Allergin 1

Arka Plan

Bir allerjen, duyarlı bireylerde alerjik bir reaksiyonu tetikleyebilen, genellikle bir protein olan bir maddedir. Çoğu insan için genellikle zararsız olsa da, bir allerjen duyarlı hale gelmiş kişilerde abartılı bir immün yanıta neden olabilir. ‘Allergin 1’, maruz kalındığında çeşitli alerjik semptomları ortaya çıkarabilen, böyle bir maddenin spesifik bir örneğini temsil eder. Bu reaksiyonlar, hafif rahatsızlıktan yaşamı tehdit eden durumlara kadar şiddeti geniş ölçüde değişebilir.

Biyolojik Temel

‘Allerjin 1’ gibi maddelere karşı alerjik reaksiyonlar esas olarak bağışıklık sistemi tarafından aracılık edilir. İlk maruziyetin ardından, vücut immünoglobulin E (IgE) adı verilen belirli bir antikor tipi üreterek duyarlılaşabilir. Bu IgE antikorları daha sonra mast hücreleri ve bazofiller gibi özelleşmiş bağışıklık hücrelerine bağlanır. ‘Allerjin 1’e sonraki maruziyet, onun bu IgE antikorlarına bağlanmasına neden olur ve histamin gibi enflamatuar medyatörlerin salınımını tetikler. Bu medyatörler, alerjik reaksiyonlarla ilişkili çeşitli semptomlardan sorumludur. Genetik faktörlerin, bir bireyin alerji geliştirmeye yatkınlığında önemli bir rol oynadığı, hem duyarlılaşma olasılığını hem de reaksiyonların şiddetini etkilediği bilinmektedir.

Klinik Önemi

‘Allergin 1’e maruz kalmanın klinik belirtileri, ürtiker veya egzama gibi lokalize cilt reaksiyonlarından, astım veya alerjik rinit gibi solunum sorunlarına ve gastrointestinal semptomlara kadar değişebilir. Ciddi vakalarda, maruz kalma, ani kan basıncı düşüşü, hava yolu daralması ve yaygın döküntü ile karakterize, hızlı ve potansiyel olarak ölümcül sistemik alerjik bir reaksiyon olan anafilaksiye yol açabilir. Tanı genellikle, deri prik testleri veya alerjene özgü IgE seviyelerini ölçen kan testleri gibi yöntemlerle spesifik alerjeni tanımlamayı içerir. Yönetim stratejileri arasında ‘Allergin 1’den kaçınma, antihistaminikler veya kortikosteroidlerle semptomatik rahatlama ve bazı durumlarda, bireyi zamanla alerjene karşı duyarsızlaştırmayı amaçlayan alerjene özgü immünoterapi yer alır.

Sosyal Önem

‘Allergin 1’ gibi maddelere karşı alerjiler, birçok popülasyonda prevalans oranlarının artmasıyla küresel çapta önemli bir halk sağlığı sorununu temsil etmektedir. Etkisi, bireysel sağlığın ötesine geçerek, kronik semptomlar, diyet kısıtlamaları ve maruz kalmaktan kaçınmak için gereken sürekli dikkat yoluyla yaşam kalitesini etkilemektedir. Çocuklar için alerjiler, okul performansını ve sosyal aktiviteleri etkileyebilir. Ekonomik olarak alerjiler; doktor ziyaretleri, ilaçlar ve acil durum tedavileri dahil olmak üzere önemli sağlık hizmeti maliyetlerine, ayrıca kaybedilen üretkenlikle ilgili dolaylı maliyetlere de katkıda bulunur. Halkın bilinçlendirilmesi, doğru tanı ve etkili yönetim stratejileri, alerjilerin bireysel ve toplumsal yükünü hafifletmek için hayati öneme sahiptir.

Metodolojik ve Genellenebilirlik Hususları

Allergin 1 konsantrasyonlarına ilişkin bulgular, esas olarak kadınlar veya Kafkas kökenli bireyler gibi belirli demografik gruplarda yürütülen çalışmalardan kaynaklanmaktadır.^[1] Örneğin, bazı analizler açıkça Kafkas katılımcılara odaklanmış, diğer etnik kökenlerden bireyler birincil çalışma popülasyonundan dışlanmıştır.^{[1], [2]} Bu demografik özgünlük, gözlemlenen ilişkilerin daha geniş, daha çeşitli popülasyonlara doğrudan genellenebilirliğini sınırlamakta; bu sonuçları doğrulamak ve genişletmek için farklı kökenlerde daha fazla araştırma yapılmasını gerektirmektedir.

Ayrıca, allergin 1 düzeylerini doğru bir şekilde ölçmek, çalışma sonuçlarını etkileyebilecek doğal zorluklar beraberinde getirmektedir. Araştırmalar, serum çözünür interselüler adezyon molekülü-1 ölçümlerinde, yaygın genetik polimorfizmlere atfedilebilen ve özelliğin kesin nicelendirilmesini potansiyel olarak karmaşıklaştıran değişkenlik olduğunu göstermektedir.^[1] Diğer biyobelirteç çalışmaları da belirli proteinler için saptanabilir limitlerle ilgili sorunlarla karşılaşmış, bu da istatistiksel analizi ve etki büyüklüklerinin yorumunu etkileyebilecek veri dönüşümü veya dikotomizasyon gerektirmiştir.^[3] Potansiyel test girişimine ilişkin endişeler de dile getirilmiş, fenotipik verilerin güvenilirliğini sağlamak için titiz analitik kontrol ihtiyacı vurgulanmıştır.^[1]

İstatistiksel Güç ve Replikasyon Nüansları

Bazı araştırmalardaki orta düzeydeki örneklem büyüklükleri, küçük ila orta düzey etki büyüklüklerine sahip ilişkilendirmeleri saptamak için istatistiksel gücü sınırlamış olabilir ve potansiyel olarak yanlış negatif bulgulara yol açabilir..^[4] Tersine, çok sayıda istatistiksel test içeren genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının doğası, yanlış pozitif ilişkilendirmeler için içsel bir risk taşır..^[4]Bağımsız kohortlarda replikasyon, ilk keşifleri doğrulamak için kritik olsa da, replikasyonda zorluklar yaygındır; hatta daha geniş gen bölgesindeki ilişkilendirmeler doğrulanmış olsa bile, bazı spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) replike olamamaktadır.^{[1], [5]} Bu tutarsızlık, çalışma tasarımındaki farklılıklardan, istatistiksel güçten veya popülasyonlar arası özelliğin altında yatan genetik mimarisinden kaynaklanabilir.

