Alfa 1 Antitripsin
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Alfa-1 antitripsin (AAT), başlıca karaciğerde sentezlenen önemli bir proteindir. Çeşitli proteazlar üzerindeki inhibitör etkileriyle bilinen serpin protein ailesine aittir. İnsan vücudundaki temel rolü, dokuları proteolitik enzimlerden, özellikle de inflamatuar hücreler tarafından salınanlardan koruyarak hasarı önlemektir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Alfa-1 antitripsinin temel biyolojik işlevi, inflamasyon sırasında nötrofiller tarafından üretilen güçlü bir enzim olan nötrofil elastazı engellemektir. Normal fizyolojik koşullar altında, AAT kan dolaşımında dolaşır ve akciğerlerde bulunur, burada elastazı nötralize eder. Bu koruyucu mekanizma, alveoller gibi hassas akciğer dokularının yapısal bütünlüğünü ve elastikiyetini korumak için hayati öneme sahiptir. Alfa-1 antitripsinin sentezini yönlendirmekten sorumlu gen_SERPINA1_’dir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Alfa-1 antitripsin (AATD) eksikliği, önemli sağlık sorunlarına yol açabilen genetik bir durumdur. AAT’nin yetersiz düzeyleri, nötrofil elastazın kontrolsüz hareket etmesine izin vererek akciğer dokusunun ilerleyici yıkımına neden olur. Bu durum genellikle, kronik obstrüktif akciğer hastalığının (COPD) bir formu olan erken başlangıçlı amfizem olarak kendini gösterir ve hiç sigara içmemiş kişilerde bile ortaya çıkabilir. Sigara içmek, AATD’si olan kişilerde akciğer hasarını daha da şiddetlendirir. Akciğer hastalığının ötesinde, AATD ayrıca karaciğer hücrelerinde yanlış katlanmış AAT proteininin birikimi nedeniyle neonatal hepatit, siroz ve hepatoselüler karsinom riskinde artış dahil olmak üzere karaciğer komplikasyonlarına da neden olabilir. Tanı genellikle kanda AAT düzeylerini ölçmeyi ve_SERPINA1_ geni içindeki spesifik varyantları tanımlamak için genetik testler yapmayı içerir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Alfa-1 antitripsin’in sosyal önemi, halk sağlığı üzerindeki önemli etkisinden kaynaklanmaktadır. AATD’nin erken ve doğru tanısı, sigarayı bırakma konusunda danışmanlık ve çevresel tahriş edicilerden kaçınma gibi önleyici tedbirlerin uygulanmasını sağlar. Saflaştırılmış insan AAT’nin intravenöz infüzyonlarını içeren augmentasyon tedavisi, akciğer hastalığının ilerlemesini yavaşlatmak için uygulanabilir. Etkilenen bireylerin aile üyelerinin genetik taraması da risk altındaki diğer kişileri belirlemek için önemlidir; bu, proaktif yönetime olanak tanır ve potansiyel olarak şiddetli hastalık sonuçlarını önler. Hem sağlık profesyonelleri hem de genel halk arasında farkındalığın artırılması, zamanında tanı, gelişmiş hasta bakımı ve bu genetik bozuklukla ilişkili kronik akciğer ve karaciğer hastalıklarının yükünün azaltılması için elzemdir.
Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Sınırlamalar
Section titled “Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Sınırlamalar”Çalışmalar genellikle kohort boyutundan ve analitik yaklaşımlardan kaynaklanan istatistiksel sınırlamalarla karşılaşır. Orta düzeydeki örneklem büyüklükleri, yetersiz istatistiksel güce yol açarak, gerçek ancak mütevazı genetik ilişkilendirmelerin gözden kaçtığı yanlış negatif bulgu riskini artırabilir.[1] Tersine, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında doğası gereği bulunan kapsamlı çoklu karşılaştırmalar, etki büyüklüklerini şişirebilir ve titizlikle düzeltilmezse yanlış pozitif ilişkilendirmelere yol açabilir.[1] Bazı analizlerde katkısal genetik modele güvenilmesi, özellik değişkenliğine katkıda bulunabilecek karmaşık katkısal olmayan genetik etkileri de gözden kaçırabilir.[2] Kritik bir kısıt, başlangıç bulgularını doğrulamak için bağımsız replikasyon ihtiyacıdır; bu olmadan, ilişkilendirmeler keşifsel kalır ve farklı kohortlarda daha fazla inceleme gerektirir.[1] Genotipleme platformlarındaki farklılıklar ve eksik genotiplerin daha sonraki imputasyonu, gerekli olmakla birlikte, potansiyel hata oranları getirir ve çalışmalar arası doğrudan karşılaştırmaları ve replikasyon çabalarını zorlaştırabilir.[3] Ayrıca, gücü artırmak için tasarlanmış meta-analizler, çalışmalar arası heterojenite ile mücadele etmeye devam edebilir; bu durum, birleşik tahminlerin sağlamlığını ve genellenebilirliğini etkileyebilir.[4]
Fenotipik ve Genellenebilirlik Zorlukları
Section titled “Fenotipik ve Genellenebilirlik Zorlukları”Doğru fenotip değerlendirmesi, özellikle biyobelirteç özellikleri için çeşitli zorluklar sunmaktadır. Bazı biyobelirteçlerin seviyeleri, testlerin saptanabilir limitlerinin altında olabilir; bu da veri dönüşümü veya dikotomizasyonu gerektirebilir ve nicel bilgi ile istatistiksel güç kaybına yol açabilir.[2] Ek olarak, ölçüm için kullanılan doku tipi, protein ekspresyonu için her zaman en biyolojik olarak alakalı bağlamı yansıtmayabilir ve spesifik genetik varyantlar, antikor bağlanma afinitesini potansiyel olarak değiştirebilir, bu da protein seviyesi ölçümlerinin doğruluğunu etkileyebilir.[2] Birçok genetik çalışmada önemli bir sınırlama, bulguların kısıtlı genellenebilirliğidir; bu durum genellikle kohortların ağırlıklı olarak Avrupa kökenli olmasından kaynaklanmaktadır.[5] Ana bileşen analizi gibi yöntemlerle popülasyon tabakalaşmasını düzeltmek için çabalar sarf edilse de, kalan tabakalaşma veya çeşitli atasal temsil eksikliği, keşfedilen ilişkilendirmelerin daha geniş küresel popülasyonlara uygulanabilirliğini sınırlayabilir.[6] Örneğin, rs7258015 gibi belirli SNP’ler için Hardy-Weinberg dengesinden sapmalar, bariz artefaktlara atfedilmese bile, potansiyel altta yatan popülasyon alt yapısını veya genotipleme sorunlarını vurgulamaktadır.[6] Bu dar odak, soy ağacına özgü genetik etkilerin keşfini engelleyebilir ve risk tahminlerinin veya terapötik içgörülerin aktarılabilirliğini azaltabilir.
Açıklanamayan Varyans ve Mekanistik Boşluklar
Section titled “Açıklanamayan Varyans ve Mekanistik Boşluklar”Bilinen faktörler hesaba katıldıktan sonra bile, karmaşık özelliklerdeki varyansın önemli bir kısmı genellikle açıklanamayan kalır; bu durum “kayıp kalıtım” olarak adlandırılan bir fenomendir.[6] Örneğin, ICAM1 lokusundaki ve ABO genindeki gibi, rs507666 dahil belirli SNP’ler, toplam özellik varyansının topluca yalnızca küçük bir yüzdesini açıklayabilir.[6]Bu durum, mevcut genetik modellerin genetik, çevresel ve gen-çevre etkileşimlerinin karmaşık karşılıklı etkileşimini tam olarak yakalayamayabileceğini düşündürmektedir. Yaş, cinsiyet, sigara ve vücut kitle indeksi gibi faktörler için kapsamlı kovaryat ayarlamaları sıklıkla gereklidir ve bu durum, genetik etkileri gizleyebilen veya değiştirebilen çevresel ve yaşam tarzı karıştırıcı faktörlerinin yaygın etkisini vurgulamaktadır.