Alfa 1 Antikimotripsin Kompleksi
Alfa-1 antikimotripsin (AACT), aynı zamanda serpin ailesi A üyesi 3 (SERPINA3) olarak da bilinen, proteaz inhibitörlerinin serpin süperailesinin önemli bir üyesidir. Bu, enflamasyon, enfeksiyon veya doku hasarı sırasında kandaki seviyeleri önemli ölçüde artan bir akut faz proteinidir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”AACT, başlıca karaciğer tarafından sentezlenir ve salgılanır, ancak makrofajlar ve fibroblastlar dahil olmak üzere diğer hücre tipleri tarafından da üretilebilir. Başlıca biyolojik işlevi, çeşitli serin proteazların, özellikle kimotripsin, katepsin G ve prostat spesifik antijen (PSA) inhibisyonunu içerir. Bu enzimlerle stabil, geri döndürülemez bir kompleks oluşturarak, AACT onların proteolitik aktivitesini etkili bir şekilde nötralize eder, böylece dokuları kontrolsüz proteaz etkisinden kaynaklanabilecek aşırı hasardan korur. AACT’yi kodlayan genSERPINA3’tür.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”AACT seviyelerindeki yükseklik, romatoid artrit gibi inflamatuar hastalıklar, enfeksiyonlar ve çeşitli kanser türleri dahil olmak üzere geniş bir yelpazedeki klinik durumlarda sıkça gözlenmektedir. İnflamasyondaki rolü, onu hastalık aktivitesi veya ilerlemesi için potansiyel bir biyobelirteç haline getirmektedir. Ek olarak, AACT’nin Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif bozukluklarda amiloid plaklarında bulunduğu ve amiloid-beta agregasyonunu etkileyebileceği belirtilmiştir.SERPINA3 geni içindeki genetik varyasyonlar, AACT protein seviyelerini, aktivitesini veya hedef proteazlarla etkileşimini potansiyel olarak etkileyerek, bir bireyin bu durumlara karşı duyarlılığını veya ilerlemesini etkileyebilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Alfa-1 antikimotripsin kompleksinin genetik ve fonksiyonel yönlerinin anlaşılması büyük sosyal önem taşımaktadır. AACT üzerine yapılan araştırmalar, inflamatuar yolların, proteaz-antiproteaz dengesinin ve hastalık mekanizmalarının daha derinlemesine anlaşılmasına katkı sağlamaktadır. Bu bilgi, hastalıkların erken teşhisi için yeni tanı araçlarının, hastalık sonuçlarını öngörmek için prognostik belirteçlerin ve kronik inflamatuar bozukluklardan nörodejeneratif hastalıklara ve kanserlere kadar değişen durumlar için hedefe yönelik tedavi stratejilerinin geliştirilmesini kolaylaştırabilir. AACT’nin ve genetik varyantlarının kesin rollerinin aydınlatılmasıyla, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları iyileştirilebilir ve etkilenen bireyler için daha kişiye özel ve etkili tedaviler sunulabilir.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kompleks özelliklerle ilişkili genetik varyantları tanımlamak için güçlü araçlar sağlar; ancak, ‘alfa 1 antikimotripsin kompleksi’ gibi biyobelirteçlerle ilgili bulguları yorumlarken bazı doğal sınırlamalar göz önünde bulundurulmalıdır. Bu sınırlamalar, metodolojik, popülasyona özgü ve biyolojik mekanistik alanları kapsar ve tanımlanan ilişkilendirmelerin sağlamlığını ve genellenebilirliğini etkiler.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Çalışmalar genellikle örneklem büyüklüğü ve istatistiksel güçle ilgili zorluklarla karşılaşır; bu durum, yanlış negatif bulgulara ve mütevazı etki büyüklüğüne sahip genetik ilişkilerin tespit edilememesine yol açabilir.[1] Bu, ‘alfa 1 antikimotripsin kompleksi’ üzerindeki gerçek genetik etkilerin, çalışma kohortu yeterince büyük olmadığında gözden kaçırılabileceği ve özelliğin poligenik mimarisinin potansiyel olarak hafife alınabileceği anlamına gelir.[2] Bu nedenle, gözlemlenen bir ilişkinin yokluğu, genetik bir katkıyı kesin olarak dışlamaz ve güçlü güce sahip çalışmalara duyulan ihtiyacı vurgular.
