Aldoz Redüktaz

Giriş

Aldoz redüktaz, glikozu sorbitole dönüştüren metabolik bir yol olan poliol yolundaki rolüyle esas olarak bilinen bir enzimdir. Bu enzim, çok çeşitli aldehit ve ketonların indirgenmesinden sorumlu olan aldo-keto redüktaz süper ailesine aittir. İnsanlarda aldoz redüktaz, lens, retina, böbrek, sinir hücreleri ve kırmızı kan hücreleri dahil olmak üzere birçok dokuda bulunur ve burada tipik olarak normal fizyolojik koşullar altında çeşitli endojen ve ksenobiyotik aldehitleri metabolize etmek için işlev görür.

Biyolojik Temel

Aldoz redüktazın temel biyolojik işlevi, glikozun NADPH bağımlı olarak sorbitole indirgenmesini içerir. Bu reaksiyon, poliol yolunun ilk ve hız sınırlayıcı adımıdır. Normal glikoz konsantrasyonlarında, aldoz redüktazın glikoza karşı nispeten düşük bir afinitesi vardır; bu da glikozu yavaş işlediği anlamına gelir. Ancak, diyabet gibi hiperglisemi koşullarında, glikozun daha yüksek mevcudiyeti nedeniyle enzimin aktivitesi önemli ölçüde artar. Bunun sonucunda hücre içinde biriken, hücre zarlarını kolayca geçemeyen ve yolaktaki bir sonraki enzim (sorbitol dehidrogenaz) tarafından yetersiz metabolize edilen sorbitol, ozmotik strese ve hücresel disfonksiyona yol açar. Araştırmalar, diyabet gibi durumlarla ilişkili çeşitli metabolik özellikleri incelemiştir.^[1]

Klinik Önemi

Aldoz redüktaz aktivitesinin düzensizliği ve bunu takip eden sorbitol birikimi, çeşitli uzun dönem diyabetik komplikasyonların patogenezinde rol oynamaktadır. Bu komplikasyonlar arasında diyabetik retinopati (retina hasarı), nefropati (böbrek hastalığı), nöropati (sinir hasarı) ve katarakt (göz merceğinin bulanıklaşması) bulunmaktadır. Aldoz redüktazı inhibe etmek, bu komplikasyonları önlemek veya hafifletmek için terapötik araştırmaların odak noktası olmuştur; enzimin aktivitesini engellemek ve sorbitol birikimini azaltmak amacıyla aldoz redüktaz inhibitörleri (ARİ’ler) geliştirilmiştir. Bazı ARİ’ler umut vaat etse de, klinik uygulamaları etkinlik ve yan etkilerle ilgili zorluklarla karşılaşmıştır. Çalışmalar, genetik varyasyonları ve bunların diyabetle ilişkili özelliklerle olan bağlantılarını sıklıkla araştırmaktadır.^[1]

Sosyal Önem

Diyabetin küresel çapta yaygınlığı, aldose redüktazı anlamanın sosyal önemini vurgulamaktadır. Diyabetik komplikasyonlar, bireyler, sağlık sistemleri ve toplumlar üzerinde önemli bir yük oluşturmakta; yaşam kalitesinin düşmesine, engelliliğe ve artan ölüme yol açmaktadır. Aldose redüktaz ve poliol yolu üzerine yapılan araştırmalar, metabolik hastalıkların daha geniş bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunmakta ve müdahale için potansiyel yollar sunmaktadır. Bu enzimi hedeflemekle, diyabetik komplikasyonlarla ilişkili acı ve ekonomik etkiyi hafifletme, böylece dünya genelinde milyonlarca insanın halk sağlığı sonuçlarını iyileştirme umudu bulunmaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), metabolizma ve diyabetle ilgili olanlar da dahil olmak üzere, karmaşık özellikler ve hastalıkları etkileyen genetik faktörleri belirlemede kritik öneme sahiptir.^[2]

Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler

Aldoz redüktazı araştıran birçok genetik ilişkilendirme çalışması, örneklem büyüklüğü ile ilgili sınırlamalarla karşılaşır; bu durum yetersiz istatistiksel güce ve yanlış negatif bulgu riskinin artmasına yol açabilir.^[3] Tersine, orta düzeyde kohort büyüklükleri veya yeni ilişkilendirmelere aşırı vurgu, yeterli replikasyon olmaksızın yanlış pozitif bulguları temsil eden p-değerleriyle sonuçlanabilir.^[4] Bu nedenle, aldoz redüktaz seviyeleri veya aktivitesi ile herhangi bir genetik ilişkilendirmenin nihai doğrulaması, başlangıçtaki keşifleri doğrulamak ve güvenilirliklerini sağlamak için bağımsız kohortlarda sağlam bir replikasyon gerektirir.^[3] Replikasondaki tutarsızlıklar, örneğin etki yönlerinin tutarsız olması veya genom çapında anlamlılığa ulaşılamaması gibi durumlar, farklı popülasyonlardaki bağlantı dengesizliği (LD) paternlerindeki farklılıklar da dahil olmak üzere çeşitli faktörlerden kaynaklanabilir.^[5] Dahası, impute edilmiş genotiplere güvenmek, genomik kapsamı genişletirken, potansiyel hataları da beraberinde getirir; bazı çalışmalarda allel başına tahmini hata oranları %1,46 ila %2,14 arasında değişmekte olup, bu durum aldoz redüktaz için bulunan ilişkilendirmelerin doğruluğunu etkileyebilir.^[6] Bu sorunlar, başlangıçtaki bulguların dikkatli yorumlanması ve titiz doğrulama çabalarının yanı sıra, sahte ilişkilendirmeleri azaltmak için çoklu test için uygun düzeltmelerin gerekliliğini vurgulamaktadır.^[7]

Genellenebilirlik ve Fenotipik Değerlendirme

Birçok genetik çalışmada, aldose redüktaz ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere, önemli bir sınırlama, çalışma kohortlarının kısıtlı demografik bileşimidir. Bulgular sıklıkla, Avrupa kökenli gibi, ağırlıklı olarak belirli bir soydan gelen popülasyonlardan elde edilmekte olup, daha genç yaş gruplarından veya diğer etnik ve ırksal kökenlerden gelen bireylere genellenebilir olmayabilir.^[3] Bu çeşitlilik eksikliği, aldose redüktaz aktivitesini veya ilişkili fenotiplerini farklı şekilde etkileyebilecek soya özgü genetik varyantları veya gen-çevre etkileşimlerini gizleyebilir.^[8] Farklı çalışmalar arasındaki fenotipik değerlendirme ve ölçüm metodolojilerindeki farklılıklar, aldose redüktaz için bulguların karşılaştırılabilirliği ve tutarlılığı açısından da zorluklar oluşturmaktadır. Çalışma popülasyonlarının demografik profillerindeki veya ilişkili biyobelirteçleri analiz etmeye yönelik metodolojik yaklaşımlardaki küçük farklılıklar, bildirilen özellik seviyelerinde değişkenliğe yol açabilir.^[5]Dahası, tüm ilgili çevresel faktörlerin, yaşam tarzı seçimlerinin veya komorbiditelerin hesaba katılmaması, karıştırıcı faktörler oluşturarak,aldose redüktaz ve onun aşağı akış biyolojik yolları üzerindeki kesin genetik etkileri izole etmeyi zorlaştırabilir.^[3] Fenotipler için vekil belirteçlerin veya spesifik dönüşüm denklemlerinin, geniş çaplı doğrulama olmaksızın kullanılması da bulguların uygulanabilirliğini sınırlayabilir.^[4]