[1] GWAS bulgularını yorumlamada önemli bir zorluk, ilişkili genetik belirteçler ile gerçek nedensel varyantlar arasında ayrım yapmaktır. Genellikle, tanımlanan SNP’ler bilinmeyen bir nedensel varyantla bağlantı dengesizliği içindeki yalnızca vekillerdir ve kesin nedensel mekanizmayı tanımlamak kapsamlı ince haritalama veya tam yeniden dizileme çabaları gerektirir.[7] Ayrıca, ABO kan grubu ile TNF-alfa düzeyleri arasındaki ilişki gibi birçok genetik ilişkilendirmenin altında yatan biyolojik mekanizmalar büyük ölçüde bilinmemektedir; bu durum, belirli varyantların protein düzeyi değişikliklerine ve bunların aşağı akış fizyolojik sonuçlarına nasıl katkıda bulunduğunu açıklığa kavuşturmak için daha ileri fonksiyonel çalışmaları gerekli kılmaktadır.[1]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”SERPINA1, alfa-1 antitripsin (AAT) olarak da bilinen, esas olarak karaciğerde üretilen, özellikle akciğerler gibi dokuları nötrofil elastaz gibi enzimlerin hasarından korumak için bir proteaz inhibitörü olarak işlev gören kritik bir proteindir.[8] SERPINA1 içindeki rs17580 , rs28929474 ve rs6647 gibi genetik varyantlar, proteinin üretimini, yapısını veya işlevini etkileyerek alfa-1 antitripsin eksikliğine (AATD) yol açabilir. AATD’li bireyler, genellikle şiddetli erken başlangıçlı semptomlarla karakterize olan amfizem ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) gibi akciğer hastalıkları geliştirme riskine önemli ölçüde daha fazla sahiptir.[8] Bu özel varyantlar, vücudun proteolitik yıkıma karşı doğal savunmasını tehlikeye atarak AATD ile ilişkili durumlara genetik yatkınlığa katkıda bulunur.
Serpin süperailesi, SERPINA1, SERPINA2, SERPINA3, SERPINA5, SERPINA6 ve SERPINA10 dahil olmak üzere çeşitli bir protein grubunu kapsar ve hepsi proteazları ve inflamatuar yolları düzenlemede önemli roller oynar. Alfa-1 antikimotripsin olarak bilinen SERPINA3, bağışıklık ve inflamatuar yanıtlarda aktif olan başka bir önemli serin proteaz inhibitörüdür.[8] SERPINA5-SERPINA3 bölgesinde yer alan rs111397271 gibi varyantlar, bu serpinlerin ekspresyonunu veya aktivitesini etkileyerek proteolitik regülasyonun hassas dengesini bozabilir. Benzer şekilde, rs4900224 (SERPINA10-SERPINA6 yakınında), rs112635299 (SERPINA2-SERPINA1 yakınında) ve rs2749534 ile rs4905179 (SERPINA6-SERPINA2 bölgesi içinde) gibi varyantlar, SERPINA10 (koagülasyonda yer alır), SERPINA6 (kortikosteroid bağlayıcı globulin) veya SERPINA2(daha az karakterize edilmiş bir serpin) fonksiyonlarını etkileyebilir; bunlar toplu olarak vücudun genel inflamatuar ve koruyucu mekanizmalarına katkıda bulunur. Bu genetik varyasyonlar, sistemik inflamatuar belirteçleri dolaylı olarak etkileyebilir ve daha geniş hastalık yatkınlığına dair içgörüler sağlayabilir.[1]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs17580 rs28929474 rs6647 | SERPINA1 | platelet count serum albumin amount apolipoprotein B measurement aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase ratio calcium measurement |
| rs4900224 | SERPINA10 - SERPINA6 | alpha-1-antitrypsin measurement |
| rs112635299 | SERPINA2 - SERPINA1 | forced expiratory volume, response to bronchodilator FEV/FVC ratio, response to bronchodilator coronary artery disease BMI-adjusted waist circumference C-reactive protein measurement |
| rs111397271 | SERPINA5 - SERPINA3 | alpha-1-antitrypsin measurement alpha-1-antichymotrypsin measurement |
| rs148597299 | IFI27L2 - PPP4R4 | alpha-1-antitrypsin measurement |
| rs629301 | CELSR2 | total cholesterol measurement, C-reactive protein measurement total cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement total cholesterol measurement, hematocrit, stroke, ventricular rate measurement, body mass index, atrial fibrillation, high density lipoprotein cholesterol measurement, coronary artery disease, diastolic blood pressure, triglyceride measurement, systolic blood pressure, heart failure, diabetes mellitus, glucose measurement, mortality, cancer total cholesterol measurement, diastolic blood pressure, triglyceride measurement, systolic blood pressure, hematocrit, ventricular rate measurement, glucose measurement, body mass index, high density lipoprotein cholesterol measurement |
