Alfa 2 Makroglobulin
Alfa 2 makroglobulin, insan kanında bulunan, doğal bağışıklık sisteminin önemli bir bileşeni ve geniş spektrumlu bir proteaz inhibitörü olarak görev yapan, büyük ve bol miktarda bulunan bir plazma proteinidir. Benzersiz yapısı, pıhtılaşma, fibrinoliz ve enflamasyonda rol oynayanlar da dahil olmak üzere, dört katalitik sınıfın tamamından çok çeşitli proteazları yakalamasına ve inaktive etmesine olanak tanır. Bir proteaz temizleyici rolünün ötesinde, alfa 2 makroglobulin aynı zamanda çeşitli sitokinleri, büyüme faktörlerini ve hormonları bağlayıp taşıyarak, biyoyararlanımlarını ve aktivitelerini etkileyen bir taşıyıcı protein olarak da işlev görür. Bir akut faz proteini olarak kabul edilir; bu da seviyelerinin enflamasyon veya doku hasarı sırasında önemli ölçüde artabileceği anlamına gelir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”_Alfa-2 makroglobulin_in dikkat çekici bir biyolojik özelliği,ABOkan grubu sistemi ile doğrudan bağlantısıdır. İnsan plazmasındaki _alfa-2 makroglobulin_in, karşılık gelenABO fenotipine sahip bireylerde kovalent bağlı ABO(H) kan grubu antijenleri içerdiği bulunmuştur.[1]Bu, bir bireyin kan grubunun (A, B, AB veya O), dolaşımdaki _alfa-2 makroglobulin_inin antijenik profilini doğrudan etkileyebileceği anlamına gelir. 9q34.2 konumunda yer alanABO geni, ABO antijenlerini oluşturan bu belirli şeker kalıntılarını sentezlemekten sorumlu glikoziltransferaz enzimlerini kodlar.[2]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Alfa 2 makroglobulinin çeşitli işlevleri, ABO kan grubu antijenleri ile ilişkisiyle birleştiğinde, klinik önemine katkıda bulunmaktadır. ABO genindeki, *rs505922 *, *rs8176746 * ve *rs8176719 *gibi tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ile gösterilen varyasyonlar,serum TNF-alfa düzeyleri ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[3] Ayrıca, ABO lokusu, çözünür interselüler adezyon molekülü-1 (sICAM-1) düzeyleriyle ilişkilendirilmiştir.[2] Alfa 2 makroglobulinin ABO(H) antijenleri taşıdığı göz önüne alındığında, ABO sistemiyle ilişkili bu genetik ilişkilendirmeler, alfa 2 makroglobulininkendi işlevini veya özelliklerini dolaylı olarak etkileyerek, enflamatuar yanıtları ve hücresel adezyonu potansiyel olarak etkileyebilir. Bir proteaz inhibitörü ve sitokin taşıyıcısı olarak rolü, onu enflamasyon, otoimmün bozukluklar ve doku yeniden şekillenmesi dahil olmak üzere çeşitli hastalık durumlarıyla ilişkilendirmektedir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Alfa 2 makroglobulin ve genetik temellerini anlamak önemli bir sosyal öneme sahiptir. Alfa 2 makroglobulin’in bağlantılı olduğu ABO histo-kan grubu sistemi, transfüzyon tıbbında kritiktir.[2] ABO kan grubu antijenlerinin alfa 2 makroglobulin gibi plazma proteinleri üzerinde nasıl taşındığına dair bilgiler, kan uyumluluğu ve immün yanıtlar hakkındaki anlayışımızı derinleştirebilir. Ayrıca, inflamasyon ve proteaz regülasyonu gibi temel biyolojik süreçlerde rol alan bir protein olarak, alfa 2 makroglobulin çeşitli durumlar için potansiyel bir biyobelirteçtir. Genetik varyantları ve bunların protein fonksiyonu veya seviyeleri üzerindeki etkilerine yönelik araştırmalar, geliştirilmiş tanı araçları, kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri ve insan sağlığı ve hastalığının genel olarak daha iyi anlaşılmasına yol açabilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Biyobelirteç seviyelerini araştıran birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), alfa 2-makroglobulin gibi olanları da dahil olmak üzere, orta büyüklükteki kohortlar nedeniyle yanlış negatif bulgulara açıktır ve bu da mütevazı genetik ilişkilendirmeleri saptamak için yetersiz güce yol açar.