Hava Yolu Duvar Kalınlığı
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Hava yolu duvarı kalınlığı, daha büyük trakea ve bronşlardan daha küçük bronşiyollere kadar uzanan solunum yollarının duvarlarını oluşturan doku katmanlarının yapısal boyutlarını ifade eder. Bu katmanlar tipik olarak epitelyum, bazal membran, lamina propria, düz kas ve daha büyük hava yollarında kıkırdağı kapsar. Hava yolu duvarı kalınlığının kesin ölçümü, pulmonolojide değerli bir tanı ve araştırma aracı olarak hizmet eder ve solunum sistemi içindeki fiziksel değişikliklere dair bilgiler sunar.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Hava yolu duvarının kalınlığı, çeşitli hücresel ve moleküler süreçlerden dinamik olarak etkilenen karmaşık bir biyolojik özelliktir. Sağlıklı bir durumda, hava yolu duvarları, verimli gaz alışverişi ve engelsiz hava akışı için çok önemli olan optimum bir kalınlığı korur. Bununla birlikte, kronik inflamasyon, doku yeniden şekillenmesi ve hücresel proliferasyonu içeren durumlar, duvar kalınlığında bir artışa yol açabilir. Bu kalınlaşma genellikle hava yolu düz kas hücrelerinin hipertrofisi ve hiperplazisinden, hücre dışı matriks bileşenlerinin artan birikiminden ve inflamatuar hücrelerin infiltrasyonundan kaynaklanır. Bu tür yapısal değişiklikler, hava yollarının mekanik özelliklerini önemli ölçüde değiştirebilir, kasılma ve genişleme yeteneklerini etkileyebilir ve sonuç olarak hava akışı direncini etkileyebilir. Genetik faktörlerin, hava yolu duyarlılığı da dahil olmak üzere akciğer fonksiyonlarındaki ve hava yolu özelliklerindeki değişikliklere katkıda bulunduğu bilinmektedir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Anormal hava yolu duvarı kalınlığı, çeşitli kronik solunum yolu hastalıklarında önemli bir patolojik özelliktir. Örneğin, astımda, kronik inflamasyon ve yeniden şekillenme süreçleri, hava yolu düz kas kütlesinde ve subepitelyal fibroziste artışa yol açarak, hava yolu duvarlarının kalınlaşmasına ve hava yolu aşırı duyarlılığı durumuna neden olur. Benzer şekilde, Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığında (COPD), sıklıkla sigara içmek gibi çevresel maruziyetlerin tetiklediği sürekli inflamasyon, küçük hava yolu duvarlarının kalınlaşması da dahil olmak üzere yapısal değişikliklere neden olur ve bu da geri dönüşü olmayan hava akımı kısıtlamasına katkıda bulunur. Sıklıkla kalınlaşmış hava yolu duvarlarıyla ilişkili bir durum olan artmış hava yolu duyarlılığı, KOAH’lı hastalarda gelecekteki akciğer fonksiyonu düşüşünün ve mortalitenin güçlü bir göstergesidir.[1]Hava yolu duvarı kalınlığının doğru bir şekilde değerlendirilmesi (genellikle yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi (HRCT) veya optik koherens tomografi (OCT) gibi gelişmiş görüntüleme teknikleri kullanılarak yapılır), hastalığın ciddiyetini değerlendirmeye, ilerlemeyi izlemeye ve terapötik müdahalelerin etkinliğini değerlendirmeye yardımcı olur. Solunum yolu rahatsızlıklarına yatkınlığın altında yatan genetik yatkınlıkları anlamak da çok önemlidir, çünkü hava yolu duyarlılığı ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere hava yolu yapısını ve işlevini etkileyen genetik varyantlar devam eden araştırmaların konusudur.[1]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Astım ve COPD gibi kronik solunum yolu hastalıkları, milyonlarca kişiyi etkileyen ve sağlık hizmetleri kaynaklarını zorlayan önemli bir küresel sağlık yükü oluşturmaktadır. Hava yolu duvarı kalınlığını doğru bir şekilde ölçme ve anlama yeteneği, daha erken ve daha kesin teşhislere, kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerinin geliştirilmesine ve yeni terapötik yaklaşımların yenilenmesine katkıda bulunduğundan, önemli bir sosyal öneme sahiptir. Bu ölçümler ve ilişkili genetik belirteçler aracılığıyla daha yüksek risk altındaki bireylerin belirlenmesiyle, halk sağlığı girişimleri hastalık ilerlemesini önlemek ve genel yaşam kalitesini artırmak için daha etkili bir şekilde tasarlanabilir. Hava yolu duyarlılığı gibi özellikleri içeren hava yolu özelliklerinin genetik temellerine yönelik araştırmalar, bu karmaşık durumlara katkıda bulunan yaygın genetik varyantları ortaya çıkarmayı amaçlayarak, nihayetinde gelişmiş öngörü araçları ve hedefe yönelik tedavilerin önünü açmaktadır.[1]
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Hava yolu duvarı kalınlığı ile ilişkili olabilecek hava yolu yanıtlılığı gibi hava yolu fonksiyonu özelliklerine yönelik araştırmalar, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyen çeşitli sınırlamalarla karşılaşmaktadır. Bu zorluklar; metodolojik tasarım, fenotipik tanımlama, popülasyon çeşitliliği ve genetik ile çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimi gibi alanlara yayılmaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Hava yolu fonksiyonunu araştıran çalışmalar, genellikle sınırlı örneklem büyüklükleri nedeniyle kısıtlamalarla karşılaşır; bazı kohortlar 1000’den az veya yaklaşık 2700 bireyden oluşmaktadır.[2]Bu tür daha küçük örneklem büyüklükleri, istatistiksel gücü azaltabilir ve özellikle hava yolu duyarlılığı gibi karmaşık özellikler için gerçek genetik ilişkileri tespit etmeyi zorlaştırabilir.[2] Ayrıca, cinsiyet, yaş ve boy gibi kovaryatlar için düzeltmeler yapmak çok önemli olmakla birlikte, bazen etkin örneklem büyüklüğünü daha da azaltabilir ve bu da sonuçların sağlamlığını ve genellenebilirliğini potansiyel olarak etkileyebilir.[2] Bir diğer metodolojik zorluk, farklı çalışmalar arasında değişken genomik kapsam ve imputasyon kalitesinden kaynaklanmaktadır.[3] Bazı genotipleme platformları, genomun “düzensiz kapsamını” sunabilir ve bu da hava yolu fonksiyonuna katkıda bulunan önemli genetik varyantları potansiyel olarak kaçırabilir.[3] Popülasyon katmanlaşmasını azaltmak için genomik kontrol düzeltmeleri uygulanmasına rağmen, meta-analizler hala hafif genomik enflasyon gösterebilir; bu da bazı özellikler için artık karıştırıcı faktörlerin veya yüksek derecede poligenik bir yapının gerçek ilişkileri gizleyebileceğini düşündürmektedir.[4]
