Alfa 2 Hs Glikoprotein
Alpha 2 HS glikoprotein, Fetuin-A olarak da bilinir, esas olarak karaciğer tarafından sentezlenen önemli bir dolaşımdaki plazma proteinidir. Çeşitli fizyolojik süreçlerde rol oynar; metabolizma, inflamasyon ve mineral homeostazını etkiler.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Bu glikoprotein, kalsiyum fosfata bağlanarak kemik ve mineral metabolizmasını düzenlemeye yardımcı olan güçlü bir inhibitör olarak görev yaparak ektopik kalsifikasyonu önlemede önemli bir rol oynar. Aynı zamanda insülin duyarlılığını da etkiler ve varlığıyla glikoz metabolizmasını etkilemektedir. Dahası, alfa 2 HS glikoproteini, enflamatuar yanıtları modüle etmedeki rolüyle tanınır ve immün regülasyonda rol oynadığını düşündürmektedir. Çeşitli bağlanma yetenekleri, çeşitli moleküllerle etkileşime girmesini sağlayarak hücresel işlevleri ve hücre dışı matris içindeki etkileşimleri etkilemektedir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Alfa-2-HS glikoprotein seviyelerindeki varyasyonlar klinik olarak önemlidir ve çeşitli sağlık durumlarıyla ilişkilendirilmiştir. Bu proteinin yüksek konsantrasyonları, metabolik sendrom, tip 2 diyabet ve kardiyovasküler hastalıklar tanısı konmuş bireylerde sıkça gözlenmektedir. Bu ilişkiler, insülin direncine katkıları ve vasküler kalsifikasyonu teşvik etmedeki rolüyle sıklıkla ilişkilendirilmektedir; ki bunlar bu kronik hastalıkların ilerlemesinde kritik faktörlerdir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Alfa 2 HS glikoproteininin incelenmesi, halk sağlığı üzerindeki geniş kapsamlı etkileri nedeniyle önemli sosyal öneme sahiptir. Genetik varyantlarının ve fonksiyonel sonuçlarının daha derinlemesine anlaşılması, metabolik ve kardiyovasküler hastalıklar için artmış risk taşıyan bireylerin belirlenmesine yol açabilir. Bu tür bilgiler, sağlık sonuçlarını iyileştirmek ve kronik hastalıkları önlemek amacıyla aktivitesini modüle etmeyi hedefleyen yeni tanısal biyobelirteçlerin ve hedefe yönelik tedavi stratejilerinin geliştirilmesine zemin hazırlayabilir.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), alfa 2 hs glikoprotein ile potansiyel olarak ilişkili olanlar da dahil olmak üzere, karmaşık özelliklerin altında yatan genetik mimarinin anlaşılmasını önemli ölçüde ilerletmiş olsa da, bulguları yorumlarken bir dizi doğal sınırlamanın dikkatlice değerlendirilmesi gerekmektedir. Bu sınırlamalar; çalışma tasarımı, istatistiksel güç, popülasyon çeşitliliği, fenotip karakterizasyonu ve biyolojik mekanizmaların kapsamlı bir şekilde anlaşılması ile ilişkilidir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Birçok GWAS, örneklem büyüklüğü ve istatistiksel güç açısından kısıtlamaları olduğunu kabul etmektedir; bu durum, yanlış negatif bulgulara ve ılımlı etkilere sahip veya düşük minör allel frekanslı genetik varyantları tespit edememeye yol açabilir.[1] Yeni gen keşfi için yeterli gücü sağlamak ve ilişkilendirmeleri güçlü bir şekilde tanımlamak için daha büyük kohortlar genellikle gereklidir.[2] Ayrıca, GWAS’ın doğasında bulunan kapsamlı çoklu istatistiksel test, başlangıç bulgularını doğrulamak ve gerçek pozitif genetik ilişkilendirmeleri rastlantısal keşiflerden ayırt etmek için bağımsız kohortlarda titiz replikasyonu gerektirmektedir.[1] Sıkı istatistiksel düzeltmelerden sonra bile, bazı ilişkili sinyaller replike olamayabilir; bu durum, tutarlı bir şekilde güçlü genetik etkileri tanımlamanın zorluğunu vurgulamaktadır.