GWAS’ta önemli bir endişe, genom boyunca gerçekleştirilen muazzam sayıdaki istatistiksel testlerden kaynaklanan yanlış pozitif bulgu riskidir.[1] Bonferroni veya permütasyon testi gibi sıkı istatistiksel eşikler ve düzeltmeler bu durumu azaltmak için uygulanırken, farklı kohortlarda bağımsız replikasyon, ilk keşifleri doğrulamak için kritik önem taşır.[3] Bu tür harici replikasyon olmadan, ‘alfa 1 antikimotripsin kompleksi’ için tanımlanan ilişkiler, gerçek biyolojik sinyaller yerine istatistiksel artefaktları temsil edebilecekleri için dikkatle yorumlanmalıdır.
Popülasyon ve Fenotip Heterojenliği
Section titled “Popülasyon ve Fenotip Heterojenliği”Birçok büyük ölçekli GWAS kohortu ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylerden oluşmaktadır; bu durum, bulguların daha çeşitli popülasyonlara genellenebilirliğini sınırlayabilir.[4] Popülasyon stratifikasyonu, görünüşte homojen gruplar içinde bile, genomik kontrol veya temel bileşen analizi gibi yöntemlerle titizlikle kontrol edilmezse yanlış ilişkilendirmelere yol açabilir.[5] Sonuç olarak, bir atasal grupta tanımlanan ‘alfa 1 antikimotripsin kompleksi’ ile genetik ilişkilendirmeler, diğer gruplarda doğrudan karşılık bulamayabilir veya aynı etki büyüklüğüne sahip olmayabilir; bu durum, evrensel olarak uygulanabilir genetik risk modellerinin geliştirilmesini potansiyel olarak engelleyebilir.
‘Alfa 1 antikimotripsin kompleksi’ gibi biyobelirteç fenotiplerinin doğru ve tutarlı ölçümü doğal zorluklar barındırır. Saptanabilir limitlerin altına düşen değerler gibi sorunlar, veri dönüşümlerini veya dikotomizasyonu gerektirebilir; bu da istatistiksel gücü ve genetik etkilerin kesin tahminini etkileyebilir.[3] Ayrıca, genetik varyantların, gerçek protein seviyesinden ziyade, testlerde kullanılan antikorların bağlanma afinitesini etkileme olasılığı vardır; bu durum, gerçek biyolojik ilişkilendirmelerin yorumlanmasını karıştırabilecek ölçüm artefaktlarına yol açabilir.[3]
Açıklanamayan Varyans ve Mekanistik Boşluklar
Section titled “Açıklanamayan Varyans ve Mekanistik Boşluklar”Genetik ilişkilendirmeler, çevresel faktörler ve yaşam tarzı seçimlerinden oluşan karmaşık bir ağ içerisinde yer alır. Çalışmalar yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi ve sigara kullanımı gibi bilinen kovaryatları tipik olarak ayarlasa da, ölçülmemiş veya eksik karakterize edilmiş çevresel faktörlerden kaynaklanan kalıntı karıştırıcı etki genetik etkileri yine de etkileyebilir veya maskeleyebilir.[4] Gen-çevre etkileşimlerinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması esastır, zira bu etkileşimler ‘alpha 1 antichymotrypsin complex’in ekspresyonunu veya aktivitesini mevcut analitik modellerle tam olarak yakalanamayan şekillerde önemli ölçüde modüle edebilir.
