Alfa 2 Antiplazmin

Giriş

Alfa 2 antiplazmin, alfa-2-plazmin inhibitörü olarak da bilinen, kan pıhtılarının çözülmesinden sorumlu olan insan fibrinolitik sisteminin kritik bir bileşenidir. Kan pıhtılarının ana protein bileşeni olan fibrini parçalayan enzim olan plazminin birincil fizyolojik inhibitörü olarak işlev görür. Plazmini hızla inaktive ederek, alfa 2 antiplazmin, kan pıhtılarının erken veya aşırı derecede parçalanmamasını sağlar ve böylece hemostaz için gerekli olan pıhtı oluşumu ile çözünmesi arasındaki hassas dengeyi korur.

Biyolojik Temel

Alfa 2 antiplazmin proteini, SERPINF2geni tarafından kodlanır. Serpin (serin proteaz inhibitörü) süperailesinin bir üyesi olarak, plazmin ile stabil, geri dönüşümsüz bir kompleks oluşturarak etki eder ve enzimatik aktivitesini etkili bir şekilde nötralize eder. Bu inhibitör etki, aksi takdirde aşırı kanamaya yol açabilecek kontrolsüz fibrinolizi önlemek için kritik öneme sahiptir. Alfa 2 antiplazmin başlıca karaciğerde sentezlenir ve plazmada dolaşır; burada plazmin aktivitesini düzenlemek için hazır bulunur.

Klinik Önemi

Alfa 2 antiplazmin seviyelerindeki veya fonksiyonundaki varyasyonlar önemli klinik sonuçlara yol açabilir. Doğuştan veya edinilmiş olsun, alfa 2 antiplazmin aktivitesindeki bir eksiklik, kontrolsüz fibrinoliz nedeniyle aşırı ve uzun süreli kanama ile karakterize bir kanama bozukluğuna neden olabilir. Bu durum kolay morarma, burun kanamaları, ağır adet kanamaları veya travma ya da cerrahi sonrası şiddetli kanama gibi durumlarla kendini gösterebilir. Tersine, anormal derecede yüksek alfa 2 antiplazmin seviyeleri, vücudun pıhtıları parçalama yeteneğini bozarak trombotik olay riskini artırabilir ve potansiyel olarak derin ven trombozu (DVT), pulmoner emboli (PE) veya diğer kardiyovasküler hastalıklar gibi durumlara katkıda bulunabilir.SERPINF2geni içindeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyasyonlar, bir bireyin alfa 2 antiplazmin seviyelerini veya inhibitör etkinliğini etkileyerek, kanama veya trombotik bozukluklara yatkınlığını etkileyebilir.

Sosyal Önem

Alfa 2 antiplazmin ve genetik etkilerini anlamak, özellikle hemostatik bozuklukların teşhisi, risk değerlendirmesi ve yönetiminde halk sağlığı için hayati öneme sahiptir. Kanama eğilimi olan bireyler için alfa 2 antiplazmin eksikliğinin belirlenmesi, spesifik tedavi müdahalelerine rehberlik edebilir. Buna karşılık, tromboz riski taşıyanlar için alfa 2 antiplazmin aktivitesine ilişkin bilgiler, antikoagülan ve antitrombotik tedaviler için kişiselleştirilmiş stratejilere yön verebilir. SERPINF2’nin genetik varyantları üzerine yapılan araştırmalar, kompleks hastalıkların daha geniş anlaşılmasına katkıda bulunur, daha hassas tanı araçları ve hedefe yönelik tedavileri mümkün kılarak, nihayetinde hem kanama hem de pıhtılaşma bozukluklarında hasta sonuçlarını iyileştirir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Alfa 2 antiplasmin için yapılanlar da dahil olmak üzere genetik ilişkilendirme çalışmaları, bulgularının yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyebilen doğuştan gelen metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalarla sıklıkla karşılaşır. Birçok çalışma, orta düzeydeki kohort büyüklükleri nedeniyle yanlış negatif sonuçlara yatkınlığı kabul etmektedir; bu durum, mütevazı genetik ilişkilendirmeleri saptama gücünü sınırlayabilir.^[1] Tersine, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) temel bir zorluk, çoklu istatistiksel testlerden kaynaklanan ve doğrulama için bağımsız kohortlarda sağlam replikasyon gerektiren yanlış pozitif bulgu potansiyelidir.^[1] Tanımlanan herhangi bir ilişkinin nihai doğrulaması, diğer kohortlarda replikasyonu ve ilgili varyantların sonraki fonksiyonel karakterizasyonunu gerektirir.^[1] Ayrıca, imputasyon analizlerinin kullanımı, genomik kapsamı genişletirken, belirli bir belirsizlik derecesi getirir. HapMap gibi referans panellerine dayalı imputasyon teknikleri genellikle yüksek doğruluk gösterse de, tahmini hata oranlarıyla (örneğin, bazı durumlarda allel başına %1,46 ila %2,14) ilişkilidirler; bu durum, özellikle daha az yaygın varyantlar veya karmaşık bağlantı dengesizliği (linkage disequilibrium) modellerine sahip bölgeler için ilişkilendirme istatistiklerini ince bir şekilde etkileyebilir.^[2] Ek olarak, erken GWAS platformları bazen genetik varyasyonun kısmi kapsamına sahipti; bu durum, daha önce bildirilen bulguları tekrarlama veya tüm ilgili genetik sinyalleri tam olarak yakalama yeteneğini sınırladı.^[3]