Bazı çalışmalarda bildirilen etki büyüklükleri, özellikle ilk keşif kohortlarından ziyade daha küçük replikasyon aşamalarından tahmin edildiğinde, şişmeye maruz kalabilir..^[6] Bazı replike edilmiş ilişkilendirmeler ilk raporlara benzer etki büyüklükleri gösterse de..^[5] bu tahminlerin kesinliği çalışma tasarımından etkilenebilir. Replike edilmiş setlerdeki belirli SNP’ler için Hardy-Weinberg dengesinden sapmalar, genotipleme artefaktları açısından görsel olarak incelenmiş olsa bile, ilişkilendirmelerin sağlamlığını etkileyebilecek potansiyel sorunlara işaret edebilir..^[1]

Çözümlenmemiş Genetik Mimari ve Nedensel Mekanizmalar

Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, genetik varyantlar ile allergin 1 düzeyleri arasında istatistiksel ilişkilendirmeler tanımlasa da, sıklıkla kesin nedensel varyantları belirleyemezler. İlişkili bulunan SNP’ler, bilinmeyen bir nedensel varyantla güçlü bağlantı dengesizliği içinde olabilir ve çalışmalar arasında aynı gen içindeki farklı SNP’ler, tek bir ortak mekanizma yerine birden fazla nedensel etkiyi yansıtabilir.^[5] Bu durum, bu genetik varyantların allergin 1 konsantrasyonlarını nasıl etkilediğine dair kesin biyolojik mekanizmaları aydınlatmak için daha ileri fonksiyonel çalışmaları gerektirmektedir.^[4] ICAM1 ve ABO lokuslarındaki gibi tanımlanan genetik varyantlar, allergin 1 düzeylerindeki toplam varyansın yalnızca bir kısmını açıklamaktadır. Örneğin, belirli ICAM1 SNP’leri toplu olarak varyansın %6,9’unu açıklarken, bir ABO SNP’si %1,5’ini oluşturmuştur.^[1] Bu durum, önemli bir “eksik kalıtım” olduğunu düşündürmektedir; bu da potansiyel olarak daha küçük bireysel etkilere sahip diğer birçok genetik faktörün veya ölçülmemiş çevresel faktörlerin bu özelliğe katkıda bulunduğunu göstermektedir. Bazı çalışmalar, ICAM1 ve ABO SNP’leri arasındaki gibi gen-gen etkileşimlerini araştırmış ve bunlar için önemli bir kanıt bulamamış olsa da,^[1] birden fazla genetik varyant ile çevresel etkileşimler arasındaki karmaşık etkileşim büyük ölçüde tam olarak anlaşılamamıştır.

Varyantlar

Hücresel mekanizmaları ve bağışıklık yanıtlarını etkileyen genetik yapı, bir bireyin allergin 1’e verdiği tepkiyi potansiyel olarak etkileyebilecek, çeşitli genlerde yer alan birçok varyantı barındırır. Bu varyantlar, DNA replikasyonu, RNA metabolizması, bağışıklık hücresi tanıma ve hücresel yapısal bütünlük gibi temel süreçlerde yer alan genlerle ilişkilidir. Rollerini anlamak, genetik ve alerjik yatkınlık arasındaki karmaşık etkileşime dair içgörü sunar.

Genetik varyantlar rs41548920 ve rs59298349 , temel hücresel süreçlerde yer alan genlerle ilişkilidir. POLG2, mitokondriyal DNA replikasyonu ve onarımı için kritik bir enzim olan DNA polimeraz gammanın beta alt birimini kodlar. Uygun mitokondriyal fonksiyon, hücresel enerji üretimi ve bağışıklık hücresi aktivitesi de dahil olmak üzere genel hücre sağlığı için hayati öneme sahiptir.^[7] Mitokondriyal süreçlerdeki düzensizlik, rs41548920 gibi varyantlardan potansiyel olarak etkilenebilir ve bağışıklık hücrelerinin metabolik durumunu etkileyerek alerjenler gibi dış uyarılara verdikleri tepkiyi değiştirebilir. DDX5 geni, aynı zamanda p68 RNA helikaz olarak da bilinir, transkripsiyon, ekleme (splicing) ve mikroRNA işleme dahil olmak üzere RNA metabolizmasının çeşitli yönlerinde hayati bir rol oynar.^[3] DDX5’deki varyantlar, rs59298349 gibi, gen ekspresyon profillerini etkileyebilir, potansiyel olarak bağışıklık sinyalizasyonu veya inflamatuar yollarda yer alan proteinlerin üretiminin değişmesine yol açarak vücudun allergin 1’e tepkisini etkileyebilir.

RPL7AP64 ve ASGR1 ile bağlantılı rs186021206 dahil olmak üzere, SMURF2 ve MICOS10P2 ile ilişkili rs12950001 , rs181638288 , rs117378258 , rs7212377 , rs532298206 ve rs75916382 gibi çeşitli varyantlar, bağışıklık fonksiyonu ve hücresel düzenleme için kritik olan genleri vurgulamaktadır. ASGR1 (Asialoglikoprotein Reseptör 1), esas olarak desiyalize glikoproteinlerin temizlenmesinde rol oynayan bir C-tipi lektin reseptörüdür; bu süreç, bağışıklık sürveyansı ve alerjen olarak hareket edebilecek modifiye edilmiş kendi veya yabancı moleküllerin uzaklaştırılmasıyla ilgili olabilir.^[8] SMURF2 geni, T-hücresi farklılaşması ve bağışıklık toleransı dahil olmak üzere hücre büyümesini, farklılaşmasını ve bağışıklık yanıtlarını kontrol eden TGF-beta sinyal yolunun temel bir düzenleyicisi olan bir E3 ubikuitin ligazını kodlar. Listelenen varyantlar gibi nedenlerle SMURF2 aktivitesindeki değişiklikler bu hassas dengeyi bozabilir, potansiyel olarak aşırı duyarlılığa veya allergin 1’e karşı düzensiz bağışıklık yanıtlarına katkıda bulunabilir.^[9] RPL7AP64 ve MICOS10P2 gibi psödogenler, protein kodlayıcı olmasalar da, komşu fonksiyonel genler üzerinde düzenleyici etkiler gösterebilir, alerjik durumlardaki rollerini dolaylı olarak etkileyebilirler.

CEP95 ile bağlantılı rs75262331 , rs186393767 ve rs117353725 gibi varyantlar ile PDLIM1P4 ve ST3GAL6 ile ilişkili rs12108142 , hücresel mimari ve moleküler tanımada rol oynayan genlere işaret etmektedir. CEP95 (Sentrozomal Protein 95), hücre bölünmesi, hücre hareketliliği ve sitoiskeletin organizasyonu için kritik bir süreç olan sentrozom montajı ve fonksiyonu için ayrılmaz bir parçadır.^[10] Bu hücresel mekanikler, bağışıklık hücresi proliferasyonu, inflamasyon bölgelerine göç ve etkili immün sinaps oluşumu için temeldir. Bu nedenle, CEP95’teki varyasyonlar, bağışıklık yanıtlarının dinamiklerini ve etkinliğini etkileyebilir. ST3GAL6 (ST3 Beta-Galaktosid Alfa-2,3-Siyaliltransferaz 6), hücre yüzeylerindeki ve salgılanan proteinlerdeki karbonhidratlar olan glikanlara siyalik asit ekleyen bir enzimdir. Bu siyalile edilmiş glikanlar, hücreden hücreye tanıma, yapışma ve immün reseptör sinyalizasyonunun modülasyonu için kritik öneme sahiptir ve bağışıklık hücrelerinin alerjenler ve diğer bağışıklık hücreleriyle nasıl etkileşime girdiğini doğrudan etkiler.^[3] Bu nedenle, ST3GAL6’daki varyantlar, allergin 1’in sunumunu veya bağışıklık sisteminin uygun şekilde tanıma ve yanıt verme yeteneğini değiştirebilir.