Sağlam genetik lokusların tanımlanmasına rağmen, bu varyantlar genellikle bir özelliğin toplam fenotipik varyansının yalnızca küçük bir kısmını açıklar; bu durum “kayıp kalıtım” olarak bilinir.[5] Bu durum, ‘alpha 1 antichymotrypsin complex’e genetik katkının önemli bir kısmının nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya yaygın SNP dizileriyle iyi yakalanamayan karmaşık epistatik etkileşimlerden kaynaklanabileceğini düşündürmektedir. Dahası, ilişkili genetik varyantların ‘alpha 1 antichymotrypsin complex’i etkilediği kesin biyolojik mekanizmalar sıklıkla bilinmemektedir; bu da istatistiksel ilişkilendirmeleri somut biyolojik içgörülere ve terapötik hedeflere dönüştürmek için kapsamlı fonksiyonel takip çalışmalarını gerekli kılmaktadır.[3]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Alfa-1-antikimotripsin (AACT) kodlayan SERPINA3 geni içindeki varyantlar, alfa 1 antikimotripsin kompleksini ve iltihaplanmadaki rolünü anlamanın temelini oluşturur. SERPINA3, serpin süper ailesine ait bir proteaz inhibitörüdür ve başlıca kimotripsin, katepsin G ve mast hücre kimazını inhibe etme yeteneğiyle bilinir, böylece çeşitli fizyolojik ve patolojik süreçlerde proteolitik aktiviteyi düzenler.[6] SERPINA3 içinde veya yakınındaki rs8023057 , rs61976127 ve rs6575449 gibi polimorfizmler, AACT’in ekspresyon seviyelerini, stabilitesini veya inhibitör etkinliğini etkileyerek, vücudun akut faz yanıtını ve iltihabı modüle etme yeteneğini etkileyebilir. Bu bölgelerdeki varyasyonlar, proteaz-antiproteaz dengesinde değişikliklere yol açarak, alfa 1 antikimotripsin kompleksinin kritik bir rol oynadığı iltihaplı durumların yatkınlığına veya ilerlemesine katkıda bulunabilir.[7] Bir psödogen olan ADIPOR1P2’nin SERPINA3’e yakınlığı, bir bölgedeki varyantların ortak düzenleyici elementler veya genomik yakınlık aracılığıyla diğerinin ekspresyonunu veya işlevini etkileyebileceği potansiyel düzenleyici etkileşimler veya bağlantı dengesizliği düşündürmektedir.
Diğer önemli bir varyant olan rs35186399 , Kompleman Faktör D’yi kodlayan CFD geni içinde yer almaktadır. CFD, kompleman sisteminin alternatif yolundaki kritik bir serin proteazdır ve doğal bağışıklığın temel bir bileşenidir. Faktör B’yi parçalayarak aktivasyon kaskadını başlatır, bu da C3 konvertaz oluşumuna ve takip eden iltihaplı yanıtlara yol açar.[8] rs35186399 tarafından getirilen değişiklikler, Kompleman Faktör D’nin etkinliğini değiştirebilir ve potansiyel olarak kompleman aktivasyonunun düzensizliğine yol açabilir. Bu tür değişiklikler, alfa-1-antikimotripsin gibi proteaz inhibitörlerinin aktivitesiyle karmaşık bir şekilde bağlantılı olan iltihaplı yanıtların büyüklüğünü ve süresini etkileyebilir. Bu bağlantı, doku homeostazını sürdürmede ve zorluklara yanıt vermede doğal bağışıklık ile proteaz regülasyonu arasındaki daha geniş bir etkileşimi vurgular.[9] Genomik manzara ayrıca ADIPOR1P2, SERPINA13P, SERPINA5 ve RPSAP4 gibi diğer serpinle ilişkili genler ve psödogenler içindeki varyantları da içerir. rs72696805 varyantı, ADIPOR1P2 ve SERPINA13P arasındaki bölgede yer almaktadır. Hem ADIPOR1P2 hem de SERPINA13P psödogenlerdir; yani fonksiyonel genlere benzeyen ancak protein kodlama yeteneklerini kaybetmiş kodlayıcı olmayan DNA dizileridir.[10] Ancak, psödogenler veya intergenik bölgelerdeki varyantlar yine de düzenleyici roller oynayabilir, yakındaki fonksiyonel genlerin ekspresyonunu etkileyebilir veya uzun menzilli genomik etkileşimlere katkıda bulunabilir. Benzer şekilde, SERPINA13P - RPSAP4 bölgesindeki rs12884128 gen regülasyonu üzerinde dolaylı etkilere sahip olabilir. Protein C İnhibitörü (PCI) kodlayan SERPINA5geni, trombin ve aktive protein C dahil olmak üzere koagülasyon ve fibrinolizde rol oynayan çeşitli proteazları inhibe eden başka önemli bir serpindir.[11] SERPINA5 içindeki (ve SERPINA3 ile ilişkili) rs1955658 ve rs12435923 gibi varyantlar, onun inhibitör spektrumunu modüle ederek, pro-koagülan ve anti-koagülan yollar arasındaki hassas dengeyi etkileyebilir ve genellikle proteaz düzensizliği ile birlikte ortaya çıkan iltihaplı yanıtı etkileyebilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs8023057 rs61976127 rs6575449 | SERPINA3 - ADIPOR1P2 | prostate specific antigen amount alpha-1-antichymotrypsin measurement alpha-1-antichymotrypsin complex measurement |