Fenotipik Karakterizasyon ve Genellenebilirlik

Fenotiplerin doğru ve tutarlı ölçümü kritik öneme sahiptir, ancak sıklıkla zorluklar sunar. Bazı biyobelirteçler için, bireylerin önemli bir kısmının tespit edilebilir limitlerin altında seviyelere sahip olması, veri dönüşümü veya dikotomizasyonu gerektirebilir; bu da istatistiksel gücü ve sürekli özellik ilişkilerinin yorumlanmasını etkileyebilir.^[4] Örneğin, bazı özellikler normal dağılım göstermeyebilir, bu da sürekli analiz yerine dikotomizasyon için klinik kesim noktalarının kullanılmasına yol açar.^[4] Bu tür metodolojik kararlar, tespit edilen genetik etkilerin büyüklüğünü ve anlamlılığını etkileyebilir.

Dahası, öncelikli olarak Avrupa kökenli popülasyonlar gibi belirli soylara odaklanan çalışmalar, bulguların diğer etnik gruplara doğrudan genellenebilirliğini sınırlar.^[4] Bu kohortlardaki popülasyon stratifikasyonunu düzeltmek için temel bileşen analizi ve genomik kontrol gibi çabalar kullanılmasına rağmen, genetik mimari ve çevresel maruziyetler farklı popülasyonlar arasında önemli ölçüde değişebilir; bu da tespit edilen ilişkilendirmelerin evrensel olarak geçerli olmayabileceği anlamına gelir.^[5] Bu durum, genetik içgörülerin küresel uygulanabilirliğini sağlamak için gelecek çalışmalarda daha geniş temsil ihtiyacını vurgulamaktadır.

Çevresel Etkiler ve Keşfedilmemiş Karmaşıklık

Kompleks özellikler üzerindeki genetik etkiler sıklıkla çevresel faktörler tarafından modüle edilir ve birçok çalışmada önemli bir sınırlama, bu gen-çevre etkileşimlerinin kapsamlı bir şekilde araştırılmamış olmasıdır. Genetik varyantlar, diyet alımı, yaşam tarzı veya belirli ajanlara maruz kalma gibi çevresel etkilere bağlı olarak potansiyel olarak değişen ilişkilendirmelerle, fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkileyebilir.^[3] Bu tür detaylı analizlerin eksikliği, özellikle bağlama bağlı etkilere sahip genler için genetik etkinin tüm yelpazesinin tam olarak yakalanamayabileceği veya anlaşılamayabileceği anlamına gelir.^[3] Yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi, sigara kullanımı ve ilaç kullanımı gibi bilinen karıştırıcı faktörlere yapılan ayarlamalara rağmen, insan biyolojisinin ve çevresel maruziyetlerin karmaşıklığı, ölçülmemiş veya bilinmeyen karıştırıcı faktörlerin hala mevcut olabileceğini düşündürmektedir.^[6] Ayrıca, akut faz yanıtı sırasındaki C-reaktif protein düzeyleri gibi akut fizyolojik değişikliklere duyarlı fenotipler için, geçici çevresel faktörlerden kaynaklanan karıştırıcılığı azaltmak amacıyla dikkatli değerlendirme ve özel analitik yaklaşımlar gereklidir.^[6] Bu kalan karmaşıklıklar, “kayıp kalıtım” fenomenine katkıda bulunmakta, bu da mevcut genetik çalışmaların toplam fenotipik varyasyonun yalnızca küçük bir kısmını açıklayabildiğini ve ek dizi varyantlarını ve etkileşimlerini tanımlamak için daha büyük örneklemlere ve geliştirilmiş istatistiksel güce ihtiyaç duyulduğunu göstermektedir.^[7]