[3]Genotiplenmemiş tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) için genotipleri tahmin etmek amacıyla imputasyona güvenmek, potansiyel bir hata kaynağı oluşturur ve HapMap gibi referans panellerinin kalitesine ve seçilen imputasyon kalite eşiklerine büyük ölçüde bağlıdır.[4] Genellikle yaygın varyantlara (örn., minör allel frekansı > %1) öncelik veren bu yaklaşım, nadir varyantların veya referans popülasyonlarında iyi temsil edilmeyen varyantların kapsamlı bir şekilde yakalanmasını sınırlayabilir.[2] Ek olarak, meta-analizler istatistiksel gücü artırsa da, genomik kontrol parametreleri düşük görünse bile katılımcı çalışmalar arasındaki potansiyel altta yatan heterojenite, birleşik sonuçların yorumlanmasını zorlaştırabilir.[2] Additif genetik modeller hakkındaki varsayımlar, diğer genetik modellerin (örn., genotipik, resesif, dominant) genellikle ek anlamlı loküsler tanımlamaması nedeniyle karmaşık genetik mimarileri aşırı basitleştirebilir.[3]
Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotip Karakterizasyonu
Section titled “Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotip Karakterizasyonu”Birçok GWAS’ın önemli bir sınırlaması, Avrupa kökenli kohortlara ağırlıklı olarak odaklanmasıdır; bu durum, bulguların diğer farklı popülasyonlara genellenebilirliğini kısıtlar ve popülasyona özgü genetik etkileri gözden kaçırabilir.[2] Kendi kendini tanımlayan Kafkas grupları içinde bile, kalıntı popülasyon tabakalaşması veya alt-köken farklılıkları var olabilir; bu durum, ana bileşen analizi gibi yöntemler kullanılarak düzeltme çabalarına rağmen ilişkileri potansiyel olarak karıştırabilir.[3] Kohortlar içine akraba bireylerin dahil edilmesi de karmaşıklık katarak, ailevi korelasyonları hesaba katmak ve sahte ilişkileri önlemek için sofistike istatistiksel modeller gerektirir; ancak bu tür yapılardan kaynaklanan kalıntı karıştırıcı faktörler hala devam edebilir.[2] Özelliğin kesin karakterizasyonu ve tanımı kritiktir, çünkü ölçüm tekniklerindeki, klinik kovaryat ayarlamalarındaki ve tanı kriterlerindeki farklılıklar sonuçları etkileyebilir. Çalışmalar genellikle yaş, BMI ve sigara içme durumu gibi bilinen demografik ve klinik faktörler için ayarlama yapar, ancak ölçülmemiş veya eksik hesaba katılmış karıştırıcı faktörler yine de gözlenen genetik ilişkileri etkileyebilir.[3] C-reaktif protein gibi değişkenlik veya akut yanıtlara duyarlılık gösteren özellikler için, belirli değer aralıklarına dayalı tabakalı analizlere duyulan ihtiyaç, kohortlar arasında tutarlı fenotip tanımındaki zorlukları vurgular.[5]
Çevresel Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları
Section titled “Çevresel Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları”GWAS’lar, genetik varyantlar ile özellikler arasındaki istatistiksel ilişkilendirmeleri öncelikli olarak tanımlasa da, çevresel maruziyetlerin veya gen-çevre etkileşimlerinin karmaşık karşılıklı etkileşimini genellikle tam olarak hesaba katmazlar. Bu ölçülmemiş faktörler, tanımlanmış yaygın genetik varyantların toplam fenotipik varyansın yalnızca küçük bir kısmını açıkladığı birçok karmaşık özellik için “eksik kalıtımın” önemli bir bölümünü temsil eder.[3] Kapsamlı bir anlayış, çevresel verileri genetik bilgiyle entegre etmeyi gerektirir; bu da genellikle büyük ölçekte toplanması ve analiz edilmesi zor bir durumdur.
