Alkol Yoksunluk Deliryumu
Alkol yoksunluk deliryumu, genellikle delirium tremens (DTs) olarak da adlandırılan, derin konfüzyon, dezoryantasyon, halüsinasyonlar ve otonomik instabilite ile karakterize alkol yoksunluk sendromunun en şiddetli tezahürüdür. Bu durum genellikle, uzun süreli ve yoğun alkol kullanımı olan, alkol tüketimlerini aniden azaltan veya tamamen bırakan bireylerde görülür. Durum, hızlı bir şekilde tanınmaz ve yönetilmezse, önemli morbidite ve mortalite ile seyreden tıbbi bir acil durumdur.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Alkol yoksunluğu deliryumunun biyolojik temelleri karmaşıktır ve kronik alkol maruziyetine yanıt olarak önemli nöroadaptasyonları içerir. Alkol, başlıca gama-aminobütirik asit (GABA)erjik inhibitör nörotransmisyonu artıran ve N-metil-D-aspartat (NMDA) glutamaterjik eksitatör nörotransmisyonu inhibe eden bir merkezi sinir sistemi depresanıdır. Kronik alkol tüketimi, GABA reseptör duyarlılığında azalma ve NMDA reseptörlerinin yukarı regülasyonu dahil olmak üzere kompansatuar değişikliklere yol açar. Alkol kesildiğinde, beyin karşı konulamaz bir eksitatör durum yaşar, bu da nöronal hipereksitabiliteye yol açarak nöbetler ve deliryum dahil yoksunluk semptomları olarak kendini gösterir.[2]
Genetik faktörler, bir bireyin alkol bağımlılığına yatkınlığında ve yoksunluk semptomlarının şiddetinde önemli bir rol oynamaktadır. Araştırmalar, alkolizm semptomlarının kalıtsallığını göstermiştir. [3]Birçok gen ve genetik lokus, alkol bağımlılığı ve yoksunluğunda rol oynamaktadır. Örneğin,GRIN1lokusu, alkol yoksunluğu sırasında nöbetlere yatkınlığı etkileyebilir.[4] SORCS2içinde tanımlanan bir risk lokusu, alkol yoksunluğu semptomlarıyla ilişkilendirilmiştir.[5] Diğer genler, örneğin SCLT1(Sodium Channel and Clathrin Linker 1), özellikle travmaya maruz kalmış popülasyonlarda sorunlu alkol kullanımıyla ilişkilendirilmiştir.[6] FKBP5’teki polimorfizmler, sıklıkla alkol problemleriyle birlikte görülen post-travmatik stres bozukluğu (PTSD) semptomlarıyla da ilişkilendirilmiştir. [7] Serotonin reseptör 1B geni (HTR1B)‘ndeki varyasyonlar alkolizmin alt tipleriyle ilişkilidir [8] ve AUTS2 (Autism susceptibility candidate 2 gene) alkol tüketiminin düzenlenmesinde rol oynar. [9] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), alkol aşerme [10]ve alkol bağımlılığı üzerinde çok sayıda genetik etkiyi tanımlamıştır; bunlaraADH (alkol dehidrogenaz) gen kümesindeki bir varyant ile anlamlı bir ilişki [11] ve diğer yeni risk lokusları dahildir. [12] Alkoliklerde gözlemlenen nörolojik değişiklikler arasında serebellumdaki Purkinje hücre hacminde azalma [13] ve frontoserebellar devrelerde değişiklikler bulunmaktadır. [14]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Alkol yoksunluk deliryumunun klinik önemi, tedavi edilmediği takdirde kardiyovasküler kollaps, solunum yetmezliği ve ölüm dahil olmak üzere ciddi sağlık sonuçları potansiyelinde yatmaktadır. Erken tanıma ve uygun tıbbi yönetim hayati öneme sahiptir.[1] Sağlık hizmeti sağlayıcıları, sorunlu alkol kullanımını değerlendirmek ve yoksunluk komplikasyonları riski taşıyan bireyleri belirlemek amacıyla Alkol Kullanım Bozuklukları Tanımlama Testi (AUDIT) gibi tarama araçlarını kullanır. [15] Alkol kullanım bozukluklarının PTSD gibi diğer psikiyatrik durumlarla yüksek komorbiditesi, tanı ve tedaviyi daha da karmaşık hale getirerek entegre bakım yaklaşımlarını gerektirmektedir. [16]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Alkol yoksunluk deliryumu, önemli bir halk sağlığı yükü oluşturmaktadır. Alkol kullanım bozuklukları, dünya genelinde bireyleri, aileleri ve sağlık sistemlerini etkileyen küresel hastalık ve yaralanmaların önde gelen bir nedenidir[17]. Sorunlu alkol kullanımının yaygınlığı, geniş toplumsal etkiyi vurgulamaktadır [18]. Alkol yoksunluk deliryumunun altında yatan genetik ve nörobiyolojik faktörleri anlamak; geliştirilmiş önleme stratejilerine, daha etkili tedavilere ve daha iyi hasta sonuçlarına yol açarak, alkol bağımlılığı ile ilişkili genel toplumsal maliyeti ve acıyı nihayetinde azaltabilir.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Sınırlı Genellenebilirlik ve Fenotipik Heterojenite
Section titled “Sınırlı Genellenebilirlik ve Fenotipik Heterojenite”Alkol yoksunluk deliryumunun genetiği üzerine yapılan araştırmalar başlıca Avrupa kökenli kohortları içermektedir; bu durum, bulguların diğer popülasyonlara genellenebilirliğini kısıtlamaktadır. Örneğin, birçok çalışma, örneklemlerinin neredeyse tamamen Avrupa kökenli olduğunu ve diğer kökenlerden gelen bireylerin, hatta karma Avrupa, Asya veya Afrika mirasına sahip olanların bile analizlerden sıklıkla dışlandığını açıkça belirtmektedir. [19] Bu demografik yanlılık, Doğu Asya veya Afrika popülasyonları gibi yeterince temsil edilmeyen popülasyonlarda yaygın olan genetik varyantların göz ardı edilebileceği ve böylece farklı insan popülasyonlarında alkol yoksunluk deliryumunun genetik mimarisine ilişkin önemli bilgilerin gözden kaçırılabileceği anlamına gelmektedir. [20] Ayrıca, alkol kızarma yanıtı gibi spesifik fenotiplerin genetik temellerinin belirli kökenlerde daha yaygın olduğu bilinmektedir; bu durum, çeşitli temsil eksikliğinin ilgili genetik risk faktörlerinin ve aracı mekanizmalarının keşfini nasıl sınırlayabileceğini vurgulamaktadır. [20]
Fenotipik tanımlamalar ve belirleme yöntemleri de değişkenlik ve potansiyel sınırlamalar getirmektedir. Çalışmalar genellikle standart tanı görüşmelerini, telefon değerlendirmeleri gibi spesifik uygulama yöntemleri için değiştirmektedir; bu durum, semptom yakalamanın kapsamını veya güvenilirliğini yüz yüze değerlendirmelere kıyasla değiştirebilir. [19] Ek olarak, alkol yoksunluk semptomlarını tanımlamak için kullanılan spesifik süre veya şiddet kriterleri, semptomların “iki günün çoğunda veya daha uzun süre” devam etmesini gerektirmek gibi, daha hafif ancak klinik olarak anlamlı sunumları dışlayabilir ve böylece incelenen fenotipi daraltabilir. [5] Farklı çalışma tasarımları, aile temelliye karşı vaka-kontrol kohortları gibi, ayrıca farklı genetik risk faktörlerini zenginleştirebilir; bu da bulguların çalışmalar arasında tekrarlanmasını ve özelliğin genetik temelinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını zorlaştırmaktadır. [21]
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Meta-analizler aracılığıyla örneklem boyutlarını artırma çabalarına rağmen, alkol yoksunluk deliryumu gibi karmaşık özelliklere katkıda bulunan bireysel genetik varyantları tespit etme gücü önemli bir zorluk olmaya devam etmektedir. Birçok çalışma, bireysel genetik varyantlar için gözlemlenen etki büyüklüklerinin küçük olduğunu, genellikle toplam varyansın yalnızca yüzde bir kısmını açıkladığını ve bunun yüksek oranda poligenik bir mimariyi ima ettiğini bildirmektedir.[19] Sonuç olarak, bu küçük etkiler için genom çapında anlamlılığa (tipik olarak P < 5 × 10−8) ulaşmak zordur ve bu durum birçok çalışmanın başlangıç analizlerinde spesifik genom çapında anlamlı belirteçler tanımlayamamasına yol açmaktadır. [21] Dahası, keşif örneklemlerinde, en iyi isabetlerin seçimi genellikle gerçek etki büyüklüklerini abartmaktadır; bu da sonraki replikasyon girişimlerinin bu ilişkileri doğrulama gücünün daha düşük olabileceği anlamına gelmektedir, özellikle de mütevazı etkilere sahip varyantlar için. [19]
İstatistiksel yaklaşımlardaki ve veri işleme yöntemlerindeki farklılıklar, çalışma bulgularını daha da etkileyebilir. Bazı çalışmalar, ilişkili olma durumunu hesaba katmak için genelleştirilmiş tahmin denklemleri veya karma modeller gibi sofistike yöntemler kullanırken, diğerleri, özellikle popülasyon tabakalaşması için ana bileşen bilgisi tüm veri setlerinde mevcut olmadığında, yalnızca yaş ve cinsiyet için yapılanlar gibi daha basit ayarlamalar kullanabilir. [12] Seçilen anlamlılık eşikleri, standart olsa da, yaygın bağlantı dengesizliğinin bağımsız test sayısını azalttığı geniş aile tabanlı kohortlar gibi belirli çalışma tasarımları için muhafazakar olabilir. [21] Bu metodolojik farklılıklar, genetik mimarinin doğal karmaşıklığıyla birlikte, replikasyondaki boşluklara ve altta yatan genetik mekanizmaların parçalı bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunmaktadır.