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, alfa 2 antiplazminin plazminin anahtar bir inhibitörü olarak görev yaptığı koagülasyon ve fibrinolizle ilgili olanlar da dahil olmak üzere biyolojik yolları modüle etmede önemli bir rol oynar. Çeşitli genlerdeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), protein fonksiyonunu, ekspresyonunu veya stabilitesini etkileyebilir, böylece bir bireyin kan pıhtılaşması ve inflamasyonla ilişkili durumlara yatkınlığını etkileyebilir. Bu varyantları anlamak, çeşitli fizyolojik özelliklerin ve hastalık risklerinin altında yatan karmaşık genetik yapıyı aydınlatmaya yardımcı olur.

Metabolik süreçleri, inflamasyonu ve kan koagülasyonunun hassas dengesini etkileyen genlerde çeşitli varyantlar bulunmaktadır. Örneğin, alfa 2 antiplazminin kendisini kodlayan SERPINF2 geni, kan pıhtılarının çözünmesi süreci olan fibrinolizi düzenlemede doğrudan rol oynar. SERPINF2 içindeki rs7212936 gibi bir varyant, alfa 2 antiplazminin etkinliğini veya miktarını potansiyel olarak değiştirebilir, böylece bir bireyin pıhtı çözülmesini kontrol etme yeteneğini etkileyebilir. Glukokinaz düzenleyici proteini kodlayanGCKRgeni, glikoz ve lipid metabolizmasında merkezi bir rol oynar vers1260326 gibi varyantlar aktivitesini etkileyerek dislipidemi ve tip 2 diyabet gibi durumlara katkıda bulunabilir.^[8] Bu tür metabolik bozukluklar, sistemik inflamasyonu ve koagülasyon yollarını dolaylı olarak etkileyebilir, potansiyel olarak alfa 2 antiplazmin aktivitesini veya alt akım etkilerini modüle edebilir. Benzer şekilde, karaciğer ve pankreas gelişimi ve fonksiyonunda yer alan kritik bir transkripsiyon faktörü olan HNF1A genindeki rs1169300 dahil varyantlar, bir inflamatuar belirteç olan C-reaktif protein seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.^[9] Değişmiş HNF1A aktivitesi, genel hemostatik dengeyi ve alfa 2 antiplazmin gibi fibrinolitik proteinlerin işlevini etkileyebilecek yaygın metabolik ve inflamatuar değişikliklere yol açabilir.

Diğer varyantlar, DNA onarımı, gen regülasyonu ve detoksifikasyon gibi temel hücresel süreçlerde rol oynar; bu süreçler topluca hücresel sağlığı ve sistemik homeostazı sürdürür. MikroRNA-22 için bir konak gen olan MIR22HG geni, gen ekspresyonunu düzenlemede yer alır ve rs11078597 varyantı bu düzenleyici mekanizmaları ince bir şekilde değiştirebilir, hücre proliferasyonunu, farklılaşmasını ve stres yanıtlarını etkileyebilir; bunların hepsi vasküler sağlığı ve vücudun pıhtılaşma yeteneklerini dolaylı olarak etkileyebilir.^[10] RPA1 geni, DNA replikasyonu, onarımı ve rekombinasyonu için gerekli olan Replikasyon Proteini A’nın bir alt birimini kodlar. RPA1 içindeki rs149889520 gibi bir varyant, genom stabilitesini etkileyebilir, potansiyel olarak inflamatuar durumlara veya vasküler patolojilere katkıda bulunabilecek hücresel disfonksiyona yol açabilir, böylece koagülasyon faktörleri ve alfa 2 antiplazmin gibi inhibitörlerin karmaşık etkileşimini dolaylı olarak etkiler. Ayrıca, glutatyon S-transferazları kodlayan GSTM1 ve GSTM2 genleri, zararlı bileşikleri detoksifiye etmede ve hücreleri oksidatif stresten korumada rol oynar. Bu genlerdeki rs140584594 gibi bir varyant, detoksifikasyon kapasitesini azaltabilir, bu da artan oksidatif strese ve inflamasyona yol açabilir; bu faktörlerin endotel fonksiyonunu ve trombotik olay riskini etkilediği bilinmektedir.^[1] Histon demetilasyonu yoluyla epigenetik regülasyonda yer alan JMJD1C geni, gen ekspresyonu kalıplarını geniş çapta etkileyebilir. rs7896518 varyantı bu epigenetik işaretleri değiştirebilir, metabolizma, inflamasyon ve vasküler bütünlükle ilgili çok sayıda hücresel yolu etkileyebilir, böylece fibrinolitik sistem içindeki bileşenlerin aktivitesini veya regülasyonunu dolaylı olarak etkileyebilir.