| rs2749534 rs4905179 | SERPINA6 - SERPINA2 | alpha-1-antitrypsin measurement |
Pulmoner Bulgular
Section titled “Pulmoner Bulgular”Şiddetli alfa-1 antitripsin eksikliği, primer olarak Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (COPD) gelişimi ile karakterizedir. Bu zayıflatıcı akciğer rahatsızlığı, tam olarak geri döndürülemez ilerleyici hava akımı kısıtlamasını içerir ve nefes darlığı, öksürük ve hırıltı gibi semptomlara yol açar. Eksiklik, özellikle bireyler tütün içimi gibi çevresel tetikleyicilere maruz kaldığında, pulmoner fonksiyonun azalmasını önemli ölçüde hızlandırır ve amfizemin erken başlangıcına ve ilerlemesine katkıda bulunur. AAT eksikliği için ilk şüphe, klinik olarak tam olarak geri döndürülemez hava akımı kısıtlaması ile tanımlanan COPD ile başvuran bireylerde ortaya çıkar ve bu tanım primer olarak spirometri yoluyla belirlenir.[8] Kapsamlı bir hasta öyküsü dahil olmak üzere detaylı bir klinik değerlendirme, hızlanmış pulmoner fonksiyon azalmasının önemli bir nedeni olan tütün içimi gibi çevresel faktörleri ve birinci derece akrabalarda akciğer fonksiyon bozukluğu veya KOAH aile öyküsünü araştırmalıdır; bu da genetik bir yatkınlığı işaret edebilir.[8]
Genetik Doğrulama
Section titled “Genetik Doğrulama”Şiddetli alfa-1 antitripsin eksikliğinin kesin tanısı, genetik test yoluyla, özellikle SERPINA1 (AAT) geni içindeki homozigot mutasyonların tanımlanmasıyla konulur.[8] Bu spesifik genetik değişiklikler, Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı’nın belgelenmiş bir nedeni olarak doğrudan ilişkilendirilmekte ve bu durum için açık moleküler kanıt sağlamaktadır.[8] Bu genetik yaklaşım, şüpheli vakalarda altta yatan etiyolojiyi doğrulamak için, özellikle de hastalığın kalıtsal doğası göz önüne alındığında, kritik öneme sahiptir.
Fonksiyonel Değerlendirme ve Ayırıcı Tanı
Section titled “Fonksiyonel Değerlendirme ve Ayırıcı Tanı”Fonksiyonel değerlendirme, özellikle pulmoner tutulum bağlamında, alfa-1 antitripsin eksikliğinin klinik tablosunu anlamada önemli bir rol oynar. Spirometri kritik bir tanı aracıdır, zira Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı’nın tanımı, tamamen geri döndürülemez hava akımı kısıtlamasının gösterilmesine dayanır.[8] Bu fonksiyonel test, şiddetli AAT eksikliğinin yaygın bir sonucu olan pulmoner bozukluğun derecesini nicelendirmeye yardımcı olur.
Ancak, ayırıcı tanıyı göz önünde bulundurmak esastır, çünkü şiddetli alfa-1 antitripsin eksikliği, popülasyondaki genel KOAH yükünün yalnızca küçük bir kısmını oluşturur.[8] Bu durum, AAT ile ilişkili KOAH’ı, başta tütün sigara kullanımı gibi önemli çevresel faktörlerle bağlantılı olan ve hızlanmış pulmoner fonksiyon düşüşünün ana etkenleri olan diğer nedenlerden ayırma ihtiyacını vurgulamaktadır.[8] Bu nedenle, kapsamlı bir tanı yaklaşımı, diğer KOAH etiyolojilerinin yaygınlığını kabul ederken, genetik bulguları klinik tablo ve fonksiyonel test sonuçları ile bütünleştirmelidir.
References
Section titled “References”[1] Benjamin EJ, et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007, PMID: 17903293.
[2] Melzer D, et al. A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs). PLoS Genet. 2008.
[3] Willer CJ, et al. Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease. Nat Genet. 2008.
[4] Yuan X, et al. Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes. Am J Hum Genet. 2008.
[5] Ridker PM, et al. Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR,HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study. Am J Hum Genet. 2008.
[6] Pare G, et al. Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women. PLoS Genet. 2008.
[7] Sabatti C, et al. Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population. Nat Genet. 2008.
[8] Wilk JB, et al. “Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures.” BMC Med Genet, 2007, PMID: 17903307.