[4] Tersine, GWAS’ta gerçekleştirilen çok sayıda istatistiksel test, yanlış pozitif ilişkilendirmelerin olasılığını artırabilir ve bu da doğrulama için bağımsız kohortlarda titiz bir replikasyonu gerektirir.[4] Keşif kohortlarında bildirilen başlangıç etki büyüklükleri de şişirilmiş olabilir; replikasyon çalışmaları bazen alfa 2-makroglobulin gibi özelliklerle ilişkili genetik varyantlar için daha küçük, ancak yine de anlamlı, etki tahminleri ortaya koymaktadır.[2]Diğer metodolojik zorluklar arasında, imputasyon analizlerine bağımlılık yer almaktadır; burada impute edilmiş tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) kalitesi sonraki bulguları etkileyebilir ve meta-analizlere genellikle yalnızca yüksek kaliteli impute edilmiş SNP’ler dahil edilir.[5] Çoğu analiz genellikle aditif bir genetik model varsayar ve alfa 2-makroglobulin seviyelerini etkileyebilecek daha karmaşık non-aditif genetik etkileri veya gen-gen etkileşimlerini potansiyel olarak göz ardı eder.[3] Ek olarak, birden fazla çalışmadan elde edilen verilerin meta-analiz yoluyla birleştirilmesi, çalışmalar arasında heterojeniteye neden olabilir; bu durum, alfa 2-makroglobulin ilişkilendirmeleri için birleştirilmiş tahminlerin sağlamlığını sağlamak amacıyla dikkatli bir değerlendirme gerektirir.[5]
Genellenebilirlik ve Fenotip Ölçüm Zorlukları
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Ölçüm Zorlukları”Alfa 2-makroglobulin dahil olmak üzere biyobelirteç çalışmalarının önemli bir sınırlılığı, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanılmasıdır.[3] Bu çeşitlilik eksikliği, genetik mimariler ve bağlantı dengesizliği modelleri farklı popülasyonlar arasında önemli ölçüde değişebildiğinden, alfa 2-makroglobulin seviyeleri üzerindeki genetik etkilere ilişkin bulguların diğer soysal gruplara genellenebilirliğini kısıtlamaktadır.[2] Popülasyon tabakalaşması için dikkatli kontrol büyük önem taşımaktadır, ancak bu tür önlemlerle bile, tanımlanan ilişkilendirmelerin daha geniş küresel popülasyonlara aktarılabilirliği açık bir soru olmaya devam etmektedir.
Alfa 2-makroglobulin gibi protein seviyelerinin doğru ölçümü ve yorumlanması, doğasında zorluklar barındırmaktadır. İlişkilendirmeler, protein konsantrasyonundaki gerçek değişikliklerden ziyade, antikor bağlanma afinitesini değiştiren faktörlerden etkilenebilir; bu durum, tamamen dışlamak için genellikle kapsamlı yeniden dizileme gerektiren bir olasılıktır.[3] Ayrıca, ölçüm için kullanılan doku veya hücresel bağlamın (örneğin, uyarılmamış kültürlenmiş lenfositlere karşı in vivo uyarılmış hücreler) önemi, alfa 2-makroglobulin ile ilgili gen ekspresyonu veya protein seviyesi bulgularının doğrudan uygulanabilirliğini etkileyebilir.[3] Bazı özellikler için, normal olmayan dağılımlar, dönüşümleri veya dikotomizasyonu gerektirir; bu da istatistiksel gücü potansiyel olarak azaltabilir veya alfa 2-makroglobulin seviyeleri ile sürekli ilişkileri gizleyebilir.[3]
Dikkate Alınmayan Faktörler ve Mekanistik Boşluklar
Section titled “Dikkate Alınmayan Faktörler ve Mekanistik Boşluklar”Mevcut GWAS’lar, genetik varyantlar ve özellikler arasındaki istatistiksel ilişkilendirmeleri öncelikli olarak tanımlar, ancak çevresel faktörlerin veya gen-çevre etkileşimlerinin karmaşık etkileşimini genellikle tam olarak dikkate almazlar. Araştırmalar yaş, cinsiyet ve BMI gibi bilinen faktörler için kovaryatları içerebilse de, ölçülmemiş çevresel karıştırıcı faktörler veya yaşam tarzı maruziyetleri,alfa 2-makroglobulin düzeyleri üzerindeki genetik etkileri modüle edebilir ve bu da nedenselliğin eksik anlaşılmasına yol açabilir. Bazı analizlerde gözlemlenen gen-gen etkileşimlerinin yokluğu, alfa 2-makroglobulin ile ilişkili olarak özel olarak test edilmemiş veya tespit etmeye yeterli güce sahip olunmayan daha karmaşık genetik mimarileri veya etkileşimleri dışlamaz.