Fenotipik Tanım ve Değişkenlik
Section titled “Fenotipik Tanım ve Değişkenlik”Hava yolu fonksiyonunu incelemedeki önemli bir sınırlama, hava yolu duyarlılığı gibi fenotipleri tanımlama ve ölçmedeki doğal karmaşıklık ve değişkenliktir.[2] Farklı çalışmalar, FEV1 değişikliğinin eğimiyle hava yolu aşırı duyarlılığını (AHR) ölçmek veya belirli PC20 eşiklerini kullanmak gibi çeşitli metodolojiler kullanır; bu da rapor edilen sonuçlarda tutarsızlıklara ve potansiyel önyargılara yol açabilir.[2] Örneğin, bazı tanımlar daha az şiddetli AHR’e sahip veya %20 FEV1 düşüşü elde edemeyen bireyleri içerebilir ve bu da bir kohort içindeki ortalama duyarlılık tahminlerini potansiyel olarak çarpıtabilir.[2]Dahası, çalışma popülasyonlarının heterojenliği ve bunların dahil edilme kriterleri değişkenliğe katkıda bulunur. Özellikle astım veya kronik obstrüktif akciğer hastalığı gibi durumlar için tasarlanan veya bir başlangıç AHR seviyesi gerektiren kohortlar, genel popülasyon çalışmalarına kıyasla hava yolu duyarlılığının şiddeti açısından önemli ölçüde farklılık gösterebilir.[2] Yaş, cinsiyet dağılımı ve denemeler arasındaki başlangıç akciğer fonksiyonundaki farklılıklar dahil olmak üzere bu farklılıklar, doğrudan karşılaştırma ve replikasyon çabalarındaki zorlukları vurgulamakta ve kohorta özgü özelliklerin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirmektedir.[2]
Genellenebilirlik ve Çevresel Etkiler
Section titled “Genellenebilirlik ve Çevresel Etkiler”Hava yolu fonksiyonu ile ilgili genetik bulguların genellenebilirliği, genellikle incelenen kohortların atasal kompozisyonu ile sınırlıdır, çünkü genetik etkiler farklı atasal gruplar arasında önemli ölçüde değişebilir.[4] Araştırmacılar, popülasyon alt yapısını tespit etmek ve çoklu atadan kalma meta-regresyon yapmak için temel bileşenler analizi gibi stratejiler uygulasalar da, artık tabakalaşma gözlemlenen ilişkileri hala etkileyebilir.[5] Bu, hava yolu fonksiyonu özelliklerinin genetik yapısını tam olarak aydınlatmak için daha çeşitli ve kapsamlı bir şekilde karakterize edilmiş çoklu atadan kalma çalışmalarına duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.
Yaş, cinsiyet, boy ve sigara içme durumu gibi bilinen demografik ve yaşam tarzı faktörlerini ayarlama çabalarına rağmen, ölçülmemiş çevresel faktörler veya karmaşık gen-çevre etkileşimleri sonuçları karıştırabilir.[2] Genetik yatkınlıklar ve çevresel maruziyetler arasındaki karmaşık etkileşim her zaman tam olarak yakalanamaz ve potansiyel olarak “kayıp kalıtılabilirlik” olgusuna katkıda bulunur.[6] Bu, hava yolu fonksiyonundaki fenotipik varyansın önemli bir bölümünün, nadir varyantlar, epigenetik mekanizmalar veya hesaba katılmamış çevresel etkiler için roller önererek, şu anda tanımlanmış yaygın genetik varyantlarla açıklanamayabileceğini göstermektedir.[7]
Tamamlanmamış Genetik Anlayış
Section titled “Tamamlanmamış Genetik Anlayış”Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarındaki gelişmelere rağmen, hava yolu fonksiyonu özelliklerinin genetik temelinin tam olarak anlaşılması hala zordur. “Kayıp kalıtım” kavramı devam etmektedir ve tanımlanan tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) tarafından açıklanan kalıtımın, genellikle aile temelli çalışmalardan elde edilen tahminlerden daha az olduğunu göstermektedir.[7] Bu boşluk, nadir varyantların etkileri, karmaşık epistatik etkileşimler veya küçük etki boyutlarına sahip birçok yaygın varyantın kümülatif etkisi (poligeniklik) dahil olmak üzere bir dizi faktöre atfedilebilir.[3] Ayrıca, mevcut araştırmalar genellikle bunları fonksiyonel belirtilere tam olarak çevirmeden istatistiksel ilişkiler tanımlar. Birçok çalışma, genetik varyantlar ve bunların biyolojik sonuçları arasındaki boşluğu doldurmak için resmi yolak ve gen kümesi analizlerine duyulan ihtiyacı kabul etmektedir.[3] Genetik varyantların hava yolu fonksiyonunu hangi mekanizmalarla etkilediğini anlamak için, genellikle in vitro veya hayvan modelleri aracılığıyla yapılan ilişkilendirme sonuçlarının fonksiyonel validasyonu çok önemlidir ve bu özelliklerin mekanistik anlayışını geliştirmek için gelecekteki araştırmalar için önemli bir alanı temsil etmektedir.[2]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, hava yolu duvarının yapısal özellikleri de dahil olmak üzere karmaşık biyolojik özellikleri etkilemede önemli bir rol oynar. Çeşitli genlerdeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), protein fonksiyonunu, gen ekspresyonunu veya hücresel yolları ince bir şekilde değiştirebilir ve toplu olarak solunum sistemindeki doku yeniden şekillenmesi ve inflamatuar yanıtların hassas dengesine katkıda bulunur. Bu varyantları anlamak, hava yolu sağlığını etkileyen durumlara ilişkin altta yatan genetik yatkınlıkları aydınlatmaya yardımcı olur.