Açıklanamayan Varyasyon ve Gelecekteki Araştırma Yönelimleri

Sağlam genetik ilişkilendirmeler tespit edilmesine rağmen, aldose redüktaz ile potansiyel olarak ilişkili olanlar da dahil olmak üzere kompleks özelliklerin kalıtımının önemli bir kısmı sıklıkla açıklanamamış kalmaktadır; ilişkili lokuslar toplam fenotipik değişkenliğin bazen sadece küçük bir yüzdesini oluşturmaktadır.^[9] Bu “kayıp kalıtım”, mevcut genomik çalışmaların, biyolojik süreçleri etkileyen yaygın ve nadir varyantların, epigenetik faktörlerin ve gen-çevre etkileşimlerinin karmaşık karşılıklı etkileşimini tam olarak yakalayamayabileceğini düşündürmektedir.^[3] Bu tür ölçülmemiş çevresel veya genetik değiştiriciler, aldose redüktaz fonksiyonunu ve hastalığıyla olan ilişkisini önemli ölçüde etkileyebilir.

Genetik araştırmalardaki temel bir zorluk, gerçek pozitif ilişkilendirmeleri daha fazla araştırma gerektirenlerden ayırmak ve takip için varyantları önceliklendirmektir. Mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) yaklaşımları, önyargısız olsa da, tüm genetik varyantları kapsamlı bir şekilde kapsamayabilir, eksik belirteç yoğunluğu nedeniyle önemli genleri potansiyel olarak gözden kaçırabilir.^[7] Bu nedenle, aldose redüktaz’ın rolünün nihai olarak anlaşılması, sadece farklı kohortlarda ek replikasyon değil, aynı zamanda tanımlanan genetik varyantların protein aktivitesini ve hastalık riskini nasıl etkilediğine dair biyolojik mekanizmaları açıklamak için ayrıntılı fonksiyonel doğrulama çalışmaları da gerektirmektedir.^[3]

Varyantlar

NOD benzeri reseptör ailesine ait olan NLRP12 geni, doğuştan gelen bağışıklığın ve inflamatuar yanıtların temel bir düzenleyicisidir. Bu, IL-1β ve IL-18 gibi pro-inflamatuar sitokinlerin aktivasyonundan sorumlu bir moleküler kompleks olan inflammasomun oluşumunda kritik bir rol oynar.^[4] rs62143197 gibi varyantlar, bu immün yolların karmaşık dengesini etkileyebilir, potansiyel olarak bir bireyin inflamatuar profilini ve çeşitli kronik inflamatuar durumlara duyarlılığını değiştirebilir. İnflamasyondaki bu tür bir düzensizlik, kronik düşük dereceli inflamasyonun insülin direnci ve diğer metabolik bozukluklarda bilinen bir faktör olması nedeniyle metabolik sağlığı dolaylı olarak etkileyebilir. NLRP12 doğrudan aldolaz redüktazı kodlamasa da, genel hücresel stresi ve inflamatuar ortamı modüle etmedeki rolü, varyantlarının aldolaz redüktaz gibi enzimlerin daha aktif hale geldiği hücresel ortamı, özellikle metabolik stres koşulları altında etkileyebileceği anlamına gelir.^[10] AKR1B1geni, glikozu NADPH kullanarak sorbitole dönüştüren, poliol yolundaki kritik bir enzim olan aldolaz redüktazı kodlar. Bu enzim, diyabet gibi yüksek glikoz koşullarında özellikle önemlidir; aşırı aktivitesi, sorbitol birikimine ve ardından çeşitli dokularda ozmotik strese ve hücresel hasara yol açarak retinopati, nefropati ve nöropati gibi diyabetik komplikasyonlara katkıda bulunur.^[11] AKR1B1’teki rs2229542 varyantı, enzimin ekspresyonunu veya aktivitesini etkileyerek, sorbitol üretim hızını değiştirerek bir bireyin bu komplikasyonlara duyarlılığını etkileyebilir. Benzer şekilde, AKR1B10 (Aldo-Keto Redüktaz Ailesi 1 Üyesi B10), çeşitli aldehit ve ketonların indirgenmesi dahil olmak üzere metabolik süreçlerde rol oynayan, lipit metabolizması ve detoksifikasyonda etkili olan yakından ilişkili bir enzimdir.^[12] AKR1B10 ile ilişkili rs796703 varyantı, enzimatik işlevini etkileyerek hücresel redoks dengesini ve metabolik sağlığı potansiyel olarak etkileyebilir; her iki gen de metabolik esnekliğe katkıda bulunur.