Hücre içi taşıma ve bağışıklık yanıtlarıyla ilişkili genlerdeki varyantlar da genel fizyolojik tabloya katkıda bulunur. Hücre içi vezikül trafiğinde yer alan WDR81 geni ve rs3809872 , rs754492 ve rs11657394 varyantları protein taşınmasını ve hücresel sinyalizasyonu etkileyebilir, potansiyel olarak vasküler homeostaz ve inflamatuar yanıtlarda rol oynayan proteinlerin salgılanmasını veya lokalizasyonunu etkileyebilir.^[11] Benzer şekilde, lipid metabolizması ve taşınmasında yer alan TLCD2 geni, rs111926537 gibi bir varyant aracılığıyla lipid profillerini etkileyebilir ve kardiyovasküler riske katkıda bulunabilir, koagülasyon kaskadını ve fibrinolizi dolaylı olarak etkileyebilir. Son olarak,C4B geni, doğuştan gelen bağışıklık yanıtının önemli bir parçası olan kompleman sisteminin bir bileşenidir. rs451637 gibi bir varyant, kompleman aktivitesini değiştirebilir, bu da düzensiz bağışıklık yanıtlarına ve inflamasyona yol açabilir; bunların koagülasyon sistemiyle önemli ölçüde etkileşime girdiği ve pıhtılaşma ile pıhtı çözünmesi arasındaki dengeyi, alfa 2 antiplazmin işlevi de dahil olmak üzere etkileyebileceği bilinmektedir.^[5] Bu çok yönlü genetik etkiler, bir bireyin çeşitli sağlık sonuçlarına yatkınlığını topluca belirleyen karmaşık biyolojik süreçler ağını vurgulamaktadır.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs11078597	MIR22HG	serum albumin amount alkaline phosphatase measurement calcium measurement C-reactive protein measurement sex hormone-binding globulin measurement
rs3809872 rs754492 rs11657394	WDR81	serum albumin amount alkaline phosphatase measurement calcium measurement blood protein amount sex hormone-binding globulin measurement
rs1260326	GCKR	urate measurement total blood protein measurement serum albumin amount coronary artery calcification lipid measurement
rs149889520	RPA1	alpha-2-antiplasmin measurement
rs111926537	TLCD2	alpha-2-antiplasmin measurement
rs140584594	GSTM2, GSTM1	serum alanine aminotransferase amount aspartate aminotransferase measurement sex hormone-binding globulin measurement testosterone measurement monocyte count
rs7212936	SERPINF2	serum albumin amount urate measurement alpha-2-antiplasmin measurement level of N-acetylmuramoyl-L-alanine amidase in blood
rs1169300	HNF1A	blood urea nitrogen amount ethylmalonate measurement hemoglobin measurement hematocrit alpha-2-antiplasmin measurement
rs451637	C4B	beta-defensin 119 measurement pseudokinase FAM20A measurement gamma-glutamyl hydrolase measurement coagulation factor IX amount level of coagulation factor VII in blood
rs7896518	JMJD1C	platelet count neutrophil count, basophil count myeloid leukocyte count intelligence intelligence, self reported educational attainment

Hemostazda Moleküler ve Hücresel Yollar

Hemostaz, kanamayı önleyerek ve durdurarak vasküler bütünlüğü koruyan, pro-koagülan ve anti-koagülan mekanizmaların karmaşık bir etkileşimini içeren hayati bir biyolojik süreçtir. Bu sistem, dolaşımdaki düzeyleri genetik etkileşimlere tabi olan fibrinojen, faktör VII (FVII) ve von Willebrand faktörü (vWF) dahil olmak üzere çeşitli hemostatik faktörlere dayanır.^[12] Bu süreçteki temel bir hücresel işlev trombosit agregasyonudur; burada trombositler yaralanma yerinde ilk tıkacı oluşturmak için birbirine yapışır; bu agregasyon yanıtları ADP, kollajen ve epinefrin gibi agonistlere yanıt olarak ölçülebilir.^[12] Bu sıkıca düzenlenmiş yollar, hem aşırı kanamayı hem de patolojik pıhtı oluşumunu önlemek için esastır.