AP1S3 genindeki rs734556 , C10orf90’daki rs7078439 ve rs10794108 ve MIR4713HG ile ilişkili rs11070836 gibi varyantlar, hava yolu bütünlüğünün korunması için kritik olan çeşitli hücresel fonksiyonlarda rol oynar. AP1S3, özellikle trans-Golgi ağından endozomlara ve lizozomlara kargo hareketi için hücreler içindeki protein taşınması için gerekli olan AP-1 adaptör kompleksinin bir alt birimini kodlar. Potansiyel olarak rs734556 tarafından etkilenen bu yoldaki bozulmalar, hücresel homeostazı, bağışıklık hücresi fonksiyonunu ve inflamatuar mediatörlerin işlenmesini etkileyebilir ve bunların tümü hava yolu yeniden şekillenmesine ve kalınlığına katkıda bulunur.[2] Daha az karakterize edilmiş olmasına rağmen, C10orf90 geni, rs7078439 ve rs10794108 gibi varyantlar tarafından modüle edildiğinde, hava yolu hücre çoğalmasını veya hücre dışı matriks birikimini ince bir şekilde etkileyebilecek hücresel süreçlere katkıda bulunabilir. Benzer şekilde, MIR4713HG, bir mikroRNA için bir konakçı gendir ve rs11070836 gibi bir varyant, mikroRNA-4713’ün ekspresyonunu veya aktivitesini etkileyebilir, böylece hava yolu duvarındaki inflamasyon, düz kas çoğalması veya fibrozda yer alan bir hedef gen ağını düzenleyebilir.[1] HSD17B6 - SDR9C7 yakınındaki rs1391708 ve NT5C3B’deki rs4796712 dahil olmak üzere diğer varyantlar, hava yolu yapısını etkileyebilecek metabolik yollarla ilgilidir. HSD17B6(Hydroxysteroid 17-Beta Dehydrogenase 6), özellikle androjenlerin ve östrojenlerin inaktivasyonu olmak üzere steroid hormon metabolizmasında yer alır. Steroid hormonların güçlü anti-inflamatuar ve doku yeniden şekillendirme etkileri göz önüne alındığında,rs1391708 gibi bir varyant, hava yollarındaki lokal steroid konsantrasyonlarını değiştirebilir, inflamasyonu, düz kas tonusunu ve hücre dışı matriksin birikimini etkileyebilir, böylece hava yolu duvarı kalınlığını etkileyebilir.[8] Bir 5’-nükleotidazı kodlayan NT5C3Bgeni, hücresel enerji, sinyalizasyon ve bağışıklık yanıtları için temel olan nükleotid metabolizmasına katılır.rs4796712 gibi bir varyant, enzim aktivitesini değiştirebilir ve bu da hücre büyümesini, inflamasyonu ve hava yolundaki fibrozu etkileyen sinyal molekülleri olarak işlev görebilen nükleotidlerin ve türevlerinin değişmiş seviyelerine yol açabilir ve sonuçta yapısal boyutlarını etkileyebilir.[9] Hava yolu duvarı kalınlığı üzerindeki diğer genetik etkiler, MAGI2’deki rs10251504 , RPL3P4 - BCL11B yakınındaki rs2029614 , ZNF385D’deki rs1382167 ve MTCL2 - RN7SL156P yakınındaki rs1291101 gibi varyantlarla gözlemlenir. MAGI2 (Membrane Associated Guanylate Kinase, WW And PDZ Domain Containing 2), hücre-hücre bağlantıları ve sinyal iletimi için çok önemli olan bir iskele proteinidir. rs10251504 gibi bir varyant, hava yolu duvarı yeniden şekillenmesinin merkezinde yer alan epitel bariyer fonksiyonunu veya düz kas hücresi büyümesinin düzenlenmesini etkileyebilir.[10] BCL11B, T hücresi gelişimi ve nöronal fonksiyon için hayati önem taşıyan bir transkripsiyon faktörüdür ve rs2029614 tarafından etkilenebilen düzensizliği, hava yollarındaki kronik inflamasyona ve bağışıklık yanıtlarına katkıda bulunabilir. ZNF385D (Zinc Finger Protein 385D), gen ekspresyonunu düzenleyen bir transkripsiyon faktörüdür ve rs1382167 , hava yolundaki hücre çoğalması, farklılaşması veya inflamatuar süreçlerde yer alan genleri etkileyerek düzenleyici kapasitesini değiştirebilir. Son olarak, MTCL2 (Microtubule Cross-Linking Factor 2), hücre şekli, göçü ve hücre içi taşınması için gerekli olan mikrotübül dinamiklerinde rol oynar. rs1291101 gibi bir varyant, hava yolu hücrelerindeki bu hücresel mekaniği etkileyebilir ve potansiyel olarak yeniden şekillenme veya yaralanma ve inflamasyona yanıt verme yeteneklerini etkileyebilir, böylece hava yolu duvarı kalınlığındaki değişikliklere katkıda bulunabilir.[11] Birlikte, bu genetik varyasyonlar, hava yolu yapısını ve solunum yolu hastalıklarına duyarlılığı belirlemede hücresel trafik, metabolizma, sinyalizasyon ve gen düzenlemesinin karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Teşhis
Section titled “Teşhis”Hava yolu duvarı kalınlığında artış gibi değişmiş hava yolu yapısı ile karakterize durumların teşhisi, klinik değerlendirme, fonksiyonel solunum testleri ve genetik bilgilerini entegre eden çok yönlü bir yaklaşıma dayanır. Bu yöntemler, hava yolu dinamiklerini değerlendirmeyi, altta yatan patolojik süreçleri tanımlamayı ve benzer solunum koşulları arasında ayrım yapmayı amaçlar.