CFH geni (Kompleman Faktör H), patojenleri tanımlama ve temizleme ile inflamasyonu düzenlemeden sorumlu doğuştan gelen bağışıklık sisteminin bir parçası olan kompleman sisteminin merkezi bir bileşenidir. CFH, alternatif kompleman yolunun kritik bir negatif düzenleyicisi olarak işlev görerek, kontrolsüz kompleman aktivasyonunu önler ve konakçı hücreleri hasardan korur.^[13] CFH’daki rs10754199 gibi varyasyonlar, proteinin hedeflerine bağlanma veya kompleman aktivitesini düzenleme yeteneğini etkileyebilir, potansiyel olarak immün yanıtların düzensizliğine ve inflamatuar ve otoimmün hastalıklar için artan riske yol açabilir. Bu tür bir immün düzensizlik, metabolik süreçleri dolaylı olarak etkileyebilir ve yaşa bağlı makula dejenerasyonu ve atipik hemolitik üremik sendrom gibi durumlara katkıda bulunabilir. Aldolaz redüktaz ile doğrudan bağlantılı olmasa da, kompleman sistemi veCFH gibi düzenleyicileri, sistemik inflamasyon ve hücresel stres ile derinden iç içedir; bunlar, metabolik bozuklukları ve aldolaz redüktaz dahil stres yanıtı enzimlerinin artan aktivitesini de içerebilen birçok kronik hastalığın temel faktörleridir.^[5]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs62143197	NLRP12	DnaJ homolog subfamily B member 2 measurement DnaJ homolog subfamily C member 17 measurement docking protein 2 measurement dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 measurement dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 3 measurement
rs796703	AKR1B1 - AKR1B10	aldose reductase measurement
rs2229542	AKR1B1	protein measurement blood protein amount aldose reductase measurement level of aldo-keto reductase family 1 member B1 in blood
rs10754199	CFH	CD63 antigen measurement glutaminyl-peptide cyclotransferase-like protein measurement protein measurement stabilin-1 measurement serine palmitoyltransferase 2 measurement

References

[1] Pare, G. “Novel association of HK1 with glycated hemoglobin in a non-diabetic population: a genome-wide evaluation of 14,618 participants in the Women’s Genome Health Study.”PLoS Genet, vol. 4, no. 12, 2008, e1000322.

[2] Ioannidis, JP., et al. “Heterogeneity in meta-analyses of genome-wide association investigations.” PLoS ONE, vol. 2, no. 9, 2007, e841.

[3] Benjamin, EJ et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S11.

[4] Hwang, Shih-Jen, et al. “A Genome-Wide Association for Kidney Function and Endocrine-Related Traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S12.

[5] Yuan, X et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520-528.

[6] Willer, Cristen J., et al. “Newly Identified Loci That Influence Lipid Concentrations and Risk of Coronary Artery Disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–69.

[7] Yang, Qiong, et al. “Genome-Wide Association and Linkage Analyses of Hemostatic Factors and Hematological Phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S10.

[8] Krauss, Ronald M., et al. “Variation in the 3-Hydroxyl-3-Methylglutaryl Coenzyme A Reductase Gene Is Associated with Racial Differences in Low-Density Lipoprotein Cholesterol Response to Simvastatin Treatment.”Circulation, vol. 117, no. 12, 2008, pp. 1537–44.

[9] Sabatti, Chiara, et al. “Genome-Wide Association Analysis of Metabolic Traits in a Birth Cohort from a Founder Population.”Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1420–27.

[10] Melzer, D et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.

[11] Wallace, C et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-149.

[12] Gieger, C et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000282.

[13] Reiner, AP et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1193-1201.