Tanımlanan varyantlar rs3181027 (PRR29 ve PRR29-AS1 ile ilişkili), rs75096367 , rs181705311 , rs574735450 (TEX2 ve RPL31P57 ile bağlantılı) ve rs536767372 (MILR1 içinde), hücresel fonksiyonu ve potansiyel olarak alerjik yanıtları etkileyen çeşitli mekanizmalara işaret etmektedir. PRR29 (Prolin Zengin 29), immün hücreler içinde sinyal kompleksleri oluşturmak için gerekli olan protein-protein etkileşimlerinde sıklıkla yer alan bir proteini kodlar. Antisens karşılığı olan PRR29-AS1, çeşitli mekanizmalar aracılığıyla PRR29 veya diğer genlerin ekspresyonunu düzenleyebilen, böylece inflamasyonla ilgili hücresel süreçleri hassas bir şekilde ayarlayan kodlayıcı olmayan bir RNA’dır.^[7] TEX2 geni, kesin fonksiyonu hala aydınlatılmakta olan, ancak hücre büyümesi veya farklılaşmasında rol oynayabilecek bir proteini kodlar; bu süreçler immün hücre gelişimi ve aktivasyonu için hayati öneme sahiptir. Ayrıca, MILR1 (Mitokondriyal İç Membran Lipaz 1), immün hücrelerde mitokondriyal bütünlüğü ve enerji dengesini korumak için kritik olan mitokondriyal lipid metabolizmasında yer alır. Lipid metabolizmasındaki düzensizlik, rs536767372 gibi varyantlardan potansiyel olarak etkilenebilir, inflamatuar sinyalizasyonu değiştirebilir ve allergin 1’e karşı genel immün yanıtı etkileyebilir.^[8]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs41548920	POLG2 - DDX5	allergin-1 measurement
rs186021206	RPL7AP64 - ASGR1	ST2 protein measurement alkaline phosphatase measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, lipid measurement low density lipoprotein cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, phospholipid amount
rs12950001 rs181638288 rs117378258	SMURF2 - MICOS10P2	allergin-1 measurement
rs75262331 rs186393767 rs117353725	CEP95	allergin-1 measurement
rs12108142	PDLIM1P4, ST3GAL6	amount of growth arrest-specific protein 6 (human) in blood allergin-1 measurement
rs7212377 rs532298206 rs75916382	SMURF2	allergin-1 measurement
rs3181027	PRR29, PRR29-AS1	allergin-1 measurement
rs75096367 rs181705311 rs574735450	TEX2 - RPL31P57	allergin-1 measurement
rs59298349	DDX5	allergin-1 measurement
rs536767372	MILR1	allergin-1 measurement

Allerjenleri ve İmmünolojik Yolları Tanımlama

Bu bağlamda ‘allergin 1’ olarak anılan bir allerjen, temelde alerjik reaksiyonlara yol açan bir immün yanıtı tetikleyebilen bir maddedir. Araştırmalardan net bir örnek, mesleki astımın bir nedeni olarak özel olarak tanımlanmış olan “Diizosiyanat antijeni”dir^[1].

Şiddet aralıkları önemli ölçüde değişmekte olup, FEV1 bozukluğunun derecesi hastalığın etkisiyle doğrudan ilişkilidir. Örneğin, FEV1’de %15’lik bir azalma bronşiyal hiperreaktiviteyi gösterir. Zorlu vital kapasitenin %25’i ile %75’i arasındaki zorlu ekspiratuar akım (FEF25–75) gibi diğer akciğer fonksiyon parametreleri de pulmoner fonksiyonu değerlendirmek için kullanılır. Kendi kendine bildirilen semptomlar durum hakkında niteliksel bir anlayış sağlarken, FEV1 ve FEF25–75 gibi objektif ölçümler hastalığın ilerlemesini ve tedavi etkinliğini izlemek için elzem kantitatif veriler sunar.^[11]

Biyobelirteçler ve Moleküler Profiller

Astımın tanısı ve karakterizasyonu, temelindeki enflamatuar süreçlere dair içgörüler sunan çeşitli biyobelirteçlerin değerlendirilmesiyle ayrıca kolaylaştırılmaktadır. Bir kitinaz benzeri protein olan YKL-40’ın yüksek serum seviyeleri, astım riski ve akciğer fonksiyonu ile ilişkilidir. YKL-40 seviyelerinin ölçümü, genel iki-allel model testi gibi istatistiksel yöntemler kullanılarak sıklıkla analiz edilen kantitatif bir özelliktir.^[11]Diğer ilgili protein biyobelirteçleri arasında çözünür hücrelerarası adezyon molekülü-1 (sICAM-1), monosit kemoatraktan protein-1 (MCP-1) ve İnterlökin-1b, İnterlökin-8, İnterlökin-10, İnterlökin-12, İnterferon-G ve TNF-alfa gibi enflamatuar sitokinler yer alır. Bunlar tipik olarak plazma konsantrasyonları olarak ölçülür.

Bu biyobelirteçler için ölçüm yaklaşımları, tespit limitleri olabilen testleri içerir; bu limitlerin altındaki değerler analiz için bazen sıfır olarak kodlanır. Bireylerin %8’inden fazlasının tespit edilebilir limitlerin altında seviyelere sahip olduğu bazı proteinler için özellikler, medyanda veya tespit limitinin kendisinde ikiye ayrılabilir. Sıklıkla yaş ve cinsiyet gibi kovaryatlar için ayarlanmış olarak lineer regresyon, bu protein seviyelerinin kantitatif özelliklerini analiz etmek ve genetik ilişkilendirmeleri belirlemek için yaygın olarak kullanılır. Örneğin, yüksek sICAM-1 seviyeleri, spesifik genetik varyantlar ve pediatrik bronşiyal astım ile ilişkilendirilmiştir.^[4]