Hava Yolu Dinamiklerinin Fonksiyonel Değerlendirilmesi
Section titled “Hava Yolu Dinamiklerinin Fonksiyonel Değerlendirilmesi”Birincil tanı yaklaşımı, hava yolu kalibresini ve yanıt verebilirliğini değerlendiren fonksiyonel testleri içerir ve bu da hava yolu duvarlarındaki yapısal değişiklikleri dolaylı olarak yansıtır. Bir saniyedeki zorlu ekspirasyon hacmini (FEV1) ve FEV1’in zorlu vital kapasiteye oranını (FEV1/FVC) ölçen spirometri, hava yolu yeniden şekillenmesinin ve kalınlığının rol oynadığı kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) gibi solunum yolu hastalıklarını teşhis etmek ve değerlendirmek için temeldir.[12] Azalmış bir FEV1 ve FEV1/FVC oranı, KOAH’ın bir özelliği olan hava yolu tıkanıklığını gösterir. Ayrıca, hava yolu yanıt verebilirliği, FEV1’de %20’den fazla azalmaya neden olan metakolin konsantrasyonunun (PC20) belirlendiği metakolin provokasyon testleri aracılığıyla kantitatif olarak değerlendirilir.[1]O’Connor eğimi gibi metrikler kullanılarak doz-yanıt eğrilerinin analizi de dahil olmak üzere bu yöntem, popülasyon çalışmaları için çok önemlidir ve hem astım hem de KOAH ile ilişkili bir fenotip olan bronşiyal hiperreaktivitenin bir ölçüsünü sağlar.[13] Hava yolu yanıt verebilirliğinin derecesi, gelecekteki akciğer fonksiyonu düşüşünün ve erken KOAH gelişiminin önemli bir belirleyicisidir ve risk sınıflandırmasında klinik faydasını vurgulamaktadır.[1]
Genetik ve Moleküler İçgörüler
Section titled “Genetik ve Moleküler İçgörüler”Genetik testler ve moleküler belirteçler, hava yolu yapısını etkileyen durumlara yatkınlığı ve şiddetini anlamada giderek daha önemli hale gelmektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), hava yolu duyarlılığı ile ilişkili belirli genetik lokusları ve tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) tanımlamıştır; hava yolu duyarlılığı, genetik etkilerin varyansının yaklaşık üçte birini oluşturduğu kalıtsal bir özelliktir.[1] Örneğin, ITGB5 ve AGFG1 gibi genlerdeki varyantlar, hava yolu duyarlılığının şiddeti ile ilişkilendirilmiştir.[2]İmmünohistokimya ayrıca insan akciğer dokusunda hava yolu düz kas demetlerindeSGCD için yoğun boyanma göstermiştir ve bu da hava yolu duyarlılığının patogenezindeki potansiyel rolünü düşündürmektedir.[1] SGCDboyanmasının KOAH dokusundaki hava yolu duyarlılığı ile doğrudan kantitatif analizinin yapılması ideal olsa da, bu moleküler bulgular,SGCD’nin artan ekspresyonunun artan hava yolu duyarlılığına katkıda bulunabileceği olasılığını desteklemekte ve potansiyel moleküler hedefler ve tanısal biyobelirteçler hakkında içgörüler sunmaktadır.[1]
Ayırıcı Tanı ve Prognostik Göstergeler
Section titled “Ayırıcı Tanı ve Prognostik Göstergeler”Değişen hava yolu dinamikleri ile ortaya çıkan durumları ayırt etmek, uygun yönetim için çok önemlidir. Artmış hava yolu duyarlılığı hem astım hem de COPD’ın ortak bir özelliğidir ve bu durumlar arasında ayrım yapmak için dikkatli bir klinik değerlendirme gereklidir.[1]Geleneksel olarak astımla ilişkili olmasına rağmen, KOAH’taki önemli varlığı ve klinik etkileri, kapsamlı bir tanı yaklaşımının önemini vurgulamaktadır. Hava yolu duyarlılığı, hafif ila orta derecede KOAH’ı olan hastalarda gelecekteki akciğer fonksiyonu düşüşünün güçlü bir göstergesi olup, hastalıktan kaynaklanan daha yüksek ölüm riski ile ilişkilidir.[1]Bu nedenle, değerlendirilmesi yalnızca tanıya yardımcı olmakla kalmaz, aynı zamanda, hava yolu duyarlılığı daha yüksek derecelerde sergileyen bireylerde daha fazla fayda sağlayan sigara bırakma programları gibi erken müdahale stratejilerine olanak tanıyan kritik prognostik bilgiler de sağlar.[1]
Hava Yolu Duvarı Yapısı ve Mekanik Özellikleri
Section titled “Hava Yolu Duvarı Yapısı ve Mekanik Özellikleri”Hava yolu duvarı, solunum fonksiyonunun ayrılmaz bir parçası olan karmaşık bir yapıdır ve öncelikle hava akışını düzenlemek ve akciğerleri korumakla sorumludur. Epitel, lamina propria ve önemli bir düz kas tabakası dahil olmak üzere çeşitli katmanlardan oluşur. Hava yolu düz kası (ASM), kasılma ve gevşeme yoluyla hava yolu çapını modüle etmede merkezi bir rol oynar. Bu kasın sertliği ve gerilme yeteneği dahil olmak üzere mekanik özellikleri, normal solunum mekaniğini korumak ve hava yollarının aşırı daralmasını önlemek için kritiktir. Sağlıklı koşullar altında, hava yolu düz kası yeterince esnek olacak şekilde tasarlanmıştır ve bu da bronşları genişletmeye ve bronkokonstriksiyona karşı korumaya yardımcı olan derin inspirasyonlar sırasında gevşemesini ve gerilmesini sağlar.[14] Artan sertlik veya azalmış gerilebilirlik gibi bu doğal mekanik özelliklerdeki değişiklikler, hava yollarında fonksiyonel değişikliklere yol açabilir.