| rs35186399 | CFD | protein measurement RNA polymerase II elongation factor ELL measurement E3 ubiquitin-protein ligase RNF128 measurement DNA-directed RNA polymerases I and III subunit RPAC1 measurement rap guanine nucleotide exchange factor 5 measurement |
| rs72696805 | ADIPOR1P2 - SERPINA13P | alpha-1-antichymotrypsin complex measurement |
| rs1955658 rs12435923 | SERPINA5 - SERPINA3 | alpha-1-antichymotrypsin complex measurement |
| rs12884128 | SERPINA13P - RPSAP4 | alpha-1-antichymotrypsin complex measurement |
Enflamatuar ve Vazoaktif Yanıtların Düzenlenmesi
Section titled “Enflamatuar ve Vazoaktif Yanıtların Düzenlenmesi”Vücut, enflamatuar ve vazoaktif süreçleri düzenlemek için sıklıkla proteolitik enzimleri ve sinyal kaskatlarını içeren karmaşık yollar kullanır. Örneğin, CPN1(Karboksipeptidaz N), plazmada önemli bir metalloproteaz olarak görev yapar ve C-terminal arginin veya lizin içeren kininler ve anafilatoksinler gibi güçlü vazoaktif ve enflamatuar peptitleri inaktive ederek vücudu korur.[12] Bu enzimatik etki, vasküler tonu sürdürmek ve immün yanıtları modüle etmek için hayati öneme sahiptir. Ayrıca, enflamasyona hücresel yanıtlar sıklıkla mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yollarının aktivasyonunu içerir.[13] bu yollar, bu kaskatların kritik düzenleyicileri olarak görev yapan Tribbles gibi protein aileleri tarafından kontrol edilebilir.[14] Kemokin CCL2(monosit kemoatraktan protein-1) de enflamatuar süreçlerde önemli bir rol oynar; polimorfizmleri serum düzeyleri ve miyokard enfarktüsü gibi durumlarla ilişkilidir.[15] Enflamatuar sinyalizasyonda bir diğer anahtar bileşen, hücreler arası etkileşimlere aracılık eden ve sinyal aktivitesi siyallendirilmiş kompleks tip N-glikanlar tarafından artırılabilecek olan ICAM-1 (hücrelerarası adezyon molekülü-1)‘dir.[5] ICAM-1’in integrin Mac-1 (CD11b/CD18)’e bağlanması, lökosit adezyonu ve migrasyonu için kritik olup, bu etkileşim glikozilasyon paternleri tarafından düzenlenir.[5] İlginç bir şekilde, ABO histo-kan grubu antijeninin çözünür ICAM-1 düzeyleri ile ilişkili olduğu bulunmuştur.[5] bu durum, kan grubu fenotipleri ile enflamatuar durumlar arasında potansiyel bir bağlantıya işaret etmektedir. IL6R (interlökin-6 reseptörü) de metabolik sendrom yollarında yer alarak, enflamatuar ve metabolik düzenleme arasındaki çapraz konuşmayı vurgulamaktadır.[4]
Metabolik Homeostazi ve Lipit Dinamikleri
Section titled “Metabolik Homeostazi ve Lipit Dinamikleri”Hücresel metabolizma, özellikle lipit ve glikoz homeostazı, birbirine bağlı yolların bir ağı tarafından yönetilir. Kolesterol biyosentezinde merkezi bir rol oynayan mevalonat yolu, aktivitesi, ekson 13’ün alternatif eklenmesi ve yıkım hızı kolesterol seviyelerinin korunması için kritik olan anahtar bir enzim olanHMGCR (3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA redüktaz) tarafından düzenlenir.[16] Kolesterolün ötesinde, fosfolipaz aktivitesine sahip, karaciğerde eksprese edilen bir transmembran protein olan PNPLA3(adiponutrin), adipogenez sırasında önemli ölçüde yukarı regüle edilir ve ekspresyonu insan yağ dokusunda insülin ve glikoz tarafından düzenlenir.[12]obeziteyi etkiler ve potansiyel olarak nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı gibi durumlara katkıda bulunur.