Heterojenite ve Genetik Etkiler

Astımın klinik seyri ve şiddeti, yaş, cinsiyet ve genetik yapı gibi faktörlerden etkilenerek bireyler arasında önemli ölçüde değişkenlik ve heterojenite gösterir. Yaşa bağlı değişiklikler belirgindir; çalışmalar çocukluk ve yetişkin astım popülasyonlarını ayırt etmektedir; örneğin, bir vaka hastası kohortunun ortalama yaşı 10,1 yıl iken, yetişkin klinikleri de katılımcı sağlamıştır. Cinsiyet farklılıkları da, bazı çalışmalarda vaka hastaları arasında daha yüksek erkek oranı (%64,7) gibi, gözlemlenebilir.^[11] Genetik faktörler bu fenotipik çeşitlilikte önemli bir rol oynamaktadır. CHI3L1 geni içindeki rs4950928 , rs880633 , rs10399805 , rs1538372 ve rs2275352 gibi tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), serum YKL-40 düzeyleri, astım riski ve akciğer fonksiyonu ile ilişkilendirilmiştir. Bu genetik ilişkiler, özelliğin genotipler boyunca her ek allel ile orantılı olarak değişip değişmediğini test eden bir aditif model kullanılarak sıklıkla analiz edilir.CHI3L1’in ötesinde, ICAM1 ve ABO histo-kan grubu antijeni (ABO) gibi genlerdeki varyantlar, sICAM-1 düzeyleri ile ilişkilendirilmiş olup, durumun karakteristik immün ve inflamatuar yanıtlarına karmaşık genetik katkıları vurgulamaktadır.^[11]

Klinik Değerlendirme ve Fonksiyonel Değerlendirme

Sıklıkla astım olarak ortaya çıkan allergin 1 tanısı, objektif fonksiyonel değerlendirmelerle birleştirilmiş kapsamlı bir klinik değerlendirmeye dayanır. Tanı kriterleri tipik olarak, öksürük, hırıltı veya nefes darlığı gibi kişinin bildirdiği semptomların varlığını, bir hekim tanısının yanı sıra güncel astım ilaçları kullanımını içerir. Objektif kanıtlar sıklıkla, akciğer fonksiyonunda anlamlı bir azalma, özellikle de histamin veya egzersizle zorlamanın ardından 1 saniyedeki zorlu ekspiratuar volüm (FEV1) taban değerinde %15’lik bir azalma ile belirtilen bronşiyal hiperreaktivite testi aracılığıyla elde edilir.^[11]Pediyatrik vakalar için özel kriterler, 6 yaş ve üzeri olmak, en az iki kez astım tanısı almış epizot, sık albuterol kullanımı, günlük kontrol edici ilaç veya alevlenmeler için reçete edilmiş prednizonu içerebilir.^[11]

Biyobelirteç ve İmmünolojik Profilleme

Laboratuvar testleri, allergin 1 ile ilişkili spesifik immünolojik yanıtların ve moleküler belirteçlerin belirlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Mesleki astımı olan bireylerde spesifik IgE antikorlarının yüksek seviyeleri ve monosit kemoatraktan protein-1 (MCP-1) düzeylerindeki değişiklikler gözlenmekte olup, diizosiyanat antijeni ile uyarılan MCP-1 sentezi tanı için yüksek test verimliliği göstermektedir.^[12] Mast hücreleri üzerindeki yüksek afiniteli IgE reseptörü, MCP-1 sentezini ve salgılanmasını uyarır ve alerjiyi teşvik eden lenfokinleri indüklerken, monomerik IgE, IL-4 tarafından artırılan ve deksametazon tarafından baskılanan bir yanıt olan mast hücresi kemokin üretimini artırır.^[13] Ek olarak, c-kit ligand kök hücre faktörü ve anti-IgE antikorları insan akciğer mast hücrelerinde MCP-1 ekspresyonunu destekler ve alveolar makrofajlarda IgE reseptör aktivasyonu, çeşitli kemokin ve sitokinlerin üretimine yol açarak allergin 1’de rol oynayan enflamatuar yollara ilişkin daha fazla bilgi sağlar.^[14] CHI3L1 genindeki varyasyonlardan etkilenen serum YKL-40 seviyeleri, allergin 1 riski ve akciğer fonksiyonu ile de ilişkili olup, başka bir potansiyel biyobelirteç sunmaktadır.^[11]

Genetik Belirteçler ve Genomik Tarama

Genomik tarama yöntemleri, genetik yatkınlıkları ve allergin 1 ile ilişkileri belirleyerek tanısal doğruluğu artırır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), ICAM1 ve ABO gibi genlerdeki varyantlar ile inflamatuvar süreçlerde rol oynayan bir biyobelirteç olan çözünür interselüler adezyon molekülü-1 (sICAM-1) düzeyleri arasında önemli ilişkiler ortaya koymuştur.^[1] Özellikle, ICAM1 lokusundaki SNP’ler (örn., rs5498 , rs281437 ) ve ABO lokusu (örn., rs507666 ) sICAM-1 konsantrasyonlarıyla ilişkilendirilmiş olup, ABO geninin A1 alleli en düşük sICAM-1 düzeyleriyle korelasyon göstermektedir.^[1] Ayrıca, bir ICAM1amino asit varyantı K469E, pediatrik bronşiyal astım ve artmış sICAM-1 düzeyleri ile ilişkilidir ve moleküler bir belirteç olarak klinik kullanışlılığını göstermektedir.^[15] CHI3L1’deki spesifik SNP’ler için genetik test, örn., rs4950928 , rs880633 , rs946263 , rs10399805 , rs1538372 ve rs2275352 gibi, bir bireyin riskini daha fazla değerlendirebilir ve allergin 1 için daha kişiselleştirilmiş bir tanısal yaklaşıma katkıda bulunabilir.^[11]

Ayırıcı Tanısal Hususlar

allergin 1’i, örtüşen klinik prezentasyonlara veya biyobelirteç profillerine sahip durumlardan ayırmak, önemli bir tanısal zorluktur. Örneğin, yüksek sICAM-1 seviyeleri, allergin 1 ile ilişkili olsa da, aynı zamanda tip 1 diyabet ve inflamatuar bağırsak hastalığı gibi durumlarda da gözlenmektedir ve klinik bağlamda dikkatli bir yorumlama gerektirmektedir.^[16] ICAM1 geninin kendisi tip 1 diyabet ile ilişkilendirilmiş olup, ICAM1’deki G241A gibi spesifik polimorfizmler şizofrenide sICAM-1 serum seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir; bu da bu tür biyobelirteçleri değerlendirirken geniş bir ayırıcı tanıyı göz önünde bulundurma ihtiyacını vurgulamaktadır.^[16] Yaygın polimorfizmlerden kaynaklanan sICAM-1 ölçümlerinin değişkenliği, yorumunu daha da karmaşık hale getirmekte ve yanlış tanıyı önlemek için genetik verileri kapsamlı klinik ve immünolojik değerlendirmelerle entegre etmenin önemini vurgulamaktadır.^[17]