Hava Yolu Yeniden Şekillenmesinin Moleküler ve Hücresel Yolları
Section titled “Hava Yolu Yeniden Şekillenmesinin Moleküler ve Hücresel Yolları”Hava yolu duvarı kalınlığındaki ve duyarlılığındaki değişiklikler, özellikle hava yolu düz kasını etkileyen karmaşık moleküler ve hücresel yollarla yönlendirilir. Kas bütünlüğü ve fonksiyonunda önemli bir oyuncu, sitoskeleti hücre dışı matrise bağlayan çoklu proteinli bir yapı olan distrofin-glikoprotein kompleksidir (DGC). DGC’ninSGCD(sarkoglikan delta) gibi bileşenleri, kasılabilir hava yolu düz kas dokusunda ifade edilir ve kas fenotip olgunlaşmasında ve kas hasarını önlemede rol oynar.[15] Örneğin, SGCD’nin artan ifadesi, DGC’nin stabilitesini artırabilir ve bu da daha sert ve daha az şekillendirilebilir bir hava yolu düz kasıyla sonuçlanır. Bu artan sertlik, kası özellikle derin nefes almanın neden olduğu gerilme olmak üzere, solunum sırasında meydana gelen kuvvetlere ve uzunluk salınımlarına karşı daha dirençli hale getirir, böylece hava yolu duyarlılığının artmasına katkıda bulunur.[1]Yapısal proteinlerin ötesinde, inflamatuar yollar da hava yolu yeniden şekillenmesine önemli ölçüde katkıda bulunur. Reaktif bir serbest radikal gaz olan nitrik oksit (NO), L-arginin’in nitrik oksit sentazları (NOS) tarafından katalize edilen bir reaksiyonla L-sitrüline oksitlendiğinde hava yolu epitelinde üretilir. NOS’un ekspresyonu ve aktivitesi, pro-inflamatuar sitokinlerin varlığında yukarı regüle edilir ve bu da NO üretiminin artmasına neden olur. Ekshale edilen havadaki nitrik oksit fraksiyonel konsantrasyonu (FeNO), sıklıkla hava yolu hiperreaktivitesi ve hava yolu duvarındaki yapısal değişikliklerle ilişkili olan eozinofilik hava yolu inflamasyonu için non-invaziv bir biyobelirteç görevi görür.[16]
Hava Yolu Özelliklerinin Genetik ve Epigenetik Düzenlenmesi
Section titled “Hava Yolu Özelliklerinin Genetik ve Epigenetik Düzenlenmesi”Genetik mekanizmalar, hava yolu duvarı kalınlığı ve yanıt verme duyarlılığındaki bireysel yatkınlığın belirlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır, çünkü bu özellik kalıtsal bir özellik olarak kabul edilmektedir ve genetik faktörler varyansın yaklaşık üçte birini oluşturmaktadır.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), hava yolu yanıt verme duyarlılığı ile ilişkili belirli genetik varyantları tanımlamıştır. Örneğin, SGCDgeni yakınında bulunan tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), akciğer dokusundaki ifadesi ve hava yolu yanıt verme duyarlılığının artmasıyla ilişkilendirilmiştir. Özellikle,rs2642660 ’ın C alleli, daha yüksek SGCD ifadesi ve dolayısıyla hava yolu yanıt verme duyarlılığının artmasıyla ilişkilendirilmiştir.[1] Daha ileri genetik incelemeler, GWAS aracılığıyla tanımlanan SNP’lerin, AK026893 ve MYH15 (Miyozin Ağır Zincir 15) gibi diğer genlerin ifadesiyle de ilişkili olabileceğini ortaya koymaktadır ve bu da hava yolu mekaniğini etkileyen karmaşık düzenleyici ağlara işaret etmektedir. Ek olarak, ITGB5 ve AGFG1 gibi genlerdeki varyantlar, hava yolu yanıt verme duyarlılığının şiddeti ile ilişkilendirilmiştir, bu da çoklu genetik lokusun genel fenotipe katkıda bulunduğunu göstermektedir.[1] Bu genetik varyasyonlar, temel biyomoleküllerin sentezini, yapısını veya düzenlenmesini etkileyebilir ve sonuç olarak hava yolu duvarı özelliklerini tanımlayan hücresel fonksiyonları ve yapısal bileşenleri etkileyebilir.
Patofizyolojik Süreçler ve Klinik Önemi
Section titled “Patofizyolojik Süreçler ve Klinik Önemi”Hava yolu duvarı kalınlığı ve yanıt verebilirliğindeki değişiklikler, başta Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (COPD) ve astım olmak üzere kronik solunum yolu hastalıklarının patofizyolojisinin merkezinde yer almaktadır. Artmış hava yolu yanıt verebilirliği, sigara içmek gibi çevresel faktörlerden etkilenen COPD’nin yaygın ve klinik olarak önemli bir özelliğidir. Bu artan yanıt verebilirlik sadece bir semptom değil, aynı zamanda gelecekteki akciğer fonksiyonu düşüşünün güçlü bir göstergesi ve KOAH’tan kaynaklanan daha yüksek mortalite riski ile ilişkilidir.[1] Altta yatan mekanizmalar, hava yolu duvarı içindeki homeostatik süreçlerin bozulmasını içerir ve bu da normal akciğer fonksiyonunu tehlikeye atan yapısal yeniden şekillenmeye yol açar.
Organ düzeyinde, bu patofizyolojik süreçler sistemik sonuçlara sahiptir ve genel akciğer sağlığını etkiler. Örneğin, hava yolu duvarı özelliklerindeki değişiklikler, artmış yanıt verebilirliğe neden olarak, bir saniyedeki Zorlu Ekspirasyon Hacmi (FEV1) ve Zorlu Vital Kapasite (FVC) gibi akciğer fonksiyonunun kritik ölçütleri olan parametreleri doğrudan etkiler.[1] Hava yolu hiperreaktivitesinin önemli bir yönü olan hava yolu düz kasının solunum manevraları sırasında yeterince esneyememesi, hava akımı kısıtlamasına ve kronik solunum yolu rahatsızlıkları olan hastalarda gözlemlenen klinik belirtilere katkıda bulunur.[1] Bu doku etkileşimlerini ve bunların sistemik etkilerini anlamak, etkili tanı ve tedavi stratejileri geliştirmek için çok önemlidir.
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Hava yolu duvarı kalınlığı, çeşitli etkileşimli moleküler yolaklar ve düzenleyici mekanizmalar tarafından etkilenen karmaşık bir fizyolojik özelliktir. Bu yolaklar, hava yolunun yapısal bütünlüğünü, kasılma özelliklerini ve hücresel bileşimini yönetir; bunların düzensizliği sıklıkla Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (COPD) gibi solunum yolu hastalıklarına katkıda bulunur.[1] Bu mekanizmaları anlamak, hava yolu aşırı duyarlılığının patogenezine ve potansiyel terapötik hedeflere ilişkin fikir vermektedir.
