Aldrin

Giriş

Aldrin, 1940’larda geliştirilmiş, siklodien sınıfına ait organoklorlu bir insektisittir. Yüksek etkinliği nedeniyle, tarımda, özellikle mısır, patates ve pamuk gibi mahsullerde toprakta yaşayan zararlı böcekleri kontrol etmek amacıyla yaygın olarak kullanılmıştır. Ancak, çevredeki kalıcı özelliği ve önemli toksik özellikleri, insan sağlığı ve ekosistemler üzerindeki uzun vadeli etkileri konusunda artan endişelere yol açmıştır.

Biyolojik Temel

Aldrin, yüksek derecede lipofilik bir bileşiktir; bu da onun yağlarda kolayca çözündüğü ve biyolojik sistemlere emilimini kolaylaştırdığı anlamına gelir. Emildikten sonra, başlıca karaciğerde metabolize olur ve burada dieldrine epoksitlenir. Dieldrin de güçlü bir insektisittir ve çevrede ve biyolojik dokularda aldrinden daha kalıcıdır. Hem aldrin hem de dieldrin, nörotoksin olarak hareket ederek toksik etkilerini gösterirler. Merkezi sinir sistemindeki gamma-aminobütirik asit (GABA) nörotransmitter sistemine müdahale ederler, özellikle de GABA kapılı klorür kanallarını bloke ederek. Bu bozulma, sinir sisteminin aşırı uyarılmasına yol açar ve kontrolsüz sinir uyarımlarına neden olur. Lipofilik özelliklerinden dolayı, aldrin ve metaboliti dieldrin, organizmaların yağ dokularında güçlü bir birikme eğilimi göstererek bireyler içinde biyoakümülasyona ve besin zincirinde biyobüyütmeye yol açar.

Klinik Önemi

Aldrine maruziyet, bir dizi olumsuz sağlık etkisine yol açabilir. Akut zehirlenme tipik olarak baş ağrıları, baş dönmesi, bulantı, kusma, titremeler, kas seğirmeleri gibi nörolojik semptomlarla ve ciddi vakalarda konvülsiyonlar, koma ve potansiyel olarak ölümle kendini gösterir. Aldrine kronik maruziyet, karaciğer hasarı ile ilişkilendirilmiştir ve uluslararası sağlık kuruluşları tarafından olası bir insan kanserojeni olarak sınıflandırılmaktadır. Ayrıca, aldrin ve dieldrin endokrin bozucu maddeler olarak kabul edilir; yani vücudun hormonal sistemiyle etkileşime girerek üreme sağlığını ve gelişimsel süreçleri potansiyel olarak etkileyebilirler.