Karmaşık Etiyoloji ve Hesaba Katılmayan Faktörler
Section titled “Karmaşık Etiyoloji ve Hesaba Katılmayan Faktörler”Alkol yoksunluk deliryumunun genetik mimarisi karmaşıktır; çok sayıda genetik varyantın, her birinin küçük etkilerle, bu özelliğe katkıda bulunduğunu ve önemli bir “eksik kalıtsallık” (missing heritability) olduğuna işaret ettiğini gösteren kanıtlar mevcuttur. Bu poligenik yapı, mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının toplam genetik varyansın yalnızca küçük bir kısmını yakalayabileceği, bu da tam genetik yapının anlaşılmasında önemli bir boşluk bıraktığı anlamına gelmektedir. [19] Doğrudan genetik etkilerin ötesinde, genler ve çevresel faktörler arasındaki etkileşim giderek daha kritik olarak kabul edilmektedir; ancak bu etkileşimler mevcut araştırmalarda genellikle tam olarak yakalanamamakta veya modellenememektedir. Örneğin, çalışmalar, PER2 genindeki gibi belirli genotiplerin, stresli yaşam olaylarıyla birleştiğinde alkol tüketim sonuçlarıyla ilişkisini vurgulamış, gen-çevre etkileşimlerinin önemini göstermiştir. [22]
Ölçülmemiş çevresel karıştırıcı faktörlerin ve epigenetik modifikasyonların etkisi, nedensel genetik yolların aydınlatılmasını daha da karmaşık hale getirmektedir. Genetik çalışmalar popülasyon stratifikasyonu ve akrabalık ilişkilerini kontrol etse de, çok sayıda yaşam tarzı, sosyal ve psikolojik faktör, alkol kullanımı ve yoksunluk şiddetini etkileyebilir, karıştırıcı faktörler veya etki değiştiriciler olarak işlev görebilir. Mevcut araştırmalar,LHPPgibi potansiyel risk lokuslarını tanımlasa da, bu karmaşık genetik olmayan etkileri veya genetik yatkınlıklarla olan dinamik etkileşimlerini tam olarak açıklayamayabilir; bu da kapsamlı etiyolojik sonuçlar çıkarma ve alkol yoksunluk deliryumu yatkınlığındaki bireysel değişkenliği tam olarak açıklama yeteneğini sınırlamaktadır.[23]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Bireyin alkol yoksunluk deliryumu da dahil olmak üzere alkol bağımlılığıyla ilişkili durumlara yatkınlığını etkileyen genetik manzara, çeşitli genlerin ve bunların spesifik varyantlarının karmaşık bir etkileşimini içerir. Bunlar arasındaAPOE, LINC01500 ve SORCS2 gibi genlerdeki varyantlar bulunmaktadır; her biri alkol yoksunluk semptomlarının riskini ve şiddetini modüle edebilecek nörobiyoloji ve hücresel düzenlemenin farklı yönlerine katkıda bulunur.
APOE(Apolipoprotein E), esas olarak lipidlerin metabolizması ve taşınmasında görev alan, beyin sağlığının korunmasında ve nöronal onarımın kolaylaştırılmasında önemli rol oynayan kritik bir lipid bağlayıcı proteindir.rs429358 varyantı, başka bir SNP ile birlikte, yaygın APOE4allelini belirler; bu allel, beyin lipit dinamikleri ve amiloid-beta’nın temizlenmesi üzerindeki etkisiyle iyi bilinir, genel nöroinflamasyonu ve nöronal esnekliği etkiler. Alkol yoksunluk deliryumu (AWD) bağlamında açıkça detaylandırılmamış olsa da, alkol bağımlılığı gibi karmaşık durumların ve AWD gibi şiddetli belirtilerinin genetik katkılarını anlamak, genomik araştırmanın birincil hedefidir.[12] APOE tarafından modüle edilen bu temel beyin süreçlerindeki değişiklikler, bu nedenle bir bireyin AWD ile ilişkili nörolojik strese karşı savunmasızlığını veya bu stresden iyileşmesini etkileyebilir. [19]
LINC01500, uzun intergenik kodlama yapmayan RNA (lincRNA) olarak sınıflandırılır; bu, protein kodlamayan ancak gen ekspresyonunda hayati düzenleyici işlevler yerine getiren bir RNA molekülü türüdür. LincRNA’lar, kromatin yeniden modellenmesi ve gen transkripsiyonunun kontrolü dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçleri etkilemek için iskele, rehber, yem veya sinyal olarak hareket ederek farklı rolleriyle tanınır. LINC01500 içindeki rs889945293 varyantı, yapısını, stabilitesini veya diğer düzenleyici molekülerle olan etkileşimlerini potansiyel olarak değiştirebilir, böylece aşağı akış hedef genlerinin ekspresyonunu etkileyebilir. Bu tür düzenleyici değişiklikler, nöroplastisiteyi, stres tepkilerini veya enflamatuar yolları etkileyebilir; bunların hepsi alkol bağımlılığı ve yoksunluğunun altında yatan nörobiyolojik mekanizmalarla ilgilidir.[24]Genomik çalışmalar, madde kullanım bozukluklarıyla ilgili olanlar da dahil olmak üzere karmaşık özelliklerde kodlama yapmayan RNA’ların rolünü giderek daha fazla araştırmaktadır, bu da onların hastalık yatkınlığının modülatörleri olarak potansiyellerini vurgulamaktadır.[21]
SORCS2 (Sortilin ile ilişkili reseptör CNS eksprese 2) geni, nöronal gelişim, sinaps oluşumu ve proteinlerin ve nöropeptitlerin hücre içi taşınması için gerekli bir proteini kodlar; bunlar beyin fonksiyonu için kritiktir. SORCS2geni içindeki tek nükleotid polimorfizmi (SNP)rs11731003 , alkol yoksunluk semptomlarıyla önemli ölçüde ilişkilendirilmiştir. Avrupalı-Amerikalılar üzerinde yapılan bir genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), rs11731003 ile yaşam boyu alkol yoksunluk semptomları sayısı arasında güçlü, genom çapında anlamlı bir bağlantı tespit etmiştir. [5] Bu varyant, o çalışmada yaşam boyu alkol yoksunluk semptomları sayısı ile ilişkisi açısından en yüksek anlamlılığa sahip polimorfizmdi. [5]Alkol bağımlılığı olan bireylerin bağımsız bir örnekleminde yapılan daha ileri araştırmalar, bu ilişkiyi doğrulamış, özelliklers11731003 ’ü, yoksunluk şiddetinin standart bir ölçüsü olan maksimum Clinical Institute Withdrawal Assessment-Alcohol revised (CIWA-Ar) skoru ile ilişkilendirmiştir. SORCS2’nin nöronal sinyalizasyon ve plastisitedeki kritik işlevleri göz önüne alındığında, rs11731003 gibi varyantlar, beynin kronik alkol maruziyetine adapte olma ve ardından alkolden uzak durma dönemlerinde iyileşme yeteneğini etkileyerek, bir bireyin şiddetli alkol yoksunluk deliryumuna yatkınlığını etkileyebilir. [5]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs429358 | APOE | cerebral amyloid deposition measurement Lewy body dementia, Lewy body dementia measurement high density lipoprotein cholesterol measurement platelet count neuroimaging measurement |
| rs889945293 | LINC01500 | delirium |
| rs11731003 | SORCS2 | alcohol withdrawal |
Alkol Yoksunluğu Deliryumunun Sınıflandırması, Tanımı ve Terminolojisi
Section titled “Alkol Yoksunluğu Deliryumunun Sınıflandırması, Tanımı ve Terminolojisi”Alkol Yoksunluk Deliryumunun Tanımı ve Temel Terminolojisi
Section titled “Alkol Yoksunluk Deliryumunun Tanımı ve Temel Terminolojisi”Alkol yoksunluk deliryumu, tarihsel olarak sıklıkla delirium tremens (DTs) olarak adlandırılan, alkol yoksunluk (AW) sendromunun ciddi ve potansiyel olarak hayatı tehdit eden bir belirtisini temsil eder.[1] Uzun süreli ve yoğun alkol kullanımının kesilmesi veya önemli ölçüde azaltılması üzerine ortaya çıkan duygusal ve fizyolojik semptomların bir bütünü ile karakterizedir. [5]“Alkol bağımlılığı” (AD) terimi, bireylerin tipik olarak önemli yoksunluk semptomları yaşayabilmeleri için yeterli şiddette yerleşik alkol bağımlılığına sahip olmaları gerektiğinden, önemli bir ilişkili kavramdır.[25]
Akut fazın ötesinde, alkol yoksunluk semptomlarının deneyimi, daha geniş alkol bağımlılığı sendromunun kritik bir bileşenidir. Araştırmalar, yaygın akşamdan kalma semptomları ile daha ciddi yoksunluk semptomları arasında ayrım yapar; Semi-Structured Assessment for Drug Dependence and Alcoholism (SSADDA) gibi bazı tanı araçları, klinik olarak anlamlı yoksunluğu yakalamak için çoğu iki gün veya daha uzun süren semptomlara odaklanmaktadır.[5] Bu ayrımı anlamak, doğru tanı ve yönetim için hayati önem taşır, çünkü ciddi yoksunluk tedavi veya ciddi komplikasyonların önlenmesi için hastaneye yatışı gerektirebilir. [25]
Klinik Sınıflandırma ve Şiddet Değerlendirmesi
Section titled “Klinik Sınıflandırma ve Şiddet Değerlendirmesi”Alkol yoksunluk deliryumunun ve altta yatan alkol bağımlılığının sınıflandırılması başlıca standart tanı sistemlerine dayanır. Mental Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı (DSM-IV) kriterleri, alkol bağımlılığını teşhis etmek için yaygın olarak kullanılmış olup, genellikle klinik psikiyatristler arasında fikir birliği gerektirir. [26] Bu nozolojik sistemler, bozukluk kriterlerini karşılayan bireyleri tanımlamak için kategorik bir çerçeve sağlar; bu da yoksunluk deliryumu yaşamak için bir ön koşuldur.