Fibrinolitik sistem, hemostaz içinde kritik bir düzenleyici ağ görevi görerek kan pıhtılarının kontrollü yıkımını düzenler. Plazminojen Aktivatör İnhibitörü-1 (PAI1), bu yolda önemli bir protein olup, plazminojen aktivatörlerinin bir inhibitörü olarak işlev görür ve böylece fibrinolizin genel hızını modüle eder.^{[7], [12]} Kapsamlı genetik araştırmalar, dolaşımdaki PAI1 düzeyleri üzerindeki etkisini anlamak için PAI1 gen lokusuna odaklanmış, vücudun homeostatik dengesini korumadaki kilit rolünü vurgulamıştır.^[7]Bu hassas dengedeki bozulmalar, çeşitli patofizyolojik süreçlere, özellikle de kardiyovasküler sağlığı etkileyenlere katkıda bulunabilir.

Hemostatik Regülasyonun Genetik Belirleyicileri

Genetik mekanizmalar, hemostatik faktörlerin regülasyonunu önemli ölçüde etkiler ve bireylerin çeşitli sağlık durumlarına olan yatkınlıklarını belirler. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, ADP ve kollajene karşı trombosit agregasyon yanıtları gibi hemostatik fenotiplerle ilişkili spesifik tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) tanımlamış vers10514919 gibi belirteçlerin bu fenotiplerde rol oynadığını göstermiştir.^[12] Bu genetik varyasyonlar, gen ekspresyonu paternlerini değiştirebilir veya protein fonksiyonunu modifiye edebilir, sonuç olarak koagülasyon ve fibrinoliz kaskatları içindeki kritik adımları etkiler.

İleri araştırmalar, PAI1 lokusundaki yaygın genetik varyasyonların dolaşımdaki PAI1 seviyeleriyle doğrudan ilişkili olduğunu ve fibrinolizin bu anahtar regülatörü üzerinde açık bir genetik etkiyi gösterdiğini belirtmektedir.^[7] Doğrudan dizi değişikliklerinin ötesinde, HMGCR gibi diğer genler için gözlemlendiği üzere, regülatör elementler ve alternatif ekleme (splicing) gibi mekanizmalar, farklı aktivitelere sahip çeşitli protein izoformları üretebilir.^{[13], [14]} Bu tür genetik ve potansiyel olarak epigenetik modifikasyonlar, vücudun yaralanmaya yanıt verme ve pıhtı oluşumu ile çözünmesinin dinamik süreçlerini yönetme yeteneğini hassas bir şekilde ayarlar.

Hemostazda Ana Biyomoleküller ve Etkileşimleri

Hemostatik sistem, vasküler bütünlüğü ve uygun kan pıhtılaşmasını sağlamak için kritik proteinler ve enzimlerden oluşan karmaşık bir ağa dayanır. Fibrinojen, fibrinin öncüsü olarak görev yapması nedeniyle pıhtı oluşumu için vazgeçilmez merkezi bir proteindir ve dolaşımdaki seviyeleri, genom çapında genetik araştırmalara konu olmuş önemli bir hemostatik fenotiptir.^[15]Diğer önemli pıhtılaşma faktörleri arasında Faktör VII (FVII) ve von Willebrand faktörü (vWF) bulunur; vWF trombosit adezyonu ve agregasyonu için özellikle önemlidir.^[12] Doğrudan pıhtılaşma faktörlerinin ötesinde, Plasminojen Aktivatör İnhibitör-1 (PAI1) gibi düzenleyici enzimler ve proteinler, fibrinolizi kontrol etmek için bir enzim inhibitörü olarak işlev gören hayati bileşenlerdir.^[12]Alfa 2-makroglobulin ve von Willebrand faktörü dahil olmak üzere diğer plazma proteinlerinin, kovalent bağlı ABO(H) kan grubu antijenlerine sahip olduğu bulunmuştur; bu da genetik kan grubu sistemleri ile dolaşımdaki proteinlerin özellikleri arasında bir bağlantıyı göstermektedir.^[16]Trombin tarafından düzenlenebilen interselüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1) gibi adezyon moleküllerini de kapsayan biyomoleküllerin bu karmaşık etkileşimi, hemostaz ve enflamasyonun dinamik süreçlerini topluca yönetir.^[17]