Sosyal Önem

Aldrinin 20. yüzyılın ortalarındaki yaygın kullanımı, geniş çaplı çevresel kontaminasyona neden olmuştur. Toprak ve sudaki olağanüstü kalıcılığı, gıda ağları yoluyla biyoakümülasyon ve biyobüyütme kapasitesiyle birleştiğinde, kuşlar, balıklar ve diğer hedef dışı organizmalar da dahil olmak üzere vahşi yaşama ciddi tehditler oluşturmuştur. Toksisitesi, kalıcılığı ve potansiyel kanserojenliği konusundaki artan halk sağlığı endişeleri, Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa Birliği üye devletleri de dahil olmak üzere birçok ülkede 1970’ler ve 1980’lerden başlayarak yasaklanmasına yol açmıştır. Bu düzenleyici önlemlere rağmen, aldrin ve dieldrin kalıntıları, çok yavaş bozunma oranları ve uzun mesafeli atmosferik taşınım nedeniyle küresel olarak çevrede ve insan popülasyonlarında hala tespit edilebilmektedir. Kalıcı Organik Kirleticiler Stockholm Sözleşmesi gibi uluslararası anlaşmalar, küresel insan sağlığını ve çevreyi korumak amacıyla bu tür yüksek derecede tehlikeli kimyasalların üretimini ve kullanımını ortadan kaldırmayı hedeflemektedir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Çalışmalar, bulguların yorumlanmasını etkileyebilecek çeşitli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalarla karşı karşıya kaldı. Önemli bir zorluk, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile ilişkili kapsamlı çoklu test dikkate alındığında, mütevazı genetik etkileri tespit etmek için genellikle sınırlı olan istatistiksel güçtü.^[1] Bu kısıtlama, gerçek, ancak küçük, genetik ilişkilendirmelerin gözden kaçırılmış olabileceği ve bu durumun yanlış-negatif sonuçlara yol açabileceği anlamına gelmektedir.^[2]Ayrıca, HapMap’ten veya Affymetrix 100K dizisi gibi belirli gen çiplerinden tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) bir alt kümesinin kullanılması, genetik kapsamın eksik olduğu, dizide yer almayan önemli genlerin veya varyantların potansiyel olarak gözden kaçırıldığı anlamına geliyordu.^[1] Bu kısmi kapsam, aday genleri kapsamlı bir şekilde inceleme veya daha önce bildirilen bulguları tekrarlama yeteneğini de sınırladı.^[1] Bulguların tekrarlanması başka bir engel teşkil ediyordu; tekrarlanmama için birçok makul açıklama mevcuttu; bunlar arasında önceki raporlarda yanlış-pozitif bulguların olasılığı, çalışma kohortları arasındaki farklılıklar veya mevcut analizlerde yetersiz istatistiksel güç bulunmaktaydı.^[2] Eksik genotipleri imputasyon yoluyla çıkarım süreci, çalışmalar arasında daha geniş karşılaştırmalar yapmayı sağlarken, genotip-fenotip ilişkilendirmelerinin doğruluğunu etkileyebilecek tahmini hata oranları ortaya çıkardı.^[3] Ek olarak, bazı analizler cinsiyet-birleştirilmiş veriler üzerinde yapıldı, bu da belirli fenotiplerle cinsiyete özgü genetik ilişkilendirmeleri gizleyebilirdi.^[4] Aile temelli ilişkilendirme testleri veya genomik kontrol gibi yöntemler kullanılarak popülasyon tabakalanmasını hesaba katmak için çaba gösterilmiş olsa da, tüm gözlemlenen veya tahmini genotipleri dikkate alan yaklaşımlar, etkilerine tamamen bağışık değildir ve bu durum istatistiksel sonuçları hala etkileyebilir.^[5]

Genellenebilirlik ve Fenotipik Ölçüm Zorlukları

Birçok çalışmada karşılaşılan kritik bir sınırlama, bulguların sınırlı genellenebilirliğiydi; bu durum, başlıca çalışma kohortlarının demografik özelliklerinden kaynaklanmaktaydı. Birçok kohort, ağırlıklı olarak beyaz Avrupa kökenli, genellikle orta yaşlıdan yaşlıya bireylerden oluşmaktaydı.^[2] Sonuç olarak, gözlemlenen genetik ilişkilendirmeler, genç popülasyonlara veya başka etnik veya ırksal kökenlerden bireylere doğrudan aktarılabilir veya uygulanamayabilir; bu da daha çeşitli araştırma kohortlarına olan ihtiyacı vurgulamaktadır.^[2] DNA toplama zamanlaması, bazen daha sonraki muayenelerde gerçekleşmesiyle, potansiyel bir sağkalım yanlılığına da yol açmıştır; bu da örnek verecek kadar uzun yaşamış bireylerin genetik profillerinin daha geniş popülasyondan farklılık gösterebileceği anlamına gelmektedir.^[2] Fenotipik ölçüm stratejileri de yorumlamada zorluklar ortaya çıkarmıştır. Örneğin, ekokardiyografik özelliklerin uzun süreler (yirmi yıla kadar) ve farklı ekipman türleri arasında ortalamasının alınması, yanlış sınıflandırmaya yol açabilir ve fenotipin doğruluğunu azaltabilir.^[1]Bu ortalama alma yaklaşımı ayrıca, aynı genetik ve çevresel faktörlerin geniş bir yaş aralığında özellikleri tekdüze etkilediği varsayımı altında işler; bu da hastalık ilerlemesini anlamak için kritik olabilecek yaşa bağlı genetik etkileri potansiyel olarak maskeleyebilir.^[1] Ayrıca, lipid düşürücü tedaviler alan bireylerin dışlanması, net genetik ilişkilendirme için gerekli olsa da, bulguların daha geniş popülasyona uygulanabilirliğini sınırlar; zira bu popülasyonun birçoğu bu tür tedavileri alıyor olabilir.^[6]