Alerjide İmmün Modülatörler ve Adezyon Molekülleri

İmmün sistemin alerjenlere yanıtı, inflamatuvar reaksiyonları düzenlemek için kritik öneme sahip olan kemokinler ve hücre adezyon molekülleri dahil olmak üzere çeşitli biyomoleküllerin karmaşık etkileşimini içerir. Bu tür kritik kemokinlerden biri, CCL2olarak da bilinen monosit kemoatraktan protein-1 (MCP-1)‘dir.CCL2, monositleri inflamasyon bölgelerine çekmede önemli bir rol oynar ve sentezi ile salgılanması, immünoglobulin E (IgE) için yüksek afiniteli reseptör tarafından uyarılabilir.^[13]Bu kemokin, alerjik astım da dahil olmak üzere çeşitli inflamatuvar durumlarda rol oynar; diizosiyanatların neden olduğu mesleki astımda seviyelerinde değişiklikler gözlemlenmektedir.^[12] İmmün yanıtlarda rol oynayan bir diğer önemli biyomolekül ise intercellüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1 veya CD54)‘dir. ICAM-1, lökositlerin inflamasyonlu dokulara adezyonunu ve geçişini kolaylaştırarak inflamatuvar yanıtların aracılığında temel bir rol oynayan bir hücre yüzeyi glikoproteinidir.^[18] Bunu, lökositler üzerindeki Mac-1 (CD11b/CD18) gibi integrinlere bağlanarak gerçekleştirir.^[19] ICAM-1’in çözünür formları da bulunabilir ve immün yanıtları modüle ettiği gözlemlenmiştir; bazı çalışmalar otoimmün süreçleri inhibe etme potansiyellerini belirtmektedir.^[20] Çözünür ICAM-1’in sinyal aktivitesi, siyalile kompleks tip N-glikanlar gibi spesifik glikozilasyon paternleri tarafından artırılabilir.^[21] CHI3L1 geni tarafından kodlanan YKL-40 proteini, inflamatuvar ve alerjik durumlarda bir biyobelirteç olarak da işlev görür. CHI3L1genindeki varyasyonlar, YKL-40’ın serum seviyelerini doğrudan etkiler ve astım riski ile değişmiş akciğer fonksiyonuyla ilişkilidir.^[11]Alerjideki kesin mekanizmaları hala aydınlatılmakta olsa da, YKL-40, doku yeniden yapılanması ve inflamasyondaki rolüyle tanınır ve alerjik hastalık patogenezinin daha geniş çerçevesine katkıda bulunur.

Hücresel Aktivasyon ve Sinyal İletim Basamakları

Alerjik reaksiyonlar, temel olarak, alerjenlere maruz kalındığında bağışıklık hücrelerinin aktivasyonuyla başlayan spesifik hücresel sinyal yolları tarafından yönlendirilir. Alerjik yanıtlarda merkezi rol oynayan mast hücreleri, alerjenler, yüksek afiniteli IgE reseptörlerine bağlı IgE antikorlarını çapraz bağladığında aktive olurlar. Bu aktivasyon, önceden oluşturulmuş mediyatörlerin salınımına ve CCL2 (MCP-1) gibi kemokinlerin güçlü üretimi dahil olmak üzere yenilerinin sentezine yol açan bir hücre içi sinyal olayları zincirini tetikler.^[13] Mast hücrelerindeki bu IgE reseptörlerinin zayıf uyarımı, tercihen alerjiye neden olan lenfokinlerin üretimini indükleyebilir.^[22] Mast hücrelerinin ötesinde, insan akciğer mast hücreleri ve alveoler makrofajlar gibi diğer bağışıklık hücreleri de alerjik enflamatuar ortama önemli ölçüde katkıda bulunur. c-kit ligand kök hücre faktörü ve anti-IgE antikorlarının, insan akciğer mast hücrelerinde CCL2 ekspresyonunu desteklediği gösterilmiştir.^[14] Dahası, monomerik IgE, insan mast hücreleri tarafından kemokin üretimini artırabilir; bu yanıt IL-4 tarafından güçlendirilir ve deksametazon tarafından baskılanır, bu da karmaşık düzenleyici ağları vurgular.^[23]IgE reseptörleriyle donatılmış alveoler makrofajlar da aktivasyon üzerine bir dizi kemokin ve hem pro-enflamatuar hem de anti-enflamatuar sitokin üreterek enflamasyona katkıda bulunur.^[24]

Enflamatuar Biyobelirteçlerin Genetik Düzenlenmesi

Genetik mekanizmalar, temel enflamatuar ve alerjik biyobelirteçlerin ekspresyonu ve fonksiyonu üzerinde derin bir kontrol sağlayarak, bireysel hastalık yatkınlığını etkiler. Hücrelerarası adezyon molekülü-1’i kodlayanICAM1 geni, insan endotel hücrelerinde enflamatuar sitokinler tarafından transkripsiyonel düzenlemeye tabidir ve kritik olarak varyant bir NF-kappa B bölgesi ile p65 homodimerlerini içerir.^[25] Ayrıca, ICAM1 geni içindeki g.1548G . A (E469K)varyantı gibi spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), mRNA ekleme paternlerini etkileyebilir ve TPA ile indüklenen apoptoz gibi hücresel süreçleri etkileyebilir.^[26] Bu K469E alleli, yüksek çözünür ICAM-1seviyeleri ve pediyatrik bronşiyal astım ile enflamatuar bağırsak hastalığı gibi durumlar ile ilişkilendirilmiştir.^[27] Genetik varyasyonlar ayrıca CCL2 (MCP-1) seviyelerinin düzenlenmesinde rol oynar; CCL2 geni içindeki polimorfizmler, dolaşımdaki CCL2 konsantrasyonları ve miyokard enfarktüsü riskiyle ilişkilidir.^[28] Dahası, ABO histo-kan grubu antijeninin çözünür ICAM-1 seviyeleri ile ilişkili olduğu bulunmuştur, bu da kan grubu fenotipleri ve enflamatuar belirteçler arasında potansiyel bir genetik bağlantıyı işaret etmektedir.^[1] Bu ilişki, ABO(H)kan grubu antijenlerinin alfa 2-makroglobulin ve von Willebrand faktörü gibi plazma proteinlerine kovalent olarak bağlanabileceği gözlemleriyle daha da desteklenmektedir.^[29] CHI3L1 bağlamında, rs4950928 (-131C→G) gibi spesifik fonksiyonel promotor SNP’ler ve rs880633 (Arg145→Gly) gibi nonsinonim SNP’ler ile diğer tag SNP’ler, CHI3L1 ekspresyon seviyelerini etkileyen ve astıma genetik yatkınlığa ve akciğer fonksiyonundaki varyasyonlara katkıda bulunanlar olarak tanımlanmıştır.^[11]