İstatistiksel ilişkilendirmenin ötesinde, genetik bulguları işlevsel biyolojik mekanizmalara dönüştürmede kritik bir bilgi boşluğu kalmaktadır. GWAS keşiflerinin nihai doğrulaması, belirli genetik varyantların özelliği etkilemek üzere gen ekspresyonunu, protein işlevini veya hücresel yolları nasıl etkilediğini aydınlatmak için sonraki işlevsel çalışmalar gerektirir.[1] Dahası, mevcut SNP tabanlı diziler ve imputasyon stratejileri, özelliğin genetik mimarisine önemli ölçüde katkıda bulunabilecek yapısal varyantlar veya SNP dışı değişiklikler gibi nadir varyantlar veya diğer genetik varyasyon formlarıyla olan ilişkilendirmeleri tespit etmede genellikle daha az etkilidir.[1]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”_AHSG_(alpha-2-HS-glycoprotein), Fetuin-A olarak da bilinen, öncelikle karaciğerde sentezlenen, kemik mineralizasyonunun düzenlenmesi, ektopik kalsifikasyonun inhibe edilmesi ve insülin duyarlılığı ile inflamatuar yanıtların etkilenmesi açısından kritik öneme sahip, önemli bir plazma proteinidir.rs140827890 , rs4917 , rs115036351 , rs73185622 , rs1900618 ve rs2518136 gibi genetik varyantlar, _AHSG_ geni içinde veya yakınında ya da onun antisens RNA’sı olan _HRG-AS1_ içinde veya yakınında bulunur. Bu varyasyonlar, _AHSG_’nin ekspresyon seviyelerini veya fonksiyonel aktivitesini modüle edebilir, böylece metabolik ve kardiyovasküler sağlık üzerindeki kritik rollerini etkileyebilir. Örneğin, değişmiş_AHSG_konsantrasyonları, tip 2 diyabet, insülin direnci ve ateroskleroz gibi durumlarla ilişkilendirilmiştir.[6] Benzer şekilde, rs3755838 ve rs111993713 varyantları, inflamasyon ve metabolik düzenlemede de rol oynayan ilgili bir serum proteini olan _FETUB_(fetuin-B) ile ilişkilidir ve bu proteinler ile genetik belirleyicileri arasında karmaşık bir etkileşimi düşündürmektedir.[7] Bu varyantların _HRG-AS1_’e yakınlığı, bu kodlama yapmayan RNA’nın hem _AHSG_ hem de _FETUB_’un ekspresyonunu etkileyebileceği potansiyel düzenleyici mekanizmaları ima etmektedir.
_HRG_(histidin açısından zengin glikoprotein), heparin ve plazminojen dahil olmak üzere çok sayıda ligand ile etkileşime giren, pıhtılaşma, fibrinoliz, anjiyogenez ve immün yanıtlardaki rolleriyle bilinen çok yönlü bir plazma proteinidir.rs148829642 ve rs78954048 varyantları, _HRG_ ve onun antisens uzun kodlama yapmayan RNA’sı olan _HRG-AS1_ ile ilişkilidir ve _HRG_ ekspresyonu veya fonksiyonu üzerinde bir etki olduğunu düşündürmektedir. rs35094235 , rs149388702 ve rs4634107 gibi varyantlara sahip _HRG-AS1_’in kendisi, _HRG_’yi transkripsiyonel veya post-transkripsiyonel mekanizmalar aracılığıyla düzenleyebilir ve potansiyel olarak kan dolaşımındaki histidin açısından zengin glikoprotein miktarını etkileyebilir.[7] rs1656915 varyantı ile ilişkili _KNG1_ (kininojen 1) geni, inflamasyon ve kan basıncı düzenlemesinin güçlü mediyatörleri olan kininler için bir öncü protein kodlar; bu da _AHSG_’nin inflamasyon ve kardiyovasküler sağlık üzerindeki etkisiyle ilgili daha geniş fizyolojik yollarla bağlantı kurar. Bu genetik ilişkiler, pıhtılaşma, inflamasyon ve metabolik homeostazi gibi süreçleri topluca modüle eden, hepsi de alfa-2-HS-glikoprotein biyolojisiyle birbirine bağlı olan bir plazma proteinleri ve düzenleyici RNA’lar ağını vurgulamaktadır.