Alkol bağımlılığı ve yoksunluk semptomlarının şiddeti, klinik pratikte ve araştırmada kritik bir boyuttur. Komorbid madde bağımlılığı ile birlikte alkol bağımlılığı gibi durumlar, daha şiddetli formlar olarak kabul edilir ve genellikle riske daha güçlü bir genetik katkı ima eder.[27]Benzer şekilde, depresif sendromun alkol bağımlılığı ile birlikte görülmesi, psikiyatrik komorbiditelerin karmaşık etkileşimini vurgulayan başka bir önemli sınıflandırmadır.[28] Şiddetli yoksunluk semptomları nedeniyle hastaneye yatış ihtiyacı, yüksek düzeyde şiddeti gösterir ve tedavi kararlarını ve prognozu yönlendirir. [25]
Tanısal ve Araştırma Ölçüm Yaklaşımları
Section titled “Tanısal ve Araştırma Ölçüm Yaklaşımları”Klinik ve araştırma ortamları, alkol bağımlılığını teşhis etmek ve yoksunluk şiddetini değerlendirmek için çeşitli araçlar ve kriterler kullanır. Alkol Kullanım Bozuklukları Tanımlama Testi (AUDIT), psikiyatrik hastalar ve ilk epizot psikozlu hastalar dahil olmak üzere çeşitli popülasyonlarda kullanılan, yaygın olarak doğrulanmış bir sorunlu içme tarama aracıdır. [15]Alkol Bağımlılığı Ölçeği, bağımlılığı nicel olarak belirlemek için kullanılan başka bir araçtır.[29]
Araştırma amaçlı, özellikle genetik çalışmalarda, Alkolizmin Genetiği için Yarı Yapılandırılmış Değerlendirme (SSAGA) gibi tanısal görüşmeler (genellikle telefonla uygulama için uyarlanmıştır), kullanım sıklığı, yoğun alkol alımı epizotları ve tüketilen maksimum içki sayısı dahil olmak üzere alkol tüketim modelleri hakkında ayrıntılı bilgi toplar. [30] Bu ayrıntılı nicel ölçümler, yalnızca ikili tanısal kesme noktalarına güvenmek yerine, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) istatistiksel gücü en üst düzeye çıkarmak için semptom sayılarının analiz edildiği fenotiplemeye boyutlu bir yaklaşım sağlar. [5] Genetik araştırmalar ayrıca, alkol yoksunluk semptomlarıyla ilişkili SORCS2 ve yoksunluk sırasında nöbetlere yatkınlığı değiştirebilecek GRIN1 gibi belirli lokusları da inceleyerek, risk ve şiddetin potansiyel biyolojik belirteçlerine işaret etmektedir. [5]
Belirtiler ve Semptomlar
Section titled “Belirtiler ve Semptomlar”Temel Klinik Belirtiler ve Şiddetin İlerlemesi
Section titled “Temel Klinik Belirtiler ve Şiddetin İlerlemesi”Sıklıkla delirium tremens olarak da anılan alkol yoksunluk deliryumu, yaşamı tehdit edici olabilen ve sıklıkla hastaneye yatışı gerektiren bir dizi ciddi fizyolojik ve psikolojik semptomla kendini gösterir.[25]Taşikardi, hipertansiyon, diyaforez ve tremor gibi belirgin otonomik hiperaktivite ile birlikte derin merkezi sinir sistemi bozuklukları tipik belirtiler arasındadır. Hastalar sıklıkla genel konfüzyon, dezoryantasyon, ajitasyon ve genellikle görsel, taktil veya işitsel olan canlı halüsinasyonlar yaşarlar.[1] Bu semptomların süresi ve yoğunluğu, şiddetli yoksunluğu daha az akut prezentasyonlardan ayırt etmek için kritik öneme sahiptir; semptomların iki günün çoğundan veya daha uzun sürmesi, tipik bir akşamdan kalma durumundan ziyade daha ciddi bir yoksunluğa işaret eder. [5]
Alkol yoksunluk deliryumunun şiddeti bireyler arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir, bu da hem klinik tabloyu hem de tanısal yaklaşımı etkiler. Alkol bağımlılığının resmi tanısı (örn. DSM-IV kriterleri) tipik olarak deliryumun gelişiminden önce gelse de, yoksunluk semptomlarının spesifik tezahürü hafif anksiyete ve uykusuzluktan şiddetli nöbetlere ve deliryuma kadar değişebilir.[25] GRIN1lokusu gibi genetik faktörler, alkol yoksunluğu sırasında bir bireyin nöbetlere yatkınlığını değiştirebilir ve bu da gözlemlenen fenotipik çeşitliliğin bir kısmının biyolojik temelini vurgular.[4] Bu şiddet aralıklarını ve farklı klinik fenotipleri tanımak, uygun yönetim ve deliryumun diğer nedenlerinden ayırıcı tanı için kritik öneme sahiptir.
Değerlendirme Araçları ve Kantitatif Ölçüm Yaklaşımları
Section titled “Değerlendirme Araçları ve Kantitatif Ölçüm Yaklaşımları”Alkol yoksunluk deliryumunun doğru değerlendirilmesi, semptom şiddetini nicelleştirmek ve tedaviyi yönlendirmek amacıyla standartize tanı araçları ve ölçekleri kullanılarak objektif ve sübjektif ölçümlerin bir kombinasyonuna dayanır. Alkol Kullanım Bozuklukları Tanı Testi (AUDIT) gibi araçlar, yoksunluğa öncülük edebilen sorunlu alkol kullanımını taramak için yaygın olarak kullanılırken, Alkol Bağımlılığı Ölçeği (ADS) bağımlılığın şiddetini karakterize etmeye yardımcı olur.[15] Ayrıntılı semptom değerlendirmesi için, Alkolizm ve Alkolizmle İlişkili Bozuklukların Genetiği İçin Yarı Yapılandırılmış Değerlendirme (SSADDA) veya modifiye edilmiş versiyonları (SSAGA) gibi yapılandırılmış görüşmeler, spesifik yoksunluk semptomlarını ve ağır içki içme sıklığı ile tüketilen maksimum içki miktarı dahil olmak üzere ayrıntılı alkol tüketim alışkanlıklarını ortaya çıkarması açısından değerlidir. [5]
Kantitatif yaklaşımlar, klinik çalışmaların gücünü maksimize etmek ve yoksunluğun daha incelikli bir şekilde anlaşılmasını sağlamak amacıyla giderek daha fazla kullanılmaktadır. Yalnızca ikili tanısal kesim noktalarına güvenmek yerine, araştırmacılar genellikle kantitatif semptom sayılarını analiz ederler, bu da daha geniş bir şiddet spektrumunun yakalanmasına olanak tanır. [5]Bu ayrıntılı semptom kantifikasyonu, spesifik fizyolojik göstergelere odaklanmayla birleştiğinde, klinisyenlerin yoksunluğun ilerlemesini değerlendirmesine ve onu diğer psikiyatrik veya tıbbi durumlardan ayırt etmesine yardımcı olur. Biyobelirteçler, sağlanan bağlamda deliryum için açıkça ayrıntılı olmasa da, mevcut psikometrik ölçekleri tamamlayarak objektif ölçüm için gelecekteki bir yolu temsil etmektedir.