Yapısal Bütünlük ve Kasılabilirlik Yolları
Section titled “Yapısal Bütünlük ve Kasılabilirlik Yolları”Hava yolu duvarının kalınlığı ve duyarlılığı dahil olmak üzere mekanik özellikleri, hava yolu düz kası içindeki yapısal ve kasılabilen elementlerden önemli ölçüde etkilenir. Distrofin-glikoprotein kompleksi (DGC), sarkolemmanın üzerinden geçen ve kas hücrelerinde subsarkolemmal sitoskeletonu hücre dışı matrise bağlayarak yapısal destek sağlayan çok önemli bir çok alt birimli protein kompleksidir.[17] Hava yollarında, SGCD (sarkoglikan, d) gibi bileşenler kasılabilen hava yolu düz kasında bulunur ve bunun kasılabilirlik ve hava yolu duyarlılığının patogenezinde rol oynadığını düşündürür.[17]Bu kompleks ayrıca, kas hücreleri içindeki kalsiyum homeostazı ve sinyalizasyonunda rol oynar; esnek bir DGC potansiyel olarak hava yolu düz kasının sertliğini artırabilir ve onu strese karşı daha dirençli hale getirebilir.[18] Bir diğer önemli protein ise, gen ekspresyonu hava yolu duyarlılığındaki varyasyonlarla bağlantılı olan MYH15’tir (Miyozin Ağır Zinciri 15).[1] MYH15 proteini, hava yolu fonksiyonuna ve yeniden şekillenmesine katkıda bulunan hücresel bileşenler olan hava yolu epitelyumu, vasküler endotelyum ve inflamatuar hücrelerde ifade edilir.[1]Bu yapısal ve kasılabilen proteinlerin koordineli fonksiyonu ve potansiyel disregülasyonu, hava yolu duvarı kalınlığındaki değişiklikler ve artan hava yolu duyarlılığı ile karakterize edilen durumların gelişimi için merkezi öneme sahiptir.
Hücresel Sinyalizasyon ve Transkripsiyonel Düzenleme
Section titled “Hücresel Sinyalizasyon ve Transkripsiyonel Düzenleme”Hücresel sinyalizasyon basamakları ve transkripsiyonel düzenleme, hücre büyümesini, farklılaşmasını ve hava yolu duvarı kalınlaşmasına katkıda bulunabilen inflamatuar yanıtları kontrol etmek için temeldir. Örneğin, transkripsiyon faktörü Nrf-2, hem makrofajlarda hem de epitel hücrelerinde antioksidan savunmanın kritik bir düzenleyicisidir.[1] Aktivitesi yukarı yönlü sinyalizasyon yollarından etkilenir ve DNA’ya bağlanmasındaki varyasyonlar, Nrf-2 ve STAT3’e bağlanan rs10813121 gibi SNP’leri tanımlayan çalışmaların önerdiği gibi, hava yolu sağlığı ile ilgili gen ekspresyon profillerini değiştirebilir.[1] Reseptör aktivasyonu ve sonraki transkripsiyon faktörü düzenlemesi dahil olmak üzere bu hücre içi sinyalizasyon yolları, hücresel yanıtları çevresel uyaranlara ve strese göre düzenler ve böylece hava yolu yeniden şekillenme süreçlerini etkiler.
LINGO2 geni, genetik çalışmalarda tanımlanan başka bir lokustur, ancak hava yolu duyarlılığının patogenezindeki kesin işlevi belirsizliğini korumaktadır.[19]Bununla birlikte, obezite gibi diğer durumlarla olan ilişkisi, hava yolu özelliklerini dolaylı olarak etkileyebilecek daha geniş hücresel düzenleyici ağlarda potansiyel rolleri olduğunu düşündürmektedir.[20] Ayrıca, ITGB5 ve AGFG1 gibi genlerdeki varyantlar, hava yolu duyarlılığının şiddeti ile ilişkilendirilmiştir ve bu karmaşık düzenleyici mekanizmalara çeşitli genetik katkıları vurgulamaktadır.[2]
Metabolik ve Epigenetik Modülasyon
Section titled “Metabolik ve Epigenetik Modülasyon”Metabolik yollar ve epigenetik mekanizmalar, hücresel fonksiyon ve gen ifadesi üzerinde önemli bir kontrole sahiptir ve havayolunda hücre proliferasyonu ve doku yeniden şekillenmesi gibi süreçleri etkiler. Örneğin, FTO geni, mitokondriyal biyogenez için ayrılmaz olan mTOR-PGC-1α yolunun pozitif düzenlenmesi yoluyla miyogenez için çok önemlidir.[21]Bu yol, enerji metabolizması ve biyosentezin önemli bir yönünü temsil eder ve havayolu duvarı içindeki büyüme ve onarım için hücresel kapasiteyi etkiler. Bu tür metabolik akı kontrolündeki değişiklikler, düz kas kütlesindeki ve genel havayolu yapısındaki değişikliklere katkıda bulunabilir.
Doğrudan metabolik kontrolün ötesinde, daha geniş düzenleyici mekanizmalar, altta yatan DNA dizisini değiştirmeden gen ifadesini toplu olarak etkileyen epitranskriptomik ve epigenetik mekanizmalar arasındaki etkileşimi içerir.[22] Bu modifikasyonlar, hipoksi ve oksijen algılama sinyallemesi gibi faktörler tarafından gen regülasyonunun yanı sıra, havayolu duvarının büyümesi ve bakımı da dahil olmak üzere, havayolundaki hücresel fenotipler üzerinde kontrol katmanları sağlar.[23] Bu tür karmaşık düzenleyici ağlar, hücrelerin kronik inflamasyona veya çevresel stres faktörlerine nasıl yanıt vereceğini belirleyebilir ve sonuçta doku yeniden şekillenmesini etkileyebilir.
Sistem Düzeyinde Düzensizlik ve Hastalık Progresyonu
Section titled “Sistem Düzeyinde Düzensizlik ve Hastalık Progresyonu”Hava yolu duvarı kalınlığının ve yanıt verebilirliğinin artması, çeşitli yolların karmaşık sistem düzeyinde entegrasyonunun bir sonucudur ve burada düzensizlik sıklıkla hastalık progresyonuna katkıda bulunur, özellikle KOAH gibi durumlarda. Enflamatuvar sinyaller, yapısal yeniden şekillenme ipuçları ve metabolik değişiklikler arasındaki yol etkileşimi, kalıcı inflamasyon, artmış düz kas kütlesi ve değişmiş hücre dışı matriks birikimi gibi ortaya çıkan özelliklere yol açabilir.[1] Bu hiyerarşik düzenleme, yalnızca bireysel gen etkilerini değil, aynı zamanda birden fazla genetik ve çevresel faktörün kümülatif etkisini de içerir.
Hastalıkla ilgili mekanizmalar genellikle telafi edici süreçlerde bir bozulmayı veya yeniden şekillenmeyi destekleyen yolların sürekli aktivasyonunu içerir. Örneğin, SGCD ve MYH15 ile ilişkili olanlar da dahil olmak üzere tanımlanan genetik lokuslar, düzensizleştiğinde hava yolu yanıt verebilirliğinin patolojisine katkıda bulunabilecek belirli moleküler hedefleri gösterir.[1] Bu ağ etkileşimlerini ve genel sistem düzeyindeki düzensizliği anlamak, hava yolu yeniden şekillenmesini azaltmayı ve solunum yolu hastalıkları olan hastalarda sonuçları iyileştirmeyi amaçlayan terapötik hedefleri belirlemek için çok önemlidir.[1]
Hava Yolu Duvar Kalınlığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Hava Yolu Duvar Kalınlığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak hava yolu duvar kalınlığının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ebeveynlerimde astım var. Benim de hava yollarım daha kalın mı olacak?