Doğrudan metabolik düzenleyicilerin ötesinde, diğer genetik lokuslar da hücresel işlevlere ve sistemik sağlığı dolaylı olarak etkileyebilecek stres yanıtlarına katkıda bulunur. rs3941831 ve rs112628179 varyantları, uzun bir intergenik kodlama yapmayan RNA’yı ve genellikle göz merceğinde yapısal bir proteini kodlayan _CRYGS_ genini kapsayan bir bölge olan _LINC02052 - CRYGS_ ile ilişkilidir. _CRYGS_’nin alfa-2-HS-glikoprotein ile doğrudan bağlantısı hemen açık olmasa da,_LINC02052_ gibi lncRNA’lar genellikle uzak genlerde veya hücresel süreçlerde düzenleyici roller oynar ve potansiyel olarak inflamasyon veya hücresel stresle ilgili yolları etkiler.[8] Benzer şekilde, rs116570955 ve rs535800631 varyantları, endoplazmik retikulum içindeki protein katlanması ve kalite kontrolünde rol oynayan bir ko-şaperon proteini kodlayan _DNAJB11_ geni ile bağlantılıdır. _AHSG_ gibi salgılanan proteinler de dahil olmak üzere uygun protein katlanması, hücre sağlığı ve işlevi için esastır. Son olarak, rs200747146 ve rs62291966 ile ilişkili _TBCCD1_ (tübülin biyogenez kofaktörü D1), mikrotübül montajı ve hücre yapısında rol oynar ve bozulması hücresel taşınımı ve sinyalizasyonu etkileyerek _AHSG_’nin daha geniş fizyolojik bağlamıyla ilgili metabolik veya inflamatuar yolları dolaylı olarak etkileyebilir.[6]Sağlanan araştırma materyalinde alfa 2 hs glikoprotein hakkında bilgi bulunmamaktadır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs140827890 rs4917 rs115036351 | AHSG, HRG-AS1 | alpha-2-HS-glycoprotein measurement |
| rs35094235 rs149388702 rs4634107 | HRG-AS1 | alpha-2-HS-glycoprotein measurement |
| rs1656915 | KNG1, HRG-AS1 | alpha-2-HS-glycoprotein measurement |
| rs73185622 rs1900618 rs2518136 | HRG-AS1, AHSG | alpha-2-HS-glycoprotein measurement |
| rs148829642 | HRG, HRG-AS1 | alpha-2-HS-glycoprotein measurement |
| rs3755838 rs111993713 | HRG-AS1, FETUB | alpha-2-HS-glycoprotein measurement |
| rs78954048 | HRG-AS1, HRG | alpha-2-HS-glycoprotein measurement |
| rs3941831 rs112628179 | LINC02052 - CRYGS | alpha-2-HS-glycoprotein measurement |
| rs116570955 rs535800631 | DNAJB11 | alpha-2-HS-glycoprotein measurement |
| rs200747146 rs62291966 | TBCCD1 | alpha-2-HS-glycoprotein measurement |
References
Section titled “References”[1] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. S12.
[2] Kathiresan, Sekar, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 189-97.
[3] Pare, Guillaume, et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genetics, vol. 4, no. 7, 2008, p. e1000118.
[4] Yuan, Xing, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520-28.
[5] Ridker, Paul M., et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR, HNF1A, IL6R, and GCKRassociate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 101-11.
[6] Saxena R, et al. Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels. Science. 2007 Apr 27;316(5829):1331-6.
[7] Melzer D, et al. A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs). PLoS Genet. 2008 Apr 25;4(4):e1000033.
[8] Reiner AP, et al. Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein. Am J Hum Genet. 2008 May;82(5):1193-201.