Sistemik Etki ve Hastalık Patogenezi

Yukarıda açıklanan karmaşık moleküler ve hücresel süreçler, sistemik sonuçlara yol açar ve başta inflamatuar ve alerjik bileşenleri olanlar olmak üzere çeşitli hastalıkların patogenezine katkıda bulunur. CCL2 ve ICAM-1 gibi moleküllerin düzensizliği, önemli patofizyolojik sonuçlara yol açabilir. Örneğin, artmış plazma CCL2konsantrasyonları karotis aterosklerozu ile ilişkilidir ve kardiyovasküler hastalıktaki rolünü vurgular.^[4] Alerjik astımda, diizosiyanatlara mesleki maruziyet CCL2 sentezini tetikler ve bu da diizosiyanat astımını tanımlamak için bir belirteç görevi görür.^[30] Ayrıca, CHI3L1’deki genetik varyasyonlar hem serum YKL-40 seviyelerini hem de akciğer fonksiyonunu etkileyerek astım riski ve şiddeti üzerinde doğrudan bir etki yaratır.^[11] Alerjik durumların ötesinde, ICAM-1 otoimmün bozukluklarda kritik bir rol oynar. ICAM1 gen polimorfizmlerinden kaynaklanan genetik etkiler, tip 1 diyabet ve diyabetik nefropati gelişimine katkıda bulunur.^[16] ICAM1’in K469E alleli, inflamatuar bağırsak hastalığı ile de ilişkilendirilmiş olup kronik inflamatuar durumlar üzerindeki daha geniş etkisini göstermektedir.^[27] Çözünür ICAM-1’in insüliti ve otoimmün diyabetin başlangıcını inhibe etme yeteneği, immün homeostazı sürdürmedeki düzenleyici rolünü daha da vurgulamaktadır.^[20]Bu örnekler, spesifik biyomoleküllerin, genetik regülasyonlarının ve hücresel sinyal yollarının etkileşiminin dokuya özgü etkilere ve sistemik hastalık belirtilerine nasıl katkıda bulunduğunu göstermektedir.

İmmün Reseptör Aktivasyonu ve Başlangıç Sinyal Kaskadları

‘allergin 1’e karşı alerjik yanıt, temelde, başlıca mast hücreleri üzerinde bulunan yüksek afiniteli IgE reseptörlerinin aktivasyonuyla başlatılır. Uyarılma üzerine, bu reseptörler, monosit kemoatraktan protein-1 (MCP-1), diğer adıyla CCL2 gibi temel inflamatuar mediyatörlerin üretimi ve salgılanmasına yol açan hücre içi sinyal kaskadlarını tetikler.^[13] Bu IgE reseptörlerinin zayıf uyarılması, alerjiyi teşvik eden lenfokinleri tercihli olarak indükleyebilir; bu durum, sinyal yoğunluğunun spesifik immün sonucu belirlediği incelikli bir düzenleyici mekanizmayı vurgulamaktadır.^[22] Bu reseptör aracılı aktivasyon, hücre dışı sinyali hücre içi değişikliklere dönüştüren, nihayetinde ani alerjik reaksiyonu şekillendiren kinazlar ve adaptör proteinlerinin karmaşık bir etkileşimini içerir.

Kemokin Üretimi ve Enflamatuar Düzenleme

‘Allergin 1’ yanıtındaki merkezi bir mekanizma, immün hücreleri enflamatuar bölgelere çekmede kritik bir rol oynayan kemokinlerin, özellikle de MCP-1’in güçlü üretimini içerir. Bu sentez yalnızca IgE reseptör aktivasyonu ile uyarılmakla kalmaz, aynı zamanda insan akciğer mast hücrelerindeki c-kit ligand kök hücre faktörü gibi faktörler tarafından da teşvik edilebilir.^[14] Ayrıca, yanıt diğer immün sinyaller tarafından modülasyona tabidir; örneğin, monomerik IgE, IL-4 tarafından artırılan ve deksametazon tarafından baskılanan bir süreç olan insan mast hücresi kemokin üretimini artırarak önemli yol çapraz konuşmasını ve düzenleyici geri bildirim döngülerini göstermektedir.^[23] CCL2 polimorfizmlerinin varlığı, değişen serum MCP-1 düzeyleri ile ilişkilendirilmiştir ve bu enflamatuar mediatörün büyüklüğü üzerinde genetik bir etki olduğunu göstermektedir.^[28]

Adezyon Molekülleri ve İmmün Hücre Trafiği

‘allergin 1’e karşı inflamatuvar yanıt, aynı zamanda adezyon moleküllerinin, özellikle de hücrelerarası adezyon molekülü-1 (ICAM-1)‘in düzenlenmesini ve işlevini de içerir. Bu molekül, inflamatuvar yanıtları aracılık eden efektör hücrelerin üretilmesi, bunların hedeflenen dokulara toplanmasının ve etkileşiminin kolaylaştırılması için çok önemlidir.^[18] ICAM-1’i kodlayan gen, insan endotel hücrelerinde inflamatuvar sitokinler tarafından transkripsiyonel olarak düzenlenir; bir varyant NF-kappa B bölgesi ve p65 homodimerleri temel roller üstlenerek gen ekspresyonu düzeyinde anahtar bir düzenleyici mekanizmayı göstermektedir.^[25] Ayrıca, ICAM-1genindeki tek nükleotid polimorfizmleri, protein fonksiyonunu ve potansiyel olarak hastalık yatkınlığını etkileyen transkripsiyon sonrası düzenlemeyi sergileyerek mRNA ekleme paternlerini etkileyebilir.^[26]

Entegre İmmün Yanıtlar ve Yolak Çapraz Etkileşimi

‘allergin 1’e karşı genel alerjik yanıt, entegre immün yolların ve farklı hücre tipleri ile moleküler sinyaller arasındaki kapsamlı çapraz etkileşimin bir sonucudur. MCP-1 ve ICAM-1’in ötesinde, CHI3L1 (YKL-40) gibi diğer moleküller, özellikle astmatik Th2 inflamasyonunda ve IL-13yolunun aktivasyonunda rol oynamakta, farklı sitokin yollarının alerjik hastalıkta nasıl birleştiğini göstermektedir.^[31]İnsan alveoler makrofajları, IgE reseptörleri tarafından aktive edildiğinde, bir dizi kemokin ve hem proinflamatuar hem de anti-inflamatuar sitokin üretir; bu da immün aktivasyon ve çözünürlüğü dengelemek üzere tasarlanmış karmaşık, kendi kendini düzenleyen bir ağa işaret etmektedir.^[24]Bu birbiriyle bağlantılı yollar, koordineli bir immün yanıt için gereken sistem düzeyindeki entegrasyonun önemini vurgulamakta olup, astım tedavisi olarakYKL-40’ın modülasyonu gibi potansiyel terapötik çıkarımlara sahiptir.

Büyük Ölçekli Kohort Araştırmaları ve Boylamsal Dinamikler

Popülasyon çalışmaları, astım gibi durumlar ve ilgili biyobelirteçlerle ilişkili genetik temelleri ve zamansal örüntüleri araştırmak için kapsamlı kohortlardan yararlanmıştır. Örneğin, Framingham Kalp Çalışması ve Topluluklarda Ateroskleroz Riski (ARIC) Çalışması, Kafkasyalılar ve Afrikalı Amerikalılar dahil olmak üzere farklı popülasyonlarda devam eden prospektif araştırmaları temsil etmekte, genetik ve epidemiyolojik analizler için zengin veri setleri sağlamaktadır.^[8] Benzer şekilde, Kadın Genom Sağlığı Çalışması (WGHS), 6.500’den fazla kendi bildirimine göre Kafkasyalı kadını kaydetmiş ve çeşitli özellikler üzerine genom çapında ilişkilendirme çalışmaları için önemli bir kaynak olmuştur; bu kohort içinde akraba bireylere rastlanmamıştır.^[1] Bu büyük ölçekli çalışmalar, zaman içinde geniş demografik temsili analiz ederek karmaşık özellikleri ve hastalıkları etkileyen genetik lokusların tanımlanmasını sağlamaktadır.