Section titled “1. Ebeveynlerimde astım var. Benim de hava yollarım daha kalın mı olacak?”Evet, daha yüksek bir olasılık var. Hava yolu duvarı kalınlığı ve astım gibi durumlar güçlü bir genetik bileşene sahiptir. Ebeveynlerinizde bu sorunlar varsa, hava yollarınızı iltihaplanmaya ve yeniden şekillenmeye daha yatkın hale getiren, potansiyel olarak kalınlığın artmasına ve aşırı duyarlılığa yol açan genetik yatkınlıkları miras alabilirsiniz. Herhangi bir solunum değişikliğinin farkında olmak ve bunları doktorunuzla görüşmek akıllıca olacaktır.
2. Neden bazı insanlar rahat nefes alırken ben, sigara içmesem bile zorlanıyorum?
Section titled “2. Neden bazı insanlar rahat nefes alırken ben, sigara içmesem bile zorlanıyorum?”Nefes alma zorluklarınız, hava yolu yapınızı etkileyen kalıtsal faktörlerden kaynaklanıyor olabilir. Sigara gibi çevresel tetikleyiciler olmasa bile, genetik varyasyonlar bireyleri hava yolu duvarı kalınlığı ve duyarlılığındaki farklılıklara yatkın hale getirebilir. Bu ince yapısal farklılıklar, hava akışı direncini etkileyebilir ve farklı genetik yapıya sahip diğer kişilere kıyasla nefes almayı sizin için daha zor hale getirebilir.
3. Nefes alışım egzersizi arkadaşlarıma göre daha mı zor hale getiriyor?
Section titled “3. Nefes alışım egzersizi arkadaşlarıma göre daha mı zor hale getiriyor?”Bu mümkün. Eğer altta yatan bir hava yolu duvarı kalınlaşmanız veya aşırı duyarlılığınız varsa, hava yollarınız egzersiz sırasında yeterince verimli bir şekilde genişlemeyebilir ve hava akışı direncini artırabilir. Genetik faktörlerden etkilenebilen bu yapısal farklılık, fiziksel aktiviteyi, gaz alışverişi için hava yolları optimal olarak yapılandırılmış arkadaşlarınızla karşılaştırıldığında, sizin için gerçekten daha zorlu hale getirebilir. Semptomlarınızı izlemek ve bir doktora danışmak, bunu daha iyi anlamanıza yardımcı olabilir.
4. Kirli bir şehirde yaşıyorum; hava yollarım daha hızlı mı kalınlaşır?
Section titled “4. Kirli bir şehirde yaşıyorum; hava yollarım daha hızlı mı kalınlaşır?”Evet, kirlilik gibi çevresel faktörler hava yollarınızı önemli ölçüde etkileyebilir. COPD’ın sigara içmedeki etkisine benzer şekilde, maruz kalmaların tetiklediği sürekli inflamasyon, hava yolu duvarı kalınlaşması dahil olmak üzere yapısal değişikliklere neden olabilir. Genetik faktörler duyarlılığınızı etkileyebilecek olsa da, kirli bir ortamda yaşamak bu değişiklikleri hızlandırmak ve solunum sağlığını kötüleştirmek için önemli bir risk faktörü ekler.
5. Yaşlandıkça hava yolu kalınlığı doğal olarak kötüleşir mi?
Section titled “5. Yaşlandıkça hava yolu kalınlığı doğal olarak kötüleşir mi?”Çoğu kişi için evet, özellikle astım veya KOAH gibi altta yatan durumlar mevcutsa. Bu kronik hastalıklar genellikle zamanla hava yolu duvarı kalınlığını giderek artırabilen devam eden inflamasyon ve yeniden şekillenme süreçlerini içerir. Yaşlanmanın kendisi bazı değişikliklere katkıda bulunabilirken, önemli kötüleşme tipik olarak bu durumların ilerlemesinden kaynaklanır ve sıklıkla genetik ve çevresel faktörlerin bir kombinasyonundan etkilenir.
6. Bir tarama, neden nefesimin tuhaf hissettirdiğini açıklayabilir mi?
Section titled “6. Bir tarama, neden nefesimin tuhaf hissettirdiğini açıklayabilir mi?”Kesinlikle. Yüksek çözünürlüklü BT (HRCT) veya optik koherens tomografi (OCT) gibi gelişmiş görüntüleme teknikleri, özellikle hava yolu duvarı kalınlığını ölçmek için kullanılır. Bu taramalar, hava yollarınızdaki artmış kas kütlesi veya fibroz gibi, nefes alma rahatsızlığınıza katkıda bulunabilecek yapısal değişiklikleri ortaya çıkarabilir. Bu tür ölçümler, durumları teşhis etmek ve semptomlarınıza neyin neden olduğunu anlamak için çok önemlidir.
7. Ailemin geçmişi hava yolu kalınlığı riskimi etkiler mi?
Section titled “7. Ailemin geçmişi hava yolu kalınlığı riskimi etkiler mi?”Evet, atalarınızın kökeni rol oynayabilir. Hava yolu duyarlılığı gibi özellikler de dahil olmak üzere, hava yolu yapısını ve işlevini etkileyen genetik etkiler, farklı atasal gruplar arasında değişiklik gösterebilir. Araştırmalar, hava yolu kalınlaşmasına neden olan durumlara genetik yatkınlıkların çeşitli etnik kökenler arasında farklılık gösterebileceği için, çalışmaların genellikle popülasyon çeşitliliğini hesaba katması gerektiğini vurgulamaktadır.
8. Eğer solunum sorunlarım varsa, çocuklarımın hava yolları kalınlaşır mı?
Section titled “8. Eğer solunum sorunlarım varsa, çocuklarımın hava yolları kalınlaşır mı?”Çocuklarınızın bir yatkınlık miras alma olasılığı vardır. Hava yolu özellikleri ve kalınlaşmış hava yollarını içeren astım gibi solunum yolu hastalıklarına yatkınlık, genetik bir bileşene sahiptir. Çocuklarınızın mutlaka aynı durumu geliştirmesi gerekmese de, benzer hava yolu yapısal değişiklikleri veya aşırı duyarlılık riskini artıran genetik varyantları miras alabilirler.