Keşfedilmemiş Gen-Çevre Etkileşimleri ve Bilgi Boşlukları

Çalışmalar, çevresel faktörlerin ve gen-çevre etkileşimlerinin önemli rolünü kabul etmekle birlikte, bu karmaşık ilişkiler büyük ölçüde araştırılmamıştır. Genetik varyantlar, fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkileyebilir; yani etkileri, diyet gibi çevresel etkilerle modüle edilebilir.^[1] Örneğin, ACE ve AGTR2’nin sol ventrikül kütlesi ile ilişkilerinin, diğer araştırmalarda diyetle alınan tuz miktarına göre değiştiği bildirilmiş, bu tür etkileşimlerin dikkate alınmasının önemi vurgulanmıştır.^[1] Mevcut çalışmalarda gen-çevre etkileşimlerine yönelik kapsamlı bir araştırmanın bulunmaması, genetik yatkınlıkların değişen çevresel koşullar altında nasıl ortaya çıktığına dair tam bir anlayışı sınırladığından, önemli bir boşluk teşkil etmektedir. Bu eksiklik, fenotipik varyasyonun önemli bir kısmının yalnızca tanımlanmış genetik varyantlarla açıklanamadığı ‘kayıp kalıtsallık’ sorununa katkıda bulunmaktadır. Mevcut GWAS yaklaşımları, keşif için güçlü olmakla birlikte, bir aday genin tüm etki yelpazesini kapsamlı bir şekilde incelemek için genellikle yetersiz olduğu da kabul edilmektedir; bu durum, başlangıçtaki ilişkilendirmelerin ötesinde daha fazla fonksiyonel ve mekanistik araştırma ihtiyacını işaret etmektedir.^[4]

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, nöronal sinyalizasyondan hücresel metabolizmaya ve stres tepkilerine kadar çeşitli biyolojik yolları etkileyerek, aldrin gibi çevresel toksinlere bireysel yatkınlıkta önemli bir rol oynamaktadır. Bu tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) toplu etkisi, vücudun kimyasal maruziyetleri nasıl işlediğini, detoksifiye ettiğini veya bunlara nasıl tepki verdiğini modüle edebilir.

PDE4D geni, rs10491442 varyantı ile, beyin fonksiyonu, öğrenme ve hafızada rol oynayan temel bir hücresel iletişim sistemi olan siklik AMP (cAMP) sinyalizasyonunun düzenlenmesi için kritik öneme sahiptir. rs10491442 ’den potansiyel olarak etkilenen PDE4Daktivitesindeki değişiklikler, nöronal sinyalizasyon yollarını etkileyebilir, böylece nörotoksik etkileriyle bilinen aldrin gibi nörotoksinlere karşı bireyin direncini etkileyebilir.^[7] rs72607877 ile ilişkili FGF12geni, nöronal uyarılabilirliğin ve sinir impuls iletimi için gerekli olan voltaj kapılı sodyum kanallarının düzgün işleyişinin sürdürülmesi için hayati öneme sahip bir fibroblast büyüme faktörünü kodlar.FGF12’deki varyasyonlar, iyon kanalı fonksiyonunu bozarak konvülsiyonlara neden olabilen aldrin gibi eksitotoksik bileşiklere karşı sinir sisteminin tepkisini modüle edebilir.^[8] Ayrıca, rs7867688 ile bağlantılı PLPPR1 geni, fosfolipid metabolizması ve nöronal farklılaşmada rol oynar; bu süreçler nöral membranların yapısal bütünlüğü ve işlevi için kritiktir. PLPPR1’deki genetik varyasyonlar, sinir hücrelerinin aldrin maruziyetinin neden olduğu yaygın hasar mekanizmaları olan oksidatif strese veya lipid peroksidasyonuna nasıl tepki verdiğini etkileyebilir, bu da genel nörolojik dayanıklılığı etkiler.

