düzeyde değiştirebilir, böylece temel metabolik yolları etkileyebilir.^[9]

Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Patofizyolojisi

Biyolojik sistemler, çeşitli metabolik ve sinyal yollarının sürekli etkileşimde bulunduğu, ortaya çıkan özelliklere ve sistemik regülasyona yol açan yüksek düzeyde entegre ağlar aracılığıyla işler. Bir yolaktaki düzensizlik, glukoz-6-fosfataz eksikliği gibi durumlarda görüldüğü üzere diğerlerini önemli ölçüde etkileyebilir; bu durum artan ürik asit üretimine ve yükselmiş serum seviyelerine yol açarak glukoz ve pürin metabolizması arasındaki çapraz konuşmayı göstermektedir.^[10] SLC2A9gibi genlerden etkilenen bir metabolit olan yükselmiş ürik asit, sadece izole bir bulgu olmakla kalmayıp, metabolik sendrom ve renal hastalığın patogenezinde rol oynamakta ve belirli metabolit dengesizliklerinin karmaşık hastalık durumlarına nasıl katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır.^[19] Bu entegre metabolik ağları anlamak ve SLC2A9gibi belirli taşıyıcılar gibi anahtar düzenleyici noktaları belirlemek, gut gibi hastalıkların altında yatan mekanizmalara dair kritik bilgiler sağlar ve terapötik müdahale için potansiyel yollar sunar.^[12]

References

[1] Gieger C, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet. 4.11 (2008): e1000282.

[2] Wallace, C., et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-49. PMID: 18179892.

[3] Aulchenko YS et al. Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts. Nat Genet. 2009;41(1):47-55.

[4] Benjamin, E. J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.

[5] Yang, Q. et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.

[6] Yuan, X. et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” The American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520-528.

[7] Hwang, S. J. et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.

[8] Pare, G. et al. “Novel association of HK1 with glycated hemoglobin in a non-diabetic population: a genome-wide evaluation of 14,618 participants in the Women’s Genome Health Study.”PLoS Genetics, vol. 4, no. 12, 2008, e1000308.

[9] Burkhardt R, et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol. (2009).

[10] Li S, et al. “The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genet. 3.11 (2007): e194.

[11] Reiner AP, et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”Am J Hum Genet. 82.5 (2008): 1185–1192.

[12] Vitart V, et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet. 40.4 (2008): 430–436.

[13] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 161–169.

[14] Melzer, D. et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 4, 2008, p. e1000033.

[15] Enomoto A, Kimura H, Chairoungdua A, Shigeta Y, Jutabha P, et al. “Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels.”Nature. 417.6888 (2002): 447–452.

[16] Schaeffer L, Gohlke H, Muller M, Heid IM, Palmer LJ, et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum Mol Genet. 15.10 (2006): 1745–1756.

[17] Kuivenhoven JA, et al. “The molecular pathology of lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT) deficiency syndromes.” J Lipid Res. 38.2 (1997): 191–205.

[18] Matlin AJ, Clark F, Smith CW. “Understanding alternative splicing: towards a cellular code.” Nat Rev Mol Cell Biol. 6.5 (2005): 386–398.

[19] Cirillo P, Sato W, Reungjui S, Heinig M, Gersch M, Sautin Y, et al. “Uric Acid, the metabolic syndrome, and renal disease.”J Am Soc Nephrol. 17.12 Suppl 3 (2006): S165–S168.