9. Sağlıklı beslenme ve egzersiz kalın hava yollarını önleyebilir mi?
Section titled “9. Sağlıklı beslenme ve egzersiz kalın hava yollarını önleyebilir mi?”Sağlıklı beslenme ve düzenli egzersiz genel akciğer sağlığı ve inflamasyonun yönetimi için hayati öneme sahip olsa da, genetik olarak yatkın olunan hava yolu duvarı kalınlaşmasınıönlemedekidoğrudan rolleri karmaşıktır. Bu yaşam tarzı seçimleri, inflamasyonu azaltmaya ve akciğer fonksiyonunu iyileştirmeye yardımcı olabilir, bu da bazı durumların ilerlemesini potansiyel olarak yavaşlatır. Bununla birlikte, genetik faktörler, temel hava yolu yapısını ve yeniden şekillenmeye yatkınlığı belirlemede hala önemli bir rol oynamaktadır.
10. Bazen boğazım sıkışıyor gibi hissediyorum. Bunun nedeni hava yolu kalınlığım mı?
Section titled “10. Bazen boğazım sıkışıyor gibi hissediyorum. Bunun nedeni hava yolu kalınlığım mı?”Boğazda sıkışma hissi, özellikle hava yollarının aşırı tepkisel hale geldiği astım gibi durumlarla ilişkiliyse, artmış hava yolu duvarı kalınlığı dahil olmak üzere altta yatan hava yolu sorunlarının bir belirtisiolabilir. Kalınlaşmış hava yolları, mekanik özellikleri değiştirerek daha kolay daralmalarına neden olabilir ve bu da sıkışma hissi veya nefes almada zorluğa yol açabilir. Bu tür semptomların kesin nedenini belirlemek için bir doktor tarafından değerlendirilmesi önemlidir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Hansel NN et al. Genome-Wide Association Study Identification of Novel Loci Associated with Airway Responsiveness in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Cell Mol Biol. 2015;53(2):189-98.
[2] Himes BE. ITGB5 and AGFG1 variants are associated with severity of airway responsiveness. BMC Med Genet. 2013;14:86.
[3] Hebbar, Preetha, et al. “Genome-wide landscape establishes novel association signals for metabolic traits in the Arab population.” Human Genetics, vol. 139, 2020, pp. 1335–1349.
[4] Sargurupremraj, M., et al. “Cerebral small vessel disease genomics and its implications across the lifespan.”Nature Communications, vol. 11, 2020, p. 6219.
[5] McDonald, Margaret N., et al. “Body mass index change in gastrointestinal cancer and chronic obstructive pulmonary disease is associated with Dedicator of Cytokinesis 1.”Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, vol. 8, 2017, pp. 100–108.
[6] Kumar, S. K., et al. “Correction for Krishna Kumar et al., Limitations of GCTA as a solution to the missing heritability problem.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2016.
[7] Kim, Youngmi, et al. “On the estimation of heritability with family-based and population-based samples.” BioMed Research International, 2015, p. 671349.
[8] Levy D et al. Framingham Heart Study 100K Project: genome-wide associations for blood pressure and arterial stiffness. BMC Med Genet. 2007;8 Suppl 1:S3.
[9] Simino J et al. Gene-alcohol interactions identify several novel blood pressure loci including a promising locus near SLC16A9. Front Genet. 2013;4:297.
[10] Wain LV et al. Genome-wide association study identifies six new loci influencing pulse pressure and mean arterial pressure. Nat Genet. 2011;43(10):1005-11.
[11] McQueen MB et al. The National Longitudinal Study of Adolescent to Adult Health (Add Health) sibling pairs genome-wide data. Behav Genet. 2014;44(6):663-74.
[12] Yamada, M. “Genetic loci for lung function in Japanese adults with adjustment for exhaled nitric oxide levels as airway inflammation indicator.” Commun Biol, vol. 4, no. 1, 2021, p. 1326.
[13] O’Connor, G et al. “Analysis of dose–response curves to methacholine: an approach suitable for population studies.” Am Rev Respir Dis, vol. 136, no. 6, 1987, pp. 1412-7.
[14] Skloot, G., and A. Togias. “Bronchodilation and bronchoprotection by deep inspiration and their relationship to bronchial hyperresponsiveness.” Clin Rev Allergy Immunol, vol. 24, no. 1, 2003, pp. 55-72.
[15] Gumerson, J. D., and D. E. Michele. “The dystrophin-glycoprotein complex in the prevention of muscle damage.”J Biomed Biotechnol, vol. 2011, 2011, p. 242698.
[16] van der Valk, R. J., C. G. M. van der Ent, A. Kerkhof, D. S. Postma, J. A. M. van der Velde, B. H. R. Wolters, M. H. de Jongh, G. Koppelman, and M. C. Nawijn. “Fraction of exhaled nitric oxide values in childhood are associated with 17q11.2-q12 and 17q12-q21 variants.” J Allergy Clin Immunol, vol. 132, no. 6, 2013, pp. 1342-50.e1-7.
[17] Sharma, P., et al. “Expression of the dystrophin-glycoprotein complex is a marker for human airway smooth muscle phenotype maturation.”Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, vol. 294, 2008, pp. L57-L68.
[18] Chin, L. Y., et al. “Mechanical properties of asthmatic airway smooth muscle.”Eur Respir J, vol. 40, 2012, pp. 45-54.
[19] Wu, Y. W., et al. “Lingo2 variants associated with essential tremor and Parkinson’s disease.”Hum Genet, vol. 129, 2011, pp. 611-615.
[20] Speakman, J. R. “Functional analysis of seven genes linked to body mass index and adiposity by genome-wide association studies: a review.”Hum Hered, vol. 75, 2013, pp. 57-79.
[21] Wang, X., et al. “FTO is required for myogenesis by positively regulating mTOR-PGC-1α pathway-mediated mitochondria biogenesis.” Cell Death Dis, vol. 8, 2017, p. e2702.
[22] Kan, R. L., et al. “Crosstalk between epitranscriptomic and epigenetic mechanisms in gene regulation.” Trends Genet, vol. 38, 2022, pp. 182-193.
[23] Yang, G., et al. “Hypoxia and oxygen-sensing signaling in gene regulation and cancer progression.”Int J Mol Sci, vol. 21, 2020.