[2] Çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, biyobelirteç düzeyleri de dahil olmak üzere birçok karmaşık özelliğin kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı açıklanamamış kalmaktadır ve genellikle “kayıp kalıtılabilirlik” olarak adlandırılır.[6] Bu durum, alfa 2-makroglobulin üzerine yapılan mevcut araştırmaların, daha küçük etki büyüklüğüne sahip varyantları, nadir varyantları veya daha karmaşık genetik mekanizmaları tespit etme gücünden yoksun olabileceğini düşündürmektedir. Kritik olarak, tanımlanan genetik varyantların alfa 2-makroglobulin düzeylerini veya diğer biyobelirteç özelliklerini etkilediği kesin biyolojik mekanizmalar genellikle hemen net değildir ve temel moleküler yolları aydınlatmak için kapsamlı fonksiyonel takip çalışmaları gerektirir.[4]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Alfa-2-makroglobulin (A2M), pıhtılaşma ve enflamasyon dahil olmak üzere çeşitli yollardan proteazları yakalayarak güçlü, geniş spektrumlu bir proteaz inhibitörü olarak işlev gören büyük bir plazma proteinidir. A2M geni içindeki rs226384 varyantı, proteinin yapısını, stabilitesini veya ekspresyon seviyelerini etkileyerek, dolaşımdaki proteazları bağlama ve temizleme yeteneğini potansiyel olarak değiştirebilir. İlgili psödogen A2MP1 ve uzun kodlamayan RNA LINC00987, rs11304122 varyantını paylaşır; bu durum, A2M veya ilgili genlerin ekspresyonunu veya işlevini etkileyen karmaşık bir düzenleyici bölgeye işaret edebilir. Alfa-2-makroglobulinin başka molekülleri de taşıdığı ve ABO kan grubu antijenleri ile ilişkileri olduğu bilinmektedir, bu da onun fizyolojik süreçlerdeki çeşitli rollerini vurgulamaktadır.[2] Bu genetik varyasyonları anlamak, bireysel farklılıkların, A2M’nin kritik bir rol oynadığı enflamasyon ve doku yeniden şekillenmesi süreçlerine vücudun yanıtını nasıl etkileyebileceğine dair içgörü sağlar.[3] Pıhtılaşma ve enflamasyonda rol oynayan KLKB1 ve F12 gibi genlerdeki varyasyonlar, vücudun yaralanma ve hastalığa verdiği yanıtı önemli ölçüde etkileyebilir. KLKB1 (Kallikrein B1, plazma), kan basıncı düzenlemesi, enflamasyon ve pıhtılaşmada rol oynayan kinin-kallikrein sisteminin merkezinde yer alan bir enzim olan plazma kallikreini kodlar. KLKB1’deki rs12509937 ve rs4253281 gibi varyantlar, kallikrein aktivitesini değiştirerek, enflamatuar medyatörlerin üretimini veya intrinsik pıhtılaşma yolunun başlatılmasını etkileyebilir. Benzer şekilde, F12(Pıhtılaşma Faktörü XII), intrinsik pıhtılaşma kaskadını başlatan ve enflamasyona katkıda bulunan başka bir serin proteaz olan Faktör XII’i kodlar.F12’deki rs1801020 varyantı, enzimatik aktivitesini veya protein seviyelerini etkileyebilir. Alfa-2-makroglobulin, kallikrein ve Faktör XIIa dahil olmak üzere çok çeşitli proteazları inhibe ederek bu sistemleri modüle etmede kritik bir rol oynar, böylece enflamasyonu kontrol etmeye ve aşırı pıhtılaşmayı önlemeye yardımcı olur.[7] Genetik çalışmalar genellikle bu tür varyantları, çeşitli biyobelirteç özellikleriyle olan ilişkilerini ortaya çıkarmak için araştırır ve bu da onların geniş fizyolojik uygunluklarını yansıtır.[4]Diğer varyantlar, alfa-2-makroglobulin yolları ile ilgili olanlar dahil olmak üzere, genel fizyolojik durumları dolaylı olarak etkileyebilen çeşitli hücresel işlevlere sahip genleri etkiler. Örneğin,GRK6 (G proteinine bağlı reseptör kinaz 6), nörotransmisyondan bağışıklık yanıtlarına kadar sayısız hücresel süreci kontrol eden G proteinine bağlı reseptör sinyalizasyonunu düzenlemede rol oynar. GRK6’daki rs75077631 varyantı, enflamatuar süreçleri veya hücresel metabolizmayı modüle eden hücre sinyal yollarını etkileyebilir. TET2 (Tet metilsitozin dioksijenaz 2), özellikle hematopoietik kök hücrelerde gen ekspresyonunu ve hücre farklılaşmasını etkileyen önemli bir epigenetik mekanizma olan DNA demetilasyonu için