Sistemik Sonuçlar ve Patofizyolojik Önemi

Hemostatik faktörlerin hassas regülasyonu, özellikle kardiyovasküler sağlık bağlamında, çeşitli doku ve organları etkileyen kapsamlı sistemik sonuçlara sahiptir. Bu hemostatik yollardaki dengesizlikler, aterosklerozun ilerlemesi ve arteriyel tromboz dahil olmak üzere önemli patofizyolojik süreçlere katkıda bulunabilir.^[18] Enflamasyon, bu tür durumlarda iyi bilinen bir temel mekanizmadır.^[19] ve ICAM-1gibi adezyon moleküllerinin ekspresyonu insan monositlerinde trombin tarafından belirgin şekilde yukarı regüle edilerek, koagülasyon ile enflamatuar yanıtlar arasında doğrudan bir bağlantıyı vurgulamaktadır.^[17]Ayrıca, ABO histo-kan grubu antijenleri gibi sistemik faktörler, sırasıyla hemostazda ve geniş spektrumlu proteinaz inhibisyonunda rol oynayan von Willebrand faktörü ve alfa 2-makroglobulin dahil olmak üzere bazı plazma proteinlerinin seviyelerini etkiler.^[16]Bu sistemik etkileşimler, bir bireyin genetik arka planının ve dolaşımdaki biyomoleküller dizisinin, hassas homeostatik dengeyi topluca nasıl etkilediğini, böylece hastalık progresyonunu ve vücut genelindeki fizyolojik işlevi etkilediğini vurgulamaktadır.

References

[1] Benjamin, Emelia J et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, pp. S11.

[2] Yuan, Xin, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 581-589.

[3] Vasan, Ramachandran S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. S1, 2007, pp. S2.

[4] Melzer, David, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008, pp. e1000072.

[5] Pare, Guillaume et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genet, vol. 4, no. 7, 2008, pp. e1000118.

[6] Ridker, Paul M., et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR,HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1185-1192.

[7] Kathiresan, S, et al. “Comprehensive Survey of Common Genetic Variation at the Plasminogen Activator Inhibitor-1 Locus and Relations to Circulating Plasminogen Activator Inhibitor-1 Levels.” Circulation, vol. 112, 2005, pp. 1728–1735.

[8] Wallace, Cathryn et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-49.

[9] Reiner, Alexander P et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1195-201.

[10] Hwang, Shih-Jen et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, pp. S10.

[11] O’Donnell, Christopher J et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, pp. S11.

[12] Yang, Q. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S12.

[13] Burkhardt, R, et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2009.

[14] Caceres, JF, and AR Kornblihtt. “Alternative splicing: multiple control mechanisms and involvement in human disease.”Trends Genet, vol. 18, 2002, pp. 186–193.

[15] Yang, Q, et al. “A genome-wide search for genes affecting circulating fibrinogen levels in the Framing-ham Heart Study.” Thrombosis Research, vol. 110, 2003, pp. 57–64.

[16] Matsui, T, et al. “Human plasma alpha 2-macroglobulin and von Willebrand factor possess covalently linked ABO(H) blood group antigens in subjects with corresponding ABO phenotype.”Blood, vol. 82, 1993.

[17] Clark, P, et al. “Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) expression is upregulated by thrombin in human monocytes and THP-1 cells in vitro and in pregnant subjects in vivo.”Thromb Haemost, vol. 89, 2003, pp. 1043–1051.

[18] Albert, MA, et al. “Differential effect of soluble intercellular adhesion molecule-1 on the progression of atherosclerosis as compared to arterial thrombosis: A prospective analysis of the Women’s Health Study.”Atherosclerosis, 2007.

[19] Libby, P, et al. “Inflammation and atherosclerosis.”Circulation, vol. 105, 2002, pp. 1135–1143.