Çocukluk Çağı Astımının Kökenleri (COAST) kohortu gibi boylamsal araştırmalar, astım gibi durumların gelişimini doğumdan çocukluğa kadar izlemede etkili olmuştur. Bu kohort, astım teşhisleri altı yaşına kadar konulmuş olan 200’den fazla Avrupa kökenli çocuktan oluşmakta ve serum YKL-40 seviyeleri gibi biyobelirteçlerin doğumda kordon kanından ve sonraki yaşlarda tekrarlanan ölçümlerini içermektedir.^[11]Bu tür boylamsal tasarımlar, araştırmacıların biyobelirteç seviyelerinde ve hastalık başlangıcında zamansal örüntüleri gözlemlemesini sağlayarak, karmaşık durumların doğal seyri ve gelişimsel aşamalar boyunca genetik faktörlerin etkisi hakkında içgörüler sunmaktadır.^[11] Ek olarak, Hutteritler gibi belirli kurucu popülasyonlar, nispeten homojen genetik arka planları nedeniyle benzersiz avantajlar sunarak, genetik ilişkilendirmelerin tanımlanmasını kolaylaştırmak amacıyla genetik çalışmalar için kullanılmıştır.^[11]

Genetik Duyarlılık ve Popülasyonlar Arası Varyasyon

Genetik çalışmalar, spesifik gen varyasyonları ile astıma duyarlılık arasında önemli ilişkiler ortaya koymuş ve çeşitli popülasyonlarda farklılıklar gözlemlenmiştir. Örneğin, CHI3L1’deki varyasyonlar astım riskiyle ilişkilendirilmiştir; minör -131G alleli, dolaşımdaki YKL-40 protein seviyelerinin azalmasıyla ilişkilendirilmiş ve astıma karşı koruma sağlamıştır.^[11]Bu koruyucu etki, Almanya’nın Freiburg şehrinden çocuklarla yapılan vaka-kontrol çalışmalarında ve Chicago’dan daha küçük bir kohortta tutarlı bir şekilde gözlemlenmiştir; -131G alleli, astım hastalarına kıyasla kontrol grubunda daha fazla temsil edilmiştir.^[11] CHI3L1’deki -131C alleli için benzer bir ilişki örüntüsü Hutterite popülasyonunda da kaydedilmiş olup, farklı genetik arka planlarda astım riski üzerindeki korunmuş genetik etkileri vurgulamaktadır.^[11] Popülasyonlar arası karşılaştırmalar, genetik bulguların genellenebilirliğini anlamak ve popülasyona özgü etkileri belirlemek için çok önemlidir. Örneğin, ABO histo-kan grubu antijeni, alt popülasyonlar arasında bilinen varyasyonlar sergilemektedir ve onun çözünür ICAM-1 seviyeleri ile ilişkisini araştıran çalışmalar, popülasyon stratifikasyonunun potansiyel etkilerini incelemiştir.^[1] Araştırmalar, A1 allelinin en düşük sICAM-1 konsantrasyonları ile ilişkili olduğunu, B allelinin ise O allelinden biraz daha yüksek konsantrasyonlarla bağlantılı olduğunu göstermiş, böylece popülasyonlar arasında farklı frekanslara sahip genetik varyasyonların biyobelirteç seviyelerini nasıl etkileyebileceğini ortaya koymuştur.^[1] Bu tür analizler, gözlemlenen ilişkilerin popülasyon alt yapısının artefaktları yerine gerçek genetik etkiler olduğundan emin olmak için genellikle popülasyon stratifikasyonunun dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini içerir.^[1]

Epidemiyolojik Kalıplar ve Risk Faktörü Tanımlaması

Epidemiyolojik çalışmalar, astım gibi durumların prevalans ve insidans kalıplarını ortaya koymanın yanı sıra, ilişkili demografik ve genetik risk faktörlerini de tanımlar. Bu çalışmalarda astım tanısı, genellikle kendini bildiren semptomlar (öksürük, hırıltı, nefes darlığı), astım ilaçlarının güncel kullanımı, bir doktor tanısı ve bronşiyal hiperreaktivite gibi objektif ölçümler (örn. histamin veya egzersiz testi sonrası 1 saniyedeki zorlu ekspiratuvar volümde %15 azalma) dahil olmak üzere kapsamlı kriterlere dayanır.^[11]Kontroller, astım öyküsü, tekrarlayan hırıltı veya atopisi olan bireyleri dışlamak üzere dikkatlice seçilir ve bu, vakalar ile vaka olmayanlar arasında net bir ayrım sağlar.^[11]Bu titiz tanımlamalar, hastalık yükünü doğru bir şekilde tahmin etmek ve popülasyon düzeyinde genetik veya çevresel korelasyonları tanımlamak için esastır.

Yaş ve cinsiyet gibi demografik faktörler, potansiyel karıştırıcı etkilerini ayarlamak amacıyla epidemiyolojik analizlere rutin olarak dahil edilir. Örneğin, Freiburg çalışmasında, astım vaka hastaları ortalama 10,1 yaşındaydı ve ağırlıklı olarak erkekti (%64,7); kontroller ise ortalama 7,9 yaşındaydı ve onlar da büyük ölçüde erkekti (%59,4).^[11]Bu tür demografik özellikler, çalışma popülasyonunu tanımlamak ve genetik ilişkilendirme analizlerinde uygun istatistiksel ayarlamaları sağlamak için kritik öneme sahiptir. Birçok çalışma ayrıca, araştırılan spesifik genetik veya çevresel etkileri izole etmek amacıyla sigara durumu, vücut kitle indeksi, hormon tedavisi kullanımı ve menopozal durum gibi diğer ilgili faktörleri de ayarlar.^[32]