Değişkenlik, Yatkınlık Faktörleri ve Prognostik Göstergeler
Section titled “Değişkenlik, Yatkınlık Faktörleri ve Prognostik Göstergeler”Alkol yoksunluk deliryumunun klinik görünümü, bireyler arası farklılıklar, yaş, cinsiyet ve genetik yatkınlık gibi faktörlerden etkilenerek önemli ölçüde değişkenlik gösterir. Örneğin, alkol bağımlılığının kendisi erkeklerde kadınlara göre daha yaygındır; bu durum, risk veya klinik görünümde potansiyel cinsiyete bağlı farklılıklar olduğunu düşündürmektedir, ancak deliryum fenotipleri üzerindeki doğrudan etkisi daha fazla araştırma gerektirmektedir.[28]Yaş da bir rol oynayabilir; bazı çalışmalar alkol bağımlılığı örneklemlerinde yaş farklılıkları olduğunu belirtmekte ve tüketim alışkanlıklarının ileri yaş gruplarında azalabileceğini kabul etmektedir.[28] Bu fenotipik çeşitlilik, deliryumun atipik klinik görünümlerinin mümkün olduğu anlamına gelir ve dikkatli klinik yargıyı gerektirir.
Genetik çalışmalar, alkol yoksunluk semptomlarıyla ilişkili belirli lokusları tanımlamaya başlamış, bu da bireysel yatkınlık ve potansiyel prognostik göstergeler hakkında içgörüler sunmuştur. Örneğin, SORCS2 geni alkol yoksunluk semptomlarıyla ilişkilendirilmiş, ALDH2geni ise alkol bağımlılığı ve alkol tüketim hacmini düzenleyen bir ara fenotip olan kızarma yanıtı ile ilişkilidir.[5]Eşlik eden madde bağımlılığı olan alkol bağımlılığı vakalarında riske daha güçlü bir genetik katkı gözlenmekte olup, bu durum bozukluğun potansiyel olarak daha şiddetli bir formunu işaret etmektedir.[31] Bu genetik içgörüler, semptom ilerlemesi ve şiddetine dair klinik gözlemlerle birlikte, şiddetli veya komplike yoksunluk riski daha yüksek olan bireyleri belirlemeye yardımcı olan değerli prognostik göstergeler olarak hizmet eder.
Nedenler
Section titled “Nedenler”Alkol yoksunluk deliryumu, alkol yoksunluk sendromunun şiddetli bir tezahürü olan, kronik alkol maruziyeti ve ardından gelen ani kesilme veya azaltma sonucunda ortaya çıkan karmaşık bir nöropsikiyatrik durumdur. Gelişimi, genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler, bunların karmaşık etkileşimleri, erken yaşam deneyimleri ve komorbid durumların varlığı gibi faktörlerin birleşiminden etkilenir.
Genetik Yatkınlık ve Nörobiyolojik Mekanizmalar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Nörobiyolojik Mekanizmalar”Bir bireyin genetik yapısı, alkol bağımlılığına yatkınlığa ve yoksunluk semptomlarının şiddetine önemli ölçüde katkıda bulunur. Araştırmalar, alkol bağımlılığının ve semptomlarının kalıtılabilirliğinin iyi belirlenmiş olduğunu göstermektedir [3], [32]. [33] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), alkol yoksunluk semptomlarıyla ilişkili, örneğin nöronal sinyalizasyon ve beyin plastisitesinde muhtemelen rol oynayan SORCS2 ile bağlantılı bir risk lokusu gibi çeşitli spesifik genetik lokuslar tanımlamıştır. [5] Ayrıca, NMDA reseptörünün bir alt birimini kodlayan GRIN1lokusu, alkol yoksunluğu sırasında bir bireyin nöbetlere yatkınlığını değiştirebilir ve glutamaterjik nörotransmisyonun yoksunluğun patofizyolojisindeki kritik rolünü vurgular.[4] HTR1B (serotonin reseptörü 1B) gibi genlerdeki polimorfizmler, alkol kötüye kullanımı ve alkolizmin spesifik alt tipleriyle de ilişkilidir; bu da serotonerjik sistemlerin bağımlılık ve yoksunluğun nörobiyolojik temellerindeki rolünü vurgulamaktadır [34]. [8] Dahası, ADH gen kümesindeki varyantlar, alkol metabolizmasını ve bireysel tüketim yanıtlarını etkileyerek alkol bağımlılığıyla ilişkilidir. [11]
Çevresel Tetikleyiciler ve Erken Yaşam Etkileri
Section titled “Çevresel Tetikleyiciler ve Erken Yaşam Etkileri”Çevresel faktörler, yoksunluk deliryumu yaşamanın bir ön koşulu olan alkol bağımlılığının gelişiminde kritik öneme sahiptir [35]. [36] Birincil çevresel tetikleyici, kronik, ağır alkol tüketimidir; bu durum, beyinde önemli nöroadaptasyonlara yol açarak alkol alımı azaltıldığında veya durdurulduğunda yoksunluk semptomlarına neden olur [37]. [2]Erken yaşam deneyimleri, özellikle travmaya maruz kalma, bir bireyin sorunlu alkol kullanımına karşı savunmasızlığını önemli ölçüde artırabilir. Araştırmalar, çocukluk travmasının çeşitli psikiyatrik durumlar için önemli bir risk faktörü olduğunu ve bunun da alkol tüketimi ve bağımlılık kalıplarını etkileyebileceğini göstermektedir[38], [39]. [40] Çocukluktaki motor koordinasyon farklılıkları gibi gelişimsel faktörler de yetişkin alkol bağımlılığının öngörücüleri olarak öne sürülmüştür, bu da alkolizmin etiyolojisinde serebellar fonksiyonun bir rolü olduğunu düşündürmektedir. [41] Ek olarak, in utero gibi kritik gelişimsel evrelerde alkol maruziyeti, hücresel süreçlerde ve organ gelişiminde kalıcı değişikliklere yol açabilir. [42]
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Epigenetik Modülasyon
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri ve Epigenetik Modülasyon”Bir bireyin genetik yatkınlıkları ile çevresel maruziyetleri arasındaki karmaşık etkileşim, alkol bağımlılığı riskini ve ardından gelişen yoksunluk deliryumunu derinden etkilemektedir[43]. [31] Örneğin, FKBP5 genindeki spesifik genetik polimorfizmler, çocukluk çağı istismarı öyküsüyle etkileşime girerek, alkol sorunlarıyla sıkça komorbid olan bir durum olan travma sonrası stres bozukluğu (PTSD) semptomları geliştirme riskini artırmaktadır [44]. [16] Benzer şekilde, ADCYAP1R1 gibi belirli genotipler, yüksek düzeyde travmatize olmuş bireylerde travma sonrası stres semptomları ile ilişkilendirilmiştir; bu da genetik yatkınlıkların çevresel stres faktörlerinin psikiyatrik yatkınlık ve alkol kullanım davranışları üzerindeki etkisini nasıl güçlendirebileceğini göstermektedir. [45]DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları dahil olmak üzere epigenetik mekanizmalar, genler ve çevre arasında kritik bir arayüz görevi görür. Yaşam boyu deneyimlerden etkilenebilen bu modifikasyonlar, temel DNA dizisini değiştirmeden gen ifadesini değiştirebilir ve potansiyel olarak bir bireyin alkol bağımlılığına yatkınlığını ve yoksunluğun şiddetini şekillendirebilir.[46]
Komorbidite ve Nörokognitif Faktörler
Section titled “Komorbidite ve Nörokognitif Faktörler”Komorbid psikiyatrik durumların varlığı, alkol yoksunluk deliryumunun riskini ve karmaşıklığını önemli ölçüde artırır. Örneğin, Travma Sonrası Stres Bozukluğu (PTSD), alkol sorunlarıyla sıkça birlikte görülür ve varlığı yoksunluk semptomlarının şiddetini artırabilir. [16]Dahası, sıklıkla kronik alkol kötüye kullanımının doğrudan bir sonucu olan nörokognitif eksiklikler, yoksunluğun ortaya çıkışında ve şiddetinde rol oynar. Alkol bağımlılığı olan bireyler, yaygın olarak dikkat değişiklikleri ve yürütücü kontrol eksiklikleri sergiler; bu durum, frontoserebellar devredeki altta yatan işlev bozukluğunu yansıtabilir.[47]. [14]Kronik alkol tüketimi, serebellumdaki Purkinje hücre hacminde azalma gibi hem yapısal hem de fonksiyonel beyin değişikliklerine yol açarak motor koordinasyonu ve bilişsel işlevi bozabilir.[13]Bu nörobiyolojik değişiklikler, yoksunluk sırasında beynin değişmiş durumuna katkıda bulunarak, onu delirium tremens gibi şiddetli tezahürlere karşı daha savunmasız hale getirir.[1] Ek olarak, nikotin gibi diğer maddelere eş bağımlılık, bir bireyin genel fizyolojik ve psikolojik durumunu daha da etkileyerek, alkol yoksunluğunun seyrini ve şiddetini potansiyel olarak değiştirebilir. [48]
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Alkol yoksunluk deliryumu, kronik alkol maruziyeti ve ardından gelen kesilmenin neden olduğu derin fizyolojik ve nörolojik bozukluklarla karakterize, alkol yoksunluğunun şiddetli bir tezahürüdür. Biyolojik temelleri, beynin kronik alkol varlığına uyum sağlama çabasını ve yoksunlukla birlikte ortaya çıkan düzensizliğini yansıtan, moleküler, hücresel ve organ sistemleri arasındaki karmaşık etkileşimleri içerir. Bu süreçler, değişmiş nörotransmisyonu, genetik yatkınlıkları, metabolik bozuklukları ve beyin yapısı ve işlevindeki değişiklikleri kapsar.