Hücresel homeostazi ve stres tepkileri, CDC14A gibi genler ve mitokondriyal mekanizmanın bileşenleri olan SYNJ2BP-COX16 ve COX16 tarafından derinden etkilenir. CDC14A geni, rs17122597 varyantı ile, kritik hücre döngüsü düzenlemesi ve hücresel stres tepki yollarında rol oynayan bir fosfatazı kodlar. CDC14A aktivitesinin düzensizliği, potansiyel olarak rs17122597 . rs8021014 ile ilişkili SYNJ2BP-COX16 ve COX16 genleri, mitokondriyal fonksiyon ve hücresel enerji üretimi için gerekli olan sitokrom c oksidaz kompleksinin montajı için kritik öneme sahiptir. rs8021014 gibi varyasyonlara bağlı bozulmuş mitokondriyal fonksiyon, aldrin’in bildirilmiş oksidatif stres ve mitokondriyal disfonksiyonu indükleme yeteneğini kötüleştirebilir, böylece hücresel hassasiyeti artırabilir.^[9] Ek olarak, LINC00607 (rs72942461 ) ve LINC02462 - EEF1A1P35 (rs115347967 ) gibi genler tarafından kodlanan uzun kodlamayan RNA’lar (lncRNA’lar), gen ekspresyonunda önemli düzenleyici roller oynar. Bu lncRNA’lardaki varyasyonlar, detoksifikasyon veya hücresel onarım mekanizmalarında yer alan genlerin transkripsiyonel kontrolünü etkileyebilir, böylece vücudun aldrin gibi çevresel toksinlere tepkisini dolaylı olarak modüle edebilir.

Gelişimsel süreçler ve temel metabolik yollar da belirli genetik varyasyonlardan etkilenerek, genel sağlığı ve çevresel ajanlara karşı duyarlılığı etkiler. rs114726772 ile bağlantılı USH2Ageni, iç kulak ve retinanın gelişimi ve bakımı için hayati öneme sahiptir; varyantları genellikle işitme ve görmeyi etkileyen bir durum olan Usher sendromu ile ilişkilidir. Doğrudan aldrin ile bağlantılı olmasa da, duyusal sistem gelişimindeki veya işlevindeki bozulmalar, hücresel bütünlüğü etkileyen çevresel saldırılara karşı daha geniş bir yatkınlığı temsil edebilir.^[7] rs6022454 ile ilişkili TSHZ2 geni, gelişimsel kalıplanma ve organogenezde rol oynayan bir transkripsiyon faktörünü kodlar. rs6022454 ’deki varyasyonlar, gelişimsel yörüngeleri incelikle değiştirebilir, potansiyel olarak gelişimsel toksikanlara karşı duyarlılığı artırabilir; aldrin bunlardan bilinen bir örnektir.^[8] Son olarak, rs7607266 varyantı ile COMMD1 geni, bakır homeostazında ve enflamatuar ve immün tepkilerin merkezi olan NF-κB sinyal yolunun düzenlenmesinde rol oynar. COMMD1’deki genetik farklılıklar, vücudun metal dengesini veya aldrin maruziyetiyle tetiklenen enflamatuar reaksiyonları yönetme yeteneğini etkileyebilir, bu da genel toksisite profilini etkiler.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs10491442	PDE4D	environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement aldrin measurement
rs17122597	CDC14A	environmental exposure measurement chlorpyrifos measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement
rs114726772	USH2A	environmental exposure measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement
rs72607877	FGF12	environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement aldrin measurement
rs8021014	SYNJ2BP-COX16, COX16	cadmium chloride measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement
rs6022454	TSHZ2	cadmium chloride measurement chlorpyrifos measurement azinphos methyl measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement
rs7607266	COMMD1	environmental exposure measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement
rs72942461	LINC00607	environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement
rs7867688	PLPPR1	lipid measurement cadmium chloride measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement
rs115347967	LINC02462 - EEF1A1P35	environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement aldrin measurement

References

[1] Vasan, R. S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S2.

[2] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S10.

[3] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-9.

[4] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S9.

[5] Uda, M., et al. “Genome-wide association study shows BCL11Aassociated with persistent fetal hemoglobin and amelioration of the phenotype of beta-thalassemia.”Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 105, no. 5, 2008, pp. 1620-5.

[6] Kathiresan, S., et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 189-97.

[7] Saxena, R., et al. “Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels.”Science, 2007. PMID: 17463246.

[8] Chambers, J. C., et al. “Common genetic variation near MC4R is associated with waist circumference and insulin resistance.”Nat Genet, 2008. PMID: 18454146.

[9] Melzer, D., et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, 2008. PMID: 18464913.