kritik bir enzimdir. TET2’deki rs974801 varyantı, epigenetik manzaraları değiştirerek bağışıklık hücre fonksiyonunu veya enflamatuar yanıtları etkileyebilir. CATSPER2P1 gibi psödogenler bile, rs147233090 varyantı ile birlikte, fonksiyonel genlerin ekspresyonunu etkileyerek veya mikroRNA’lar için yem olarak hareket ederek düzenleyici rollere sahip olabilir. Bu tür varyasyonlar, A2M yolları ile doğrudan bağlantılı olmasa da, enflamasyonu, metabolizmayı ve hücresel homeostazı etkileyen daha geniş genetik mimariye katkıda bulunarak, alfa-2-makroglobulinin işlevlerini yerine getirdiği bağlamı dolaylı olarak etkiler.[3]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs12509937 rs4253281 | KLKB1 | alpha-2-macroglobulin measurement level of lymphotactin in blood serum level of heme oxygenase 1 in blood serum level of chordin-like protein 2 in blood serum level of Ala-Leu in blood |
| rs75077631 rs1801020 | GRK6, F12 | CCL5 measurement chemokine (C-C motif) ligand 27 measurement drebrin-like protein measurement laminin subunit alpha-4 measurement protein measurement |
| rs226384 | A2M | alpha-2-macroglobulin measurement |
| rs147233090 | CATSPER2P1, CATSPER2P1 | hematocrit hemoglobin measurement calcium measurement depressive symptom measurement, non-high density lipoprotein cholesterol measurement lipoprotein-associated phospholipase A(2) measurement |
| rs974801 | TET2 | waist-hip ratio BMI-adjusted waist-hip ratio chymotrypsin-like elastase family member 2A measurement amount of adenosine deaminase 2 (human) in blood apolipoprotein A 1 measurement |
| rs11304122 | LINC00987, A2MP1, A2MP1 | alpha-2-macroglobulin measurement |
Plazma Proteinlerinin Moleküler Yapısı ve Antijenik Modifikasyonu
Section titled “Plazma Proteinlerinin Moleküler Yapısı ve Antijenik Modifikasyonu”alpha 2 macroglobulin, insan plazmasında dolaşan önemli bir proteindir. Dikkate değer bir moleküler özelliği, kovalent bağlı ABO(H) kan grubu antijenlerine sahip olma kapasitesidir. Bu moleküler modifikasyon, başka bir kritik plazma proteini olan von Willebrand factor’da da görülmektedir.[1] Bu antijenlerin alpha 2 macroglobulin üzerindeki varlığı ve spesifik tipi, bir bireyin karşılık gelen ABO fenotipinden doğrudan etkilenir; bu da genetik yatkınlıklar ile dolaşımdaki proteinlerin moleküler yapısı arasındaki yakın etkileşimi vurgular.
ABO(H) Antijen Ekspresyonunun Genetik Düzenlemesi
Section titled “ABO(H) Antijen Ekspresyonunun Genetik Düzenlemesi”ABO(H) kan grubu antijenlerinin, alpha 2 macroglobulin gibi plazma proteinlerine kovalent olarak bağlı bulunabilen ekspresyonu, ABO gen lokusu tarafından temelde yönetilir. Bu lokus, bir öncü olan H antijenine belirli şeker kalıntılarını bağlamaktan sorumlu glikoziltransferaz enzimleri kodlar.[2] ABO lokusundaki, başlıca allelleri kapsayan genetik varyasyonlar, bu enzimlerin özgüllüğünü ve aktivitesini belirler. Sonuç olarak, bir bireyin ABO genotipi, çeşitli dolaşımdaki biyomoleküllere kovalent bağlanma için mevcut olan kesin ABO(H) antijenlerini belirleyerek, vücut içindeki antijenik profillerini etkiler.[2]
References
Section titled “References”[1] Matsui, T., et al. “Human Plasma Alpha 2-Macroglobulin and Von Willebrand Factor Possess Covalently Linked ABO(H) Blood Group Antigens in Subjects with Corresponding ABO Phenotype.”Blood, vol. 82, 1993.
[2] Pare G, et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genet. 2008.
[3] Melzer D, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet. 2008.
[4] Benjamin EJ, et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet. 2007.
[5] Yuan, Xin, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520-8.
[6] Kathiresan, Sekar, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1428-37.
[7] Yang Q, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet. 2007.