Nörotransmitter Sistemi Disregülasyonu ve Hücresel Sinyalizasyon
Section titled “Nörotransmitter Sistemi Disregülasyonu ve Hücresel Sinyalizasyon”Kronik alkol tüketimi, beyindeki nörotransmitter sistemlerinin hassas dengesini büyük ölçüde etkileyerek, yoksunluk sırasında önemli bir disregülasyona yol açar. Uyarıcı nörotransmisyon için kritik öneme sahip olanN-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörleri, alkol toleransı, aşerme, yoksunluk semptomları ve nüks gelişiminde kritik bir rol oynar. Alkol, NMDA reseptör sinyal kaskadlarının ve ilişkili protein-protein komplekslerinin özgüllüğünü bozarak, yoksunluk sırasında gözlenen hipereksitabiliteye katkıda bulunabilir.[24]Çok sayıda hormon ve nörotransmitter için temel bir aracı haberci sistemi olan G-protein sinyalizasyonu da alkolden doğrudan etkilenir. Bu durum,KCNJ3tarafından kodlananlar gibi, çeşitli biyolojik süreçlerde rol oynayan ve alkol intoksikasyonundan etkilenen G-protein kapılı içe doğru doğrultucu potasyum (GIRK) kanal alt birimlerinin eylemlerini içerir.[49] Ayrıca, alkolün KCNMA1tarafından kodlanan, BK kanalları olarak bilinen geniş iletkenlikli, voltaj ve kalsiyuma duyarlı potasyum kanalları üzerinde doğrudan bir etkisi vardır. Bu durum, kanal aktivitesinde artışa ve kanal açılmasının uzamasına yol açar; bunlar alkol toleransının gelişiminde rol oynayan mekanizmalardır. Sorunlu alkol kullanımı ve tüketiminde rol oynayan diğer genler arasında, kritik gelişen beyin bölgelerinde ifade edilen bir nükleer proteini kodlayanAUTS2 ve özellikle travmaya maruz kalmış popülasyonlarda SCLT1(sodyum kanalı ve klatrin bağlayıcı 1) yer almaktadır.[50] Sinir sistemi gelişimi ve akson rehberliğinde rol oynayan ROBO1, ROBO2 ve ANK3 gibi genler de boylamsal alkol tüketim yörüngeleriyle ilişkilendirilmiştir; bu durum, kırılganlığa karşı gelişimsel bir bileşeni vurgulamaktadır. [49] AKAP9’daki genetik varyasyonlar NMDA sinyal kaskadını etkileyerek alkol kullanım bozukluklarına katkıda bulunabilirken, DRD2 geni, komşu geni ANKK1ve serotonin taşıyıcı geni alkol bağımlılığı fenotipleriyle ilişkileri açısından araştırılmıştır.[24] Daha yakın zamanda, NKAIN1-SERINC2 gen bölgesi, alkol bağımlılığına özgü önemli bir risk lokusu olarak tanımlanmıştır. [48]
Metabolik Yollar ve Hormonal Düzenleme
Section titled “Metabolik Yollar ve Hormonal Düzenleme”Vücudun alkole yönelik metabolik süreçleri ve bunların hormonal sistemlerle etkileşimi, alkol yoksunluğunun patofizyolojisini anlamada kritik öneme sahiptir. Alkol dehidrogenaz (ADH) ve aldehit dehidrogenaz 2 (ALDH2) genlerindeki varyantların alkol metabolizmasını etkilediği iyi bilinmektedir. Özellikle, belirli ALDH2varyantları bazı popülasyonlarda alkolizme karşı koruyucu bir etki sağlamakta, genetik metabolik kapasite ile hastalık yatkınlığı arasında doğrudan bir bağlantı olduğunu göstermektedir.[51] Doğrudan enzimatik yıkımın ötesinde, hormonal düzenleme kronik alkol kullanımının sistemik sonuçlarında önemli bir rol oynar. HNF4A ve HNF4Gtarafından kodlananlar da dahil olmak üzere tiroid hormon reseptörleri, alkol isteği, tüketimi ve yoksunluk semptomlarının şiddeti ile ilişkilendirilmiştir.[49] Bu metabolik ve hormonal yollar, kronik alkol maruziyetiyle ortaya çıkan yaygın homeostatik bozulmaların altını çizmekte, yoksunluk sırasında gözlemlenen kompleks fizyolojik yanıtlara katkıda bulunmaktadır.
Nöral Devreler ve Beyin Bölgelerinin Rolü
Section titled “Nöral Devreler ve Beyin Bölgelerinin Rolü”Kronik alkol tüketimi ve ardından gelen yoksunluk, doku ve organ düzeyinde beyin yapısı ve işlevinde önemli değişikliklere yol açarak gözlemlenebilir patofizyolojik değişiklikler olarak kendini gösterir. Çalışmalar, kronik alkolik hastalarda azalan fronto-serebellar fonksiyonel bağlantıyı ortaya koymuş, bu da bilişsel ve motor fonksiyonlar için hayati önem taşıyan nöral ağlardaki bozulmayı işaret etmektedir.[52]Alkol bağımlılığı olan bireylerden alınan post-mortem beyin dokusunun transkriptom analizleri, belirli beyin bölgelerinde değişmiş gen ekspresyonu paternleri göstermiştir. Bunlar arasında, duygusal işleme ve korkuda rol oynayan amigdaladaki santral ve bazolateral çekirdekler ile yönetici işlevler için kritik olan üst frontal korteks bulunmaktadır.[12]Bu bölgeye özgü moleküler adaptasyonlar ve fonksiyonel bağlantı değişiklikleri, beynin alkolün uzun süreli varlığına karşı telafi edici tepkiler geliştirme çabasını yansıtır. Alkol bırakıldığında, bu adaptasyonlar maladaptif hale gelir ve alkol yoksunluğu ile ilişkili şiddetli ve çoğu zaman hayatı tehdit eden semptomlara katkıda bulunur.
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Nörotransmitter Sistemi Düzensizliği ve Reseptör Plastisitesi
Section titled “Nörotransmitter Sistemi Düzensizliği ve Reseptör Plastisitesi”Alkol yoksunluk deliryumu, merkezi sinir sisteminin nörotransmitter sistemlerindeki derin bir düzensizlikten, esas olarak uyarıcı ve engelleyici sinyalleme arasındaki bir dengesizlikten kaynaklanır. Kronik alkol maruziyeti, azalmışNMDA reseptör hassasiyeti ve artırılmış GABAerjik iletim gibi adaptif değişikliklere yol açar; bunlar, alkol alımının kesilmesi üzerine aniden tersine döner. Bu değişim, NMDAreseptörlerinin aşırı aktif hale gelmesi ve engelleyici yolların azalmasıyla nöronal hipereksitabiliteye yol açar, bu da nöbetler ve deliryum gibi semptomlara katkıda bulunur.[24]
Etkilenen başlıca sinyal yolları arasında, birçok nörotransmitter ve hormonun etkilerine aracılık eden G-protein kenetli reseptör sistemleri bulunur; alkol intoksikasyonu, KCNJ3dahil olmak üzere G-protein kapılı içe doğru doğrultucu potasyum (GIRK) kanal alt birimlerini doğrudan etkileyerek nöronal uyarılabilirliği etkiler. [49]Dahası, büyük iletkenlikli, voltaj ve kalsiyuma duyarlı potasyum (BK) kanallarının alfa 1 alt birimini kodlayan KCNMA1, alkol maruziyetiyle artan aktivite gösterir ve yoksunluk sırasındaki düzensizliği tolerans gelişimini etkileyebilir. [24] Bu sinyal kaskadlarının özgüllüğü, NMDA sinyallemesini düzenleyen AKAP9 gibi proteinleri potansiyel olarak içererek alkol tarafından daha da bozulabilir; bu da toleransı, isteği ve nüksetmeyi etkiler. [24]
Alkol Yanıtının Genetik ve Epigenetik Modülatörleri
Section titled “Alkol Yanıtının Genetik ve Epigenetik Modülatörleri”Alkol yoksunluk deliryumunun şiddeti ve tezahürü, bireyin genetik yatkınlığı ve gen ekspresyonunu ve protein fonksiyonunu yöneten düzenleyici mekanizmalar tarafından önemli ölçüde etkilenir. Örneğin, SORCS2, alkol yoksunluk semptomlarına özel olarak bağlı bir risk lokusu olarak tanımlanmış olup, altında yatan moleküler yollardaki rolünü düşündürmektedir. [5] Benzer şekilde, AUTS2 geni, alkol tüketiminin düzenlenmesiyle ilişkilendirilmiş olup, alkol kullanım bozukluklarına ve dolayısıyla yoksunluğa yatkınlıktaki rolünü ima etmektedir. [50]
Düzenleyici mekanizmalar, tiroid hormon reseptörleri gibi nükleer reseptörlerin alkol isteği, tüketimi ve yoksunluk şiddeti ile ilişkilendirildiği transkripsiyon faktörü düzenlemesine kadar uzanır.[49] Bu reseptörler, yoksunluk sırasında kritik olan nöral plastisiteyi ve stres yanıtlarını etkileyerek gen ekspresyonunu modüle eder. Ayrıca, NKAIN1-SERINC2gen bölgesi, alkol bağımlılığı için işlevsel ve genom çapında anlamlı bir risk lokusu olarak tanımlanmış olup, belirli genetik varyantların bozukluğun gelişimi ve ilerlemesi üzerindeki ve dolaylı olarak yoksunluk sendromlarının şiddeti üzerindeki etkisini vurgulamaktadır.[48]
Metabolik Dengesizlik ve Detoksifikasyon Yolları
Section titled “Metabolik Dengesizlik ve Detoksifikasyon Yolları”Alkol yoksunluk deliryumu, özellikle alkol detoksifikasyonu ve enerji homeostazında rol oynayan metabolik yollarla da iç içedir. Alkol dehidrojenaz (ADH) ve aldehit dehidrojenaz (ALDH2) enzimleri, alkol metabolizmasının merkezindedir ve bu genlerdeki genetik varyasyonlar, bireysel içme davranışlarını, alkol reaksiyonlarını ve bağımlılığı önemli ölçüde etkiler. [19] Bu katabolik yollardaki düzensizlik, toksik metabolitlerin birikimine veya verimsiz alkol eliminasyonuna yol açarak, yoksunluk sırasında yaşanan fizyolojik strese katkıda bulunabilir. [6]
Doğrudan alkol metabolizmasının ötesinde, kronik alkol kullanımı genel enerji metabolizmasını ve biyosentezi derinden etkileyerek, kesilmesi üzerine akut sorunlu hale gelen değişmiş metabolik durumlara yol açar. Vücudun yoksunluk sırasında metabolik dengeyi yeniden sağlama girişimi, hücresel süreçlerin alkolün ve metabolik yan ürünlerinin ani yokluğuna adapte olmakta zorlanması nedeniyle semptomları şiddetlendirebilir. Bu metabolik kaymalar, alkol yoksunluk deliryumunda gözlemlenen sistemik rahatsızlığa ve hücresel disfonksiyona katkıda bulunur.