Genetik Epidemiyolojide İleri Metodolojiler

Modern genetik epidemiyoloji, popülasyon çalışmalarından elde edilen bulguların sağlamlığını ve genellenebilirliğini sağlamak için gelişmiş metodolojiler kullanır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), geniş kohortlarda yüz binlerce ila milyonlarca tek nükleotid polimorfizminin (SNP) genotiplenmesini içeren bir köşe taşıdır.^[1] Kalite kontrolü çok önemlidir; SNP’ler ve örnekler genellikle düşük çağrı oranları (örn. <%90 veya <%95), Hardy-Weinberg dengesinden sapma (P-değeri <0,0001 veya <10^-6) ve düşük minör allel frekansı (örn. <%1 veya <%5) gibi kriterlere göre hariç tutulur.^[5] Örnek bütünlüğü, yüksek eksik genotip oranlarına sahip bireylerin veya identity-by-state kümeleme analizi ile aykırı değer olarak tanımlananların hariç tutulmasıyla da sağlanır.^[5] Bu çalışmalardaki istatistiksel analizler, çalışma tasarımına ve özellik tipine göre uyarlanmış çeşitli yöntemleri içerir. Vaka-kontrol çalışmaları için, genotip ve allel frekanslarındaki farklılıkları değerlendirmek üzere Fisher’ın kesin testi ve Cochran–Mantel–Haenszel yöntemi kullanılırken, vaka-kontrol yarı-olasılık testleri aile tabanlı kohortlardaki akrabalık ilişkisini hesaba katar.^[11] Kantitatif özellikler için, yaş ve cinsiyet gibi kovaryatlarla doğrusal regresyon yaygın olarak uygulanır ve genellikle bir aditif genetik model varsayılır.^[3] Identity-by-descent analizi gibi ileri teknikler, örnekler içindeki akrabalık ilişkisini yönetmek için kullanılırken, MACH 1.0 gibi imputasyon yöntemleri, genotiplenmemiş SNP’ler için genotipleri tahmin etmek, genomik kapsamı ve gücü artırmak amacıyla kullanılır.^[5] Popülasyon stratifikasyonu da, ilişkilendirmelerin çalışma popülasyonu içindeki atalara ait farklılıklar tarafından karıştırılmadığından emin olmak için genomik enflasyon faktörleri kullanılarak rutin olarak değerlendirilir.^[2]

References

[1] Pare, G. et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genet, vol. 18604267, 2008.

[2] Dehghan, A. et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”Lancet, vol. 18834626, 2008.

[3] Melzer, D et al. “A Genome-Wide Association Study Identifies Protein Quantitative Trait Loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.

[4] Benjamin, E. J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S11.

[5] Sabatti, C et al. “Genome-Wide Association Analysis of Metabolic Traits in a Birth Cohort from a Founder Population.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1371-1378.

[6] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, 2008.

[7] Wallace, Cathryn, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139–49.

[8] Yang, Q. et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 17903294, 2007.

[9] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008.

[10] Wilk, J. B. et al. “Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S13.

[11] Ober, C et al. “Effect of Variation in CHI3L1on Serum YKL-40 Level, Risk of Asthma, and Lung Function.”N Engl J Med, vol. 358, no. 11, 2008, pp. 1116-1125.

[12] Malo, J. L., et al. “Changes in specific IgE and IgG and monocyte chemoattractant protein-1 in workers with occupational asthma caused by diisocyanates and removed from exposure.”Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 118, 2006, pp. 530-533.

[13] Eglite, S., et al. “Synthesis and secretion of monocyte chemotactic protein-1 stimulated by the high affinity receptor for IgE.”J Immunol, vol. 170, 2003, pp. 2680-2687.

[14] Baghestanian, M., et al. “The c-kit ligand stem cell factor and anti-IgE promote expression of monocyte chemoattractant protein-1 in human lung mast cells.”Blood, vol. 90, 1997, pp. 4438-4449.

[15] Puthothu, B., et al. “ICAM1 amino-acid variant K469E is associated with paediatric bronchial asthma and elevated sICAM1 levels.”Genes and Immunity, vol. 7, 2006, pp. 322–326.

[16] Nejentsev, S., et al. “Association of intercellular adhesion molecule-1 gene with type 1 diabetes.” Lancet, vol. 362, 2003, pp. 1723–1724.

[17] Register, T. C., Burdon, K. P., Lenchik, L., et al. “Variability of serum soluble intercellular adhesion molecule-1 measurements attributable to a common polymorphism.” Clin Chem, vol. 50, 2004, pp. 2185-2187.

[18] Camacho, S. A., et al. “A key role for ICAM-1 in generating effector cells mediating inflammatory responses.” Nat Immunol, vol. 2, 2001, pp. 523-529.

[19] Diamond, M. S., et al. “Binding of the integrin Mac-1 (CD11b/CD18) to the third immunoglobulin-like domain of ICAM-1 (CD54) and its regulation by glycosylation.” Cell, vol. 65, 1991, pp. 961–971.

[20] Martin, S., et al. “Soluble forms of intercellular adhesion molecule-1 inhibit insulitis and onset of autoimmune diabetes.” Diabetologia, vol. 41, 1998, pp. 1298–1303.

[21] Otto, V. I., et al. “Sialylated complex-type N-glycans enhance the signaling activity of soluble intercellular adhesion molecule-1 in mouse astrocytes.” Journal of Biological Chemistry, vol. 279, 2004, pp. 35201–35209.

[22] Gonzalez-Espinosa, C et al. “Preferential Signaling and Induction of Allergy-Promoting Lymphokines upon Weak Stimulation of the High Affinity IgE Receptor on Mast Cells.”J Exp Med, vol. 197, 2003, pp. 1453-1465.

[23] Matsuda, K., et al. “Monomeric IgE enhances human mast cell chemokine production: IL-4 augments and dexamethasone suppresses the response.” J Allergy Clin Immunol, vol. 116, 2005, pp. 1357-1363.

[24] Gosset, P., et al. “Production of chemokines and proinflammatory and antiinflammatory cytokines by human alveolar macrophages activated by IgE receptors.” American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, vol. 21, 1999, pp. 645-654.

[25] Ledebur, H. C., and T. P. Parks. “Transcriptional regulation of the intercellular adhesion molecule-1 gene by inflammatory cytokines in human endothelial cells. Essential roles of a variant NF-kappa B site and p65 homodimers.” J Biol Chem, vol. 270, 1995, pp. 933-943.

[26] Iwao, M., et al. “Single-nucleotide polymorphism g.1548G . A (E469K) in human ICAM-1 gene affects mRNA splicing pattern and TPA-induced apoptosis.”Biochem Biophys Res Commun, vol. 317, 2004, pp. 729-735.

[27] Matsuzawa, J., et al. “Association between K469E allele of intercellular adhesion molecule 1 gene and inflammatory bowel disease in a Japanese population.”Gut, vol. 52, 2003, pp. 75–78.

[28] McDermott, D. H., et al. “CCL2 polymorphisms are associated with serum monocyte chemoattractant protein-1 levels and myocardial infarction in the Framingham Heart Study.”Circulation, vol. 112, 2005, pp. 1113-1120.

[29] Matsui, T., et al. “Human plasma alpha 2-macroglobulin and von Willebrand factor possess covalently linked ABO(H) blood group antigens in subjects with corresponding ABO phenotype.”Blood, vol. 82, 1993, pp. 2774–2779.

[30] Bernstein, D. I., Cartier, A., Cote, J., et al. “Diisocyanate antigen-stimulated monocyte chemoattractant protein-1 synthesis has greater test efficiency than specific antibodies for identification of diisocyanate asthma.”Am J Respir Crit Care Med, vol. 166, 2002, pp. 445-450.

[31] Zhu, Z., et al. “Acidic mammalian chitinase in asthmatic Th2 inflammation and IL-13 pathway activation.” Science, vol. 304, 2004, pp. 1678-1682.

[32] Ridker, P.M. et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR,HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”Am J Hum Genet, vol. 18439548, 2008.