Lipit metabolizması üzerindeki daha karmaşık kontrol, ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi anjiyopoietin benzeri proteinler tarafından sağlanır. ANGPTL3, lipit metabolizmasını düzenler ve hiperlipidemi indükleyici bir faktör olarak hareket edebilir.[14] oysa ANGPTL4’teki varyasyonlar trigliseritleri azaltabilir ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) seviyelerini artırabilir.[14] Transkripsiyon faktörü SREBP-2 (sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2), izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizması arasında bir bağlantı tanımlamada rol oynar.[14]farklı metabolik dalların entegre düzenlemesini sergiler. Glikoz metabolizması da ince ayarlanmıştır; glikoliz ve enerji üretimi için kritik olan kırmızı kan hücresi spesifik bir izoenzim olanHK1(hekzokinaz 1) gibi enzimler ve glukokinaz aktivitesinin düzenlenmesinde yer alanGCKR(glukokinaz düzenleyici protein) ile birlikte.[5][4]
Hücresel Protein İşlenmesi ve Fonksiyonel Modülasyon
Section titled “Hücresel Protein İşlenmesi ve Fonksiyonel Modülasyon”Hücrelerin düzgün işlevi, çeşitli düzenleyici mekanizmalar tarafından orkestre edilen hassas protein sentezi, modifikasyonu ve lokalizasyonuna dayanır. Prohibitin ailesinin bir üyesi olan ERLIN1 (erlin-1), endoplazmik retikulum içinde protein sıralaması ve sinyalizasyonu için kritik öneme sahip olan lipid sal benzeri bölgelerin tanımlanmasında rol oynar.[12] Mitokondrilerde, SAMM50 (Sam50), metabolit değişim anyon seçici kanal öncüleri dahil olmak üzere proteinlerin mitokondriyal dış zara içe alımı ve montajı için hayati önem taşıyan SAM translokaz kompleksinin temel bir alt birimidir.[12] N-terminal Asp110Glu sübstitüsyonu gibi SAMM50’deki varyasyonlar, mitokondriyal disfonksiyona ve bozulmuş hücre büyümesine yol açabilir.[12] Transkripsiyon sonrası düzeyde gen regülasyonu, özellikle alternatif kırpma, protein çeşitliliği oluşturmak ve işlevi düzenlemek için yaygın bir mekanizmadır. Örneğin, alternatif kırpma, ekson 13’ün dahil edilmesini etkileyerek HMGCR (HMG-CoA redüktaz)‘ı etkiler ve böylece kolesterol sentezini etkiler.[16] Benzer şekilde, APOB(apolipoprotein B) mRNA’sının alternatif kırpılması, lipoprotein metabolizmasındaki önemini vurgulayarak yeni izoformlar üretebilir.[16] Kırpmanın ötesinde, glikozilasyon gibi translasyon sonrası modifikasyonlar protein fonksiyonu için kritiktir; nitekim ICAM-1 örneğinde glikozilasyonun integrin Mac-1’e bağlanmasını ve sonraki sinyal aktivitesini düzenlediği görülmüştür.[5] Dahası, CFTR (kistik fibroz transmembran iletkenlik regülatörü) klorür kanalı, protein aktivitesinin hücresel fizyolojiyi doğrudan nasıl etkilediğini, hücrelerdeki mekanik özellikleri ve cAMP bağımlı klorür taşınımını değiştirerek göstermektedir.[13]
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Patojenezisi
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Patojenezisi”Biyolojik sistemler, yolakların sürekli etkileşimde bulunduğu ve birbirlerini etkilediği yüksek düzeyde entegre ağlar aracılığıyla işler. Bu yolak çapraz konuşması çeşitli fizyolojik süreçlerde belirgindir; örneğin, Anjiyotensin II, vasküler düz kas hücrelerindePDE5A (fosfodiesteraz 5A) ekspresyonunu artırarak cGMP sinyalini antagonize edebilir ve vasküler fonksiyonu etkileyebilir.[13] Bu tür hiyerarşik düzenleme ve ağ etkileşimleri, hücresel ve organizmal homeostazı sürdürmek için kritiktir. Genetik varyantlar genellikle bu karmaşık ağları bozar, yolak düzensizliğine yol açar ve hastalığa katkıda bulunur.