Nöral Devre Yeniden Şekillenmesi ve Sistem Düzeyinde Adaptasyonlar
Section titled “Nöral Devre Yeniden Şekillenmesi ve Sistem Düzeyinde Adaptasyonlar”Alkol yoksunluk deliryumu, beynin nöral ağları içindeki karmaşık sistem düzeyinde adaptasyonların ve düzensizliklerin ortaya çıkan bir özelliğini temsil eder. Kronik alkol maruziyeti, farklı beyin bölgeleri arasındaki nöronal bağlantı ve fonksiyonel entegrasyondaki değişiklikler dahil olmak üzere derin nöroplastik değişikliklere yol açar. Örneğin, çalışmalar kronik alkolik hastalarda azalmış fronto-serebellar fonksiyonel bağlantıyı ortaya koymaktadır; bu durum, yoksunluk sırasında bilişsel ve motor bozukluklara katkıda bulunan değişmiş ağ etkileşimlerinin bir göstergesidir.[6]
Yol ağları arası çapraz konuşma, çeşitli nörotransmitter sistemleri ve stres yanıtı yolları arasındaki etkileşimde belirgindir; örneğin, adrenerjik stres sisteminin genlerindeki çoklu polimorfizmler, alkol kötüye kullanımına karşı bir yatkınlık sağlar ve yoksunluk sırasında vücudun fizyolojik yanıtını etkiler. [49] Ayrıca, “akson rehberliği” ve “gelişim biyolojisi” gibi gelişimsel yollar, ROBO1, ROBO2 ve ANK3 gibi genleri içerir ve alkol tüketiminin uzun vadeli etkilerinde rol oynamaktadır; bu da alkolün neden olduğu sinir sistemi gelişimindeki değişikliklerin bireyleri şiddetli yoksunluk semptomlarına yatkın hale getirebileceğini düşündürmektedir. [49]Bu birbiriyle bağlantılı değişiklikler, şiddetli alkol yoksunluğu sırasında başarısız olan hiyerarşik düzenlemeyi ve telafi edici mekanizmaları vurgulamakta, deliryumun karakteristik özelliği olan disinhibe ve hiperaktif duruma yol açmaktadır.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Risk ve Prognoz İçin Genetik Belirteçler
Section titled “Risk ve Prognoz İçin Genetik Belirteçler”Genetik risk lokuslarının belirlenmesi, alkol yoksunluk deliryumunun anlaşılmasını ve yönetimini önemli ölçüde geliştirir. Örneğin, SORCS2 geni, alkol yoksunluk semptomlarıyla ilişkili bir risk lokusu olarak tanımlanmış, altyatan biyolojik mekanizmalar hakkında içgörüler sunmuştur.. [5] Benzer şekilde, araştırmalar, GRIN1lokusunun, alkol bırakmanın ciddi ve potansiyel olarak hayatı tehdit eden bir komplikasyonu olan alkol yoksunluğu sırasındaki nöbetlere karşı bir bireyin duyarlılığını değiştirebileceğini göstermektedir..[4]Bu tür genetik bilgiler, deliryum tremens ve nöbetler dahil olmak üzere şiddetli yoksunluk belirtileri için yüksek risk taşıyan bireylerin tanımlanmasını sağlayarak kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına katkıda bulunur; böylece hastalığın ilerlemesiyle ilgili daha hedefe yönelik önleme stratejilerine ve geliştirilmiş prognoz tahminlerine olanak tanır..[5]
Kapsamlı Klinik Değerlendirme ve Komorbidite Yönetimi
Section titled “Kapsamlı Klinik Değerlendirme ve Komorbidite Yönetimi”DSM-IV’te alkol bağımlılığı için belirtilen kriterler gibi ölçütlerce sıklıkla yönlendirilen kapsamlı bir tanısal değerlendirme, alkol yoksunluk deliryumu ve hastaneye yatışı gerektiren diğer şiddetli yoksunluk semptomları için yüksek risk taşıyan hastaları belirlemek açısından kritik öneme sahiptir.[25]Kullanım sıklığı, yoğun alkol alımı atakları, sarhoşluk sıklığı ve 24 saatlik bir dönemde tüketilen maksimum içki sayısı dahil olmak üzere alkol tüketim modellerinin detaylı nicel değerlendirmeleri, kapsamlı risk değerlendirmesi için değerli veriler sağlar ve altta yatan genetik risk ve hastalık ilerlemesi ile daha etkili bir şekilde ilişkilendirilebilir.[19]Dahası, depresif sendrom gibi komorbiditeler alkol bağımlılığı ile birlikte sıklıkla gözlenir; bu durum klinik tabloyu karmaşıklaştırır ve tedavi yanıtını etkileyebilir, bütünleşik bir bakım yaklaşımına duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.[28] Sorunlu alkol kullanımı, travmaya maruz kalmış popülasyonlarda ayrıca SCLT1gibi spesifik genetik belirteçlerle ilişkilendirilmiştir; bu durum, alkol yoksunluğu bağlamında çevresel stresörler, genetik ve psikiyatrik komorbiditeler arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamaktadır.[6]
Kişiye Özel Tedavi ve Önleme Stratejileri
Section titled “Kişiye Özel Tedavi ve Önleme Stratejileri”Alkol yoksunluk belirtilerine yönelik genetik yatkınlıkları, örneğin SORCS2 lokusunun dahil olması gibi, anlamak, tedavi seçimi ve izleme stratejilerini yönlendirme açısından önemli çıkarımlar barındırmaktadır. [5]Bu bilgi, klinisyenlerin deliryum tremens ve nöbetler gibi şiddetli ve hayati tehlike arz eden komplikasyonları önlemeyi amaçlayan belirli müdahalelerden en çok fayda görebilecek bireyleri belirlemesine yardımcı olabilir. Örneğin, alkol yoksunluğu sırasında nöbetler için daha yüksek genetik risk sergileyen hasta popülasyonlarında, antikonvülsanların tedavi eden hekimler tarafından bilinçli seçimi ve dikkatli yönetimi, proaktif bir izleme ve önleme stratejisinin temel bir bileşeni haline gelir.[5] Kantitatif fenotip verilerinin genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında uygulanması, sadece genetik analizlerin istatistiksel gücünü artırmakla kalmaz, aynı zamanda alkol yoksunluk belirtilerine dair daha incelikli bir anlayış sağlayarak, nihayetinde daha etkili ve kişiselleştirilmiş önleme ve tedavi protokollerinin gelişimini destekler. [5]
Alkol Yoksunluk Deliryumu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Alkol Yoksunluk Deliryumu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak alkol yoksunluk deliryumunun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailem alkolle mücadele ediyorsa, DT’lere yakalanma olasılığım daha mı yüksek?
Section titled “1. Ailem alkolle mücadele ediyorsa, DT’lere yakalanma olasılığım daha mı yüksek?”Evet, güçlü bir aile öyküsü, daha yüksek bir genetik yatkınlığa sahip olabileceğinizi düşündürmektedir. Araştırmalar, alkol bağımlılığına yatkınlığın ve deliryum tremens de dahil olmak üzere yoksunluk semptomlarının şiddetinin ailelerde görüldüğünü göstermektedir.ADH (alkol dehidrojenaz) gibi genler, vücudunuzun alkolü nasıl işlediğini etkileyerek bağımlılığı etkileyebilirken, diğer genetik faktörler yoksunluk şiddetine katkıda bulunur.
2. Arkadaşlarım neden çok hastalanmadan alkolü bırakabiliyor da ben bırakamıyorum?
Section titled “2. Arkadaşlarım neden çok hastalanmadan alkolü bırakabiliyor da ben bırakamıyorum?”Yoksunlukla ilgili kişisel deneyiminiz genetiğinizden önemli ölçüde etkilenebilir. Bazı insanlarda, beyinlerinin nörotransmitter sistemlerini (GABA ve NMDA gibi) kronik alkol kullanımının neden olduğu değişikliklere karşı daha savunmasız hale getiren genetik varyasyonlar bulunur; bu da alkol bırakıldığında daha şiddetli yoksunluk belirtilerine yol açar. Bu genetik farklılık, vücudunuzun diğerlerine kıyasla başa çıkmasını daha zor hale getirebilir.
3. Geçmiş travmam alkol yoksunluğunu benim için daha tehlikeli hale getirir mi?
Section titled “3. Geçmiş travmam alkol yoksunluğunu benim için daha tehlikeli hale getirir mi?”Evet, güçlü bir bağlantı var. Travma yaşadıysanız, belirli genetik faktörler bu deneyimle etkileşime girerek sorunlu alkol kullanımı ve daha şiddetli yoksunluk riskinizi artırabilir. Örneğin, SCLT1 gibi genlerdeki varyasyonlar, travmaya maruz kalmış bireylerde sorunlu alkol kullanımıyla ilişkilendirilmiştir ve FKBP5 polimorfizmleri, alkol sorunlarıyla sıkça birlikte görülen ve yoksunluğu potansiyel olarak karmaşık hale getiren PTSD ile bağlantılıdır.
4. Alkolü bırakmaya çalıştığımda neden bu kadar yoğun bir şekilde canım çekiyor?
Section titled “4. Alkolü bırakmaya çalıştığımda neden bu kadar yoğun bir şekilde canım çekiyor?”Özellikle yoksunluk sırasında hissedilen yoğun alkol isteği, güçlü bir genetik bileşene sahip olabilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, alkol isteği üzerinde çeşitli genetik etkiler tanımlamıştır. Örneğin, AUTS2 gibi genler alkol tüketiminin düzenlenmesinde rol oynar ve bu genlerdeki varyasyonlar, içmeyi bırakmaya çalıştığınızda alkol isteğini daha güçlü ve yönetilmesi daha zor hale getirebilir.
5. Bir DNA testi, alkolü bırakmam nedeniyle ciddi şekilde rahatsızlanıp rahatlanmayacağımı tahmin edebilir mi?
Section titled “5. Bir DNA testi, alkolü bırakmam nedeniyle ciddi şekilde rahatsızlanıp rahatlanmayacağımı tahmin edebilir mi?”Klinik uygulamada henüz rutin olarak kullanılmasa da, genetik araştırmalar nihayetinde riski tahmin etmeye yardımcı olabilecek belirteçler tanımlamaktadır. Bilim insanları, GRIN1 ve SORCS2yakınındakiler gibi, nöbetler ve deliryum dahil olmak üzere şiddetli alkol yoksunluk belirtilerine karşı artmış yatkınlıkla ilişkili belirli genetik lokuslar bulmuşlardır. Gelecekte, bu tür testler kişisel risk profilinize dair bilgi sağlayabilir.
6. İçmeyi bıraktığımda, başkaları sadece titrerken ben neden nöbet geçirebilirim?
Section titled “6. İçmeyi bıraktığımda, başkaları sadece titrerken ben neden nöbet geçirebilirim?”Yaşadığınız yoksunluk belirtilerinin spesifik tipi ve şiddeti, genetik yapınızdan etkilenebilir. Örneğin, GRIN1genine yakın bir lokus, alkol yoksunluğu sırasında nöbetlere karşı artan bir duyarlılıkla ilişkilendirilmiştir. Bu, bazı bireylerin nöbet gibi daha şiddetli nörolojik yanıtlara genetik olarak yatkın olduğu, diğerlerinin ise sadece titreme gibi daha hafif semptomlar yaşayabileceği anlamına gelir.
7. Aile öyküsü olsa bile, sağlıklı yaşarsam şiddetli yoksunluktan kaçınabilir miyim?
Section titled “7. Aile öyküsü olsa bile, sağlıklı yaşarsam şiddetli yoksunluktan kaçınabilir miyim?”Genetik, yatkınlığınızda önemli bir rol oynasa da, yaşam tarzı seçimleri yine de riskinizi ve yoksunluğun şiddetini etkileyebilir. Genetik yatkınlığınızı anlamak, daha proaktif olabileceğiniz anlamına gelir. Aile öykünüz olsa bile, ağır ve uzun süreli alkol kullanımından kaçınmak, alkol yoksunluk deliryumunu önlemenin en etkili yoludur; çünkü genetik kaderi değil,yatkınlığı gösterir.
8. Ailemin mirası, vücudumun alkol yoksunluğunu nasıl yönettiğini etkiler mi?
Section titled “8. Ailemin mirası, vücudumun alkol yoksunluğunu nasıl yönettiğini etkiler mi?”Evet, mirasınızla bağlantılı olan genetik arka planınız, alkolü ve yoksunluğunu nasıl deneyimlediğinizi etkileyebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, çeşitli popülasyonlarda alkol bağımlılığı ve yoksunluğu üzerinde farklı genetik etkiler tanımlamıştır. Örneğin,ADHgen kümesindeki varyantlar alkol bağımlılığı ile anlamlı ilişkiler göstermektedir ve bu varyantlar etnik gruplar arasında farklılık göstererek riski etkileyebilir.
9. Anksiyetem şiddetli; bu, alkol yoksunluğumu daha mı zorlaştırır?
Section titled “9. Anksiyetem şiddetli; bu, alkol yoksunluğumu daha mı zorlaştırır?”Evet, anksiyete veya TSSB gibi eşlik eden rahatsızlıkların olması alkol yoksunluğunu karmaşık hale getirebilir ve potansiyel olarak daha da zorlaştırabilir. Genetik faktörler,FKBP5 genindeki polimorfizmler gibi, sıklıkla alkol sorunlarıyla birlikte görülen TSSB semptomlarıyla ilişkilidir. Bu genetik etkileşim, beynin stres tepkisini artırabilir, potansiyel olarak yoksunluk semptomlarını yoğunlaştırarak ve süreci daha zorlu hale getirebilir.
10. Alkolü bırakmaya çalışırken neden arkadaşlarımdan çok daha kötü hissediyorum?
Section titled “10. Alkolü bırakmaya çalışırken neden arkadaşlarımdan çok daha kötü hissediyorum?”Yoksunluk semptomlarının şiddeti bireyler arasında büyük farklılıklar gösterir ve genetiğiniz önemli bir faktördür. Benzersiz genetik profiliniz, beyninizin kronik alkol maruziyetine nasıl adapte olduğunu ve alkol ortadan kaldırıldığında nasıl tepki verdiğini etkiler. Nörotransmiter sistemlerini etkileyen genlerdeki varyasyonlar (GABA ve NMDA reseptörleri ile ilişkili olanlar gibi) beyninizi şiddetli yoksunluğa yol açan “karşı konulmaz eksitatör duruma” daha yatkın hale getirebilir.
Bu Sıkça Sorulan Sorular (SSS) güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Schuckit, M. A. “Recognition and management of withdrawal delirium (delirium tremens).”N Engl J Med, vol. 371, no. 22, 2014, pp. 2109–13. PMID: 25427113.
[2] Vengeliene, V., et al. “Neuropharmacology of alcohol addiction.” British Journal of Pharmacology, vol. 154, no. 2, 2008, pp. 299-315.
[3] Slutske, W. S., et al. “The heritability of alcoholism symptoms: “indicators of genetic and environmental influence in alcohol-dependent individuals” revisited.” Alcoholism: Clinical and Experimental Research, vol. 23, no. 5, 1999, pp. 759-769.
[4] Rujescu, D., et al. “GRIN1 locus may modify the susceptibility to seizures during alcohol withdrawal.”Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, vol. 133B, no. 1, 2005, pp. 85–7, PMID: 15635650.
[5] Smith, A. H. “Risk locus identification ties alcohol withdrawal symptoms to SORCS2.”Alcohol Clin Exp Res, vol. 42, no. 10, 2018, pp. 1921-1929.
[6] Almli, L. M. et al. “Problematic alcohol use associates with sodium channel and clathrin linker 1 (SCLT1) in trauma-exposed populations.”Addict Biol, vol. 23, no. 4, 2018, pp. 948-958.
[7] Mehta, D., et al. “Using polymorphisms in FKBP5 to define biologically distinct subtypes of posttraumatic stress disorder: evidence from endocrine and gene expression studies.” Archives of General Psychiatry, vol. 68, no. 9, 2011, pp. 901-910.
[8] Sinha, R., C. R. Cloninger, and A. Parsian. “Linkage disequilibrium and haplotype analysis between serotonin receptor 1B gene variations and subtypes of alcoholism.” American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics, vol. 121B, no. 1, 2003, pp. 83-88.