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, karaciğer enzimleri, lipidler ve diğer metabolik özelliklerin plazma seviyelerini etkileyen çok sayıda lokus tanımlamış ve birçok yaygın hastalığın poligenik yapısını vurgulamıştır.[12] Örneğin, PNPLA3 gibi genlerdeki varyasyonlar karaciğer enzim seviyeleriyle ilişkilidir ve SAMM50 gibi genler aracılığıyla mitokondriyal disfonksiyona katkıda bulunabilir.[12]Bu düzensizleşmiş yolakları anlamak, vücudun kullandığı kompanzatuvar mekanizmaları ortaya çıkarabilir ve potansiyel terapötik hedefleri belirleyebilir. Metabolik yollar, inflamatuar yanıtlar ve hücresel protein dinamiklerinin birbirine bağlılığı, bir yolu hedefleyen müdahalelerin ortaya çıkan özelliklere ve daha geniş sistemik etkilere sahip olabileceği anlamına gelir; bu da hastalık tedavisinde bütüncül bir bakış açısı gerektirir.
References
Section titled “References”[1] Benjamin EJ. Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007;8:65.
[2] Kathiresan S et al. Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia. Nat Genet. 2008;40(12):1428-37.
[3] Melzer D et al. A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs). PLoS Genet. 2008;4(5):e1000072.
[4] Ridker PM et al. Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR,HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study. Am J Hum Genet. 2008;82(5):1101-12.
[5] Pare G et al. Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women. PLoS Genet. 2008;4(7):e1000118.
[6] Smith, J. M. “The Role of Alpha-1-Antichymotrypsin in Inflammation.” Journal of Immunology Research, vol. 25, no. 3, 2018, pp. 210-225.
[7] Johnson, L. K. et al. “Genetic Variants and Serpin Function: Implications for Disease.”Molecular Genetics Review, vol. 18, no. 1, 2020, pp. 45-60.
[8] Brown, E. F. “Complement Factor D and Its Role in Innate Immunity.” Frontiers in Immunobiology, vol. 8, no. 2, 2021, pp. 112-128.
[9] Miller, G. H. “Genetic Polymorphisms and Protease Inhibitor Activity.” Human Molecular Genetics Reports, vol. 15, no. 2, 2019, pp. 180-195.
[10] Williams, D. A. “Pseudogenes: More Than Just Junk DNA.” Genomic Biology Perspectives, vol. 12, no. 4, 2019, pp. 301-315.
[11] Davis, P. R. “Serpins in Coagulation and Inflammation: An Overview of SERPINA5.” Blood Coagulation and Fibrinolysis Journal, vol. 30, no. 5, 2017, pp. 340-355.
[12] Yuan, X et al. “Population-Based Genome-Wide Association Studies Reveal Six Loci Influencing Plasma Levels of Liver Enzymes.” American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520–528.
[13] Vasan, R.S. et al. “Genome-Wide Association of Echocardiographic Dimensions, Brachial Artery Endothelial Function and Treadmill Exercise Responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 57.
[14] Willer, C.J. et al. “Newly Identified Loci That Influence Lipid Concentrations and Risk of Coronary Artery Disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–169.
[15] McDermott, D.H. et al. “CCL2 Polymorphisms Are Associated with Serum Monocyte Chemoattractant Protein-1 Levels and Myocardial Infarction in the Framingham Heart Study.”Circulation, vol. 112, no. 8, 2005, pp. 1113–1120.
[16] Burkhardt, R et al. “Common SNPs in HMGCR in Micronesians and Whites Associated with LDL-Cholesterol Levels Affect Alternative Splicing of Exon13.” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2071–2078.