[9] Heberlein, U. A., et al. “Genome-wide association and genetic functional studies identify autism susceptibility candidate 2 gene (AUTS2) in the regulation of alcohol consumption.” Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 108, 2011, pp. 7119–7124. PMID: 21471458.
[10] Agrawal, A., et al. “Genetic influences on craving for alcohol.” Addict Behav, vol. 38, 2013, pp. 1501–1508. PMID: 22481050.
[11] Frank, J., et al. “Genome-wide significant association between alcohol dependence and a variant in the ADH gene cluster.”Addict Biol, 2011. PMID: 22004471.
[12] Gelernter, J., et al. “Genome-wide association study of alcohol dependence: significant findings in African- and European-Americans including novel risk loci.”Mol Psychiatry, vol. 19, 2014, pp. 41–49. PMID: 24166409.
[13] Andersen, B. B. “Reduction of Purkinje cell volume in cerebellum of alcoholics.” Brain Res, vol. 1007, 2004, pp. 10–18. PMID: 15064131.
[14] Chanraud, S., et al. “Dual tasking and working memory in alcoholism: relation to frontocerebellar circuitry.” Neuropsychopharmacology, vol. 35, 2010, pp. 1868–1878. PMID: 20410871.
[15] Babor, T. F., Higgins-Biddle, J. C., Saunders, J. B., & Monteiro, M. G. (2001). AUDIT-The Alcohol Use Disorders Identification Test: Guidelines for use in primary care. World Health Organization.
[16] Allen, J. P., E. F. Crawford, and H. Kudler. “Nature and treatment of comorbid alcohol problems and post traumatic stress disorder among American military personnel and veterans.” Alcohol Research, vol. 38, no. 1, 2016, pp. 133-140.
[17] Rehm, J., et al. “Global burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and alcohol-use disorders.”The Lancet, vol. 373, no. 9682, 2009, pp. 2223-2233.
[18] Centers for Disease Control and Prevention. “FastStats: Alcohol Use.” 2012.
[19] Heath, A. C. et al. “A quantitative-trait genome-wide association study of alcoholism risk in the community: findings and implications.” Biol Psychiatry, vol. 72, no. 2, 2012, pp. 147-53.
[20] Quillen, Elizabeth E., et al. “ALDH2 is associated to alcohol dependence and is the major genetic determinant of “daily maximum drinks” in a GWAS study of an isolated rural Chinese sample.”Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 2013, PMID: 24277619.
[21] Kapoor, M., et al. “Genome-wide survival analysis of age at onset of alcohol dependence in extended high-risk COGA families.”Drug Alcohol Depend, vol. 143, 2014, pp. 116-22.
[22] Blomeyer, D., et al. “Association of PER2genotype and stressful life events with alcohol drinking in young adults.”PLoS One, vol. 8, no. 3, 2013, e59136.
[23] Polimanti, R., et al. “The Interplay Between Risky Sexual Behaviors and Alcohol Dependence: Genome-Wide Association and Neuroimaging Support for LHPP as a Risk Gene.”Neuropsychopharmacology, 2016. PMID: 27531626.
[24] Kendler, K. S. et al. “Genomewide association analysis of symptoms of alcohol dependence in the molecular genetics of schizophrenia (MGS2) control sample.”Alcohol Clin Exp Res, vol. 35, no. 5, 2011, pp. 841-50.
[25] Treutlein, J., Cichon, S., & Rietschel, M. (2009). Genome-wide association study of alcohol dependence.Archives of General Psychiatry, 66(7), 775–785.
[26] American Psychiatric Association. (1994). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed.). American Psychiatric Press.
[27] Dick, D. M., Agrawal, A., Wang, J. C., Hinrichs, A., Bertelsen, S., Bucholz, K. K., et al. (2007). Alcohol dependence with comorbid drug dependence: genetic and phenotypic associations suggest a more severe form of the disorder with stronger genetic contribution to risk.Addiction, 102(7), 1131–1139.
[28] Edwards, A. C., Aliev, F., Dick, D. M., & Edenberg, H. J. (2012). Genome-wide association study of comorbid depressive syndrome and alcohol dependence.Psychiatric Genetics, 22(6), 282–291.
[29] Skinner, H. A., & Horn, J. L. “Alcohol Dependence Scale: User’s Guide.” Toronto, Canada: Addiction Research Foundation, 1984.
[30] Heath, A. C., et al. “A quantitative-trait genome-wide association study of alcoholism risk in the community: findings and implications.” Biol Psychiatry, 2011. PMID: 21529783.
[31] Dick, D. M. “Gene-environment interaction in psychological traits and disorders.” Annu Rev Clin Psychol, vol. 7, 2011, pp. 383–409.
[32] Schmidt, L. G., & Sander, T. “Genetics of alcohol withdrawal.”Eur Psychiatry, vol. 15, no. 2, 2000, pp. 135–139.
[33] Mbarek, H., et al. “The genetics of alcohol dependence: Twin and SNP-based heritability, and genome-wide association study based on AUDIT scores.”Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, vol. 168, 2015, pp. 739–748. PMID: 26365420.
[34] Cao, J., E. LaRocque, and D. Li. “Associations of the 5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 1B gene (HTR1B) with alcohol, cocaine, and heroin abuse.” American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics, vol. 162B, no. 3, 2013, pp. 169-176.
[35] Heath, A. C., et al. “Genetic and environmental contributions to alcohol dependence risk in a national twin sample: consistency of findings in women and men.”Psychol Med, vol. 27, 1997, pp. 1381–1396. PMID: 9403910.
[36] Kendler, K. S., & Prescott, C. A. Genes, Environment, and Psychopathology: Understanding the Causes of Psychiatric and Substance Use Disorders. Guilford Press; 2006.
[37] WHO. Global status report on alcohol and health. Geneva: World Health Organization; 2011.
[38] Bremner, J. D., et al. “Development and preliminary psychometric properties of an instrument for the measurement of childhood trauma: the Early Trauma Inventory Depression and anxiety.”Depression and anxiety, vol. 12, 2000, pp. 1–12. PMID: 10999240.
[39] Bremner, J. D., et al. “Psychometric properties of the Early Trauma Inventory-Self Report.” J Nerv Ment Dis, vol. 195, 2007, pp. 211–218. PMID: 17468680.
[40] Gillespie, C. F., et al. “Trauma exposure and stress-related disorders in inner city primary care patients.” Gen Hosp Psychiatry, vol. 31, 2009, pp. 505–514. PMID: 19892208.
[41] Manzardo, A. M., et al. “Developmental differences in childhood motor coordination predict adult alcohol dependence: proposed role for the cerebellum in alcoholism.”Alcohol Clin Exp Res, vol. 29, 2005, pp. 353–357. PMID: 15722883.
[42] Segui, J. M., et al. “Alcohol consumption during pregnancy alters glycoconjugates, galactosyltransferase activity and beta-COP proteins in the Golgi apparatus of hepatocytes in developing liver.” Int J Dev Biol, 1996, pp. 285S–286S. PMID: 9087800.
[43] Radel, M., & Goldman, D. “Pharmacogenetics of alcohol response and alcoholism: the interplay of genes and environmental factors in thresholds for alcoholism.” Drug Metab Dispos, vol. 29, no. 4 Pt 2, 2001, pp. 489–494. PMID: 11259338.
[44] Nemeroff, C. B., et al. “Association of FKBP5 polymorphisms and childhood abuse with risk of posttraumatic stress disorder symptoms in adults.” JAMA, vol. 299, 2008, pp. 1291–1305. PMID: 18349090.
[45] Almli, L. M., et al. “ADCYAP1R1 genotype associates with posttraumatic stress symptoms in highly traumatized African-American females.” Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, vol. 162B, 2013, pp. 262–272. PMID: 23505260.
[46] Whitelaw, N. C., & Whitelaw, E. “How lifetimes shape epigenotype within and across generations.” Human Molecular Genetics, vol. 15, 2006, pp. R131–R137. PMID: 16987876.
[47] Maurage, P., et al. “Attentional alterations in alcohol dependence are underpinned by specific executive control deficits.”Alcohol Clin Exp Res, vol. 38, 2014, pp. 2105–2112. PMID: 24844400.
[48] Zuo, L. et al. “NKAIN1-SERINC2 is a functional, replicable and genome-wide significant risk gene region specific for alcohol dependence in subjects of European descent.”Drug Alcohol Depend, vol. 131, no. 1-2, 2013, pp. 12-8.
[49] Adkins, D. E. et al. “Genome-Wide Meta-Analysis of Longitudinal Alcohol Consumption Across Youth and Early Adulthood.”Twin Res Hum Genet, vol. 18, no. 3, 2015, pp. 218-31.
[50] Schumann, G. et al. “Genome-wide association and genetic functional studies identify autism susceptibility candidate 2 gene (AUTS2) in the regulation of alcohol consumption.” Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 108, no. 17, 2011, pp. 7119-24.
[51] Thomasson, H. R., et al. “Alcohol and aldehyde dehydrogenase genotypes and alcoholism in Chinese men.” Am J Hum Genet, vol. 48, no. 4, 1991, pp. 677–81.
[52] Rogers, B. P., et al. “Reduced fronto-cerebellar functional connectivity in chronic alcoholic patients.” Alcohol Clin Exp Res, vol. 36, no. 2, 2012, pp. 294–301.