AIDS Demansı
AIDS demansı,HIV-ilişkili demans (HAD) veya HIV ile ilişkili nörokognitif bozukluk (HAND) olarak da bilinen, İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü (HIV) ile enfekte bireylerde gözlemlenen bir dizi nörolojik komplikasyonu ifade eder. Bu durum, hafif nörokognitif bozukluktan (NCI) şiddetli demansa kadar uzanan, çeşitli bilişsel alanları etkileyen bir dizi bilişsel bozukluğu kapsar.<sup>[1]</sup> Tarihsel olarak, etkili antiretroviral tedavi (ART) yaygın olarak erişilebilir hale gelmeden önce, HAD HIV ile yaşayan insanlar arasında yaygın ve zayıflatıcı bir durumdu. Modern ART ile şiddetli HAD insidansı önemli ölçüde azalmış olsa da, nörokognitif bozukluğun daha hafif formları, birçok HIV ile enfekte bireyin günlük yaşamlarını etkileyerek önemli bir klinik endişe olmaya devam etmektedir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”AIDS demansının biyolojik temelleri, HIV enfeksiyonu ile merkezi sinir sistemi (CNS) arasındaki karmaşık etkileşimi içerir. HIV, özellikle makrofajlar ve mikroglialar olmak üzere beyin hücrelerini doğrudan ve dolaylı olarak etkileyebilir; bu durum, nöronların doğrudan enfeksiyonu olmasa bile kronik inflamasyon, oksidatif stres ve nöronal hasara yol açar. Bu süreçler, sinaptik fonksiyonu ve nöronal ağları bozarak bilişsel gerilemeye katkıda bulunabilir. Genetik faktörler, HIV ile enfekte yetişkinlerde nörobilişsel bozukluğun duyarlılığını ve ilerlemesini modüle etmedeki rolleri nedeniyle giderek daha fazla kabul görmektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), HAD veya NCI prevalansı ile ilişkili olabilecek veya nörobilişsel gerileme oranını etkileyebilecek tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi spesifik genetik varyantları tanımlamak için kullanılmaktadır.[1]Bu genetik belirteçlerin tanımlanması, altta yatan hastalık mekanizmalarına ve potansiyel terapötik hedeflere ışık tutabilir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Klinik olarak, AIDS demansı genellikle bellek, dikkat, yürütücü işlevler ve psikomotor hızda bozukluklar şeklinde kendini gösterir. Bu bilişsel eksiklikler, bir bireyin günlük aktivitelerini gerçekleştirme, istihdamını sürdürme ve reçete edilen HIV tedavi rejimlerine uyma yeteneğini ciddi şekilde tehlikeye atabilir, böylece genel yaşam kalitelerini etkiler. Nörobilişsel bozuklukların erken teşhisi ve yönetimi, hasta sonuçlarını optimize etmek için kritik öneme sahiptir. AIDS demansına genetik yatkınlıkları anlamak, erken risk sınıflandırmasını kolaylaştırabilir, daha kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri sağlayabilir ve bilişsel gerilemeyi hafifletmek için hedefe yönelik müdahalelerin geliştirilmesine rehberlik edebilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”AIDS demansının sosyal etkisi önemli olup, bireyin ötesine, ailelerine, bakıcılarına ve sağlık sistemlerine yayılmaktadır. Bilişsel bozukluklar, bağımsızlık kaybına, sosyal izolasyona ve artan sağlık hizmeti kullanımına yol açabilir. HIV ile yaşayan bireylerin popülasyonu ART’ın etkinliği sayesinde yaşlandıkça, nörobilişsel bozukluklar dahil olmak üzere kronik komorbiditelerin yükü daha belirgin hale gelmektedir. AIDS demansının genetik mimarisine yönelik araştırmalar, uzun vadeli sağlık sonuçlarını iyileştirmek, sağlık eşitsizliklerini azaltmak ve yaşlanan HIV ile enfekte popülasyonun yaşam kalitesini artırmak için hayati önem taşımakta olup, bunun önemli bir halk sağlığı meselesi olduğunun altını çizmektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Demans genetiği üzerine yapılan çalışmalar, bulgularının kapsamını ve kesinliğini etkileyen çeşitli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalara tabidir. Bazı araştırmalar, yaygın varyantlar için önemli istatistiksel güç sağlayan UK Biobank gibi büyük kohortlardan yararlansa da. Bu genin nöroenflamasyon ve nöronal onarım mekanizmaları üzerindeki etkisi, HIV ile ilişkili nörobilişsel bozukluklarda görülen nöropatolojik değişikliklere de katkıda bulunabilir (HAND). Benzer şekilde,rs6857 ve rs10402524 gibi NECTIN2 ve BCAM yakınındaki varyantlar, hücresel adezyon ve bağışıklık yanıtlarında rol oynamaktadır. NECTIN2, hücreden hücreye adezyonda rol oynayan bir proteini kodlar ve herpes simpleks virüsü de dahil olmak üzere belirli virüsler için bilinen bir giriş reseptörüdür; bu da varyasyonların HIV enfeksiyonu bağlamında viral girişi veya bağışıklık hücresi trafiğini modüle edebileceğini, dolayısıyla nöroenflamasyonu ve demans riskini etkileyebileceğini düşündürmektedir.
rs4663105 , rs744373 ve rs730482 gibi varyantlarla temsil edilen BIN1 geni, Alzheimer patolojisi ile ilişkili başka bir önemli genetik lokustur ve bir mikrogliyal aktivatör olarak rolü ile endositoz yollarındaki işlevi, sinaptik fonksiyon ve beyindeki atık temizliği için kritiktir. BIN1disregülasyonu, bozulmuş endozomal trafiğe ve artan nöroenflamasyona yol açabilir; bu mekanizmalar aynı zamanda AIDS demansının ilerlemesi için de merkezi öneme sahiptir.[2] Benzer şekilde, rs12453 ve rs2278867 gibi MS4A6A genindeki varyantların, merkezi sinir sistemindeki mikrogliyal fonksiyonu ve bağışıklık yanıtlarını etkilediği bilinmektedir. MS4A gen kümesinin bir parçası olarak, MS4A6Abağışıklık hücresi aktivasyonu ile ilişkilidir ve geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı ile ilişkilendirilmiştir; bu da varyantlarının AIDS demansında nöroenflamatuar ortamı modüle edebileceğini düşündürmektedir.[3] Değişmiş mikrogliyal aktivite, HAND’nin bir ayırt edici özelliğidir ve bu genetik etkileri özellikle önemli kılmaktadır.
Diğer genetik varyantlar da demans duyarlılığının karmaşık yapısına katkıda bulunmaktadır.rs2395029 varyantına sahip HCP5 geni, bağışıklık sistemi fonksiyonu ve viral kontrol için kritik bir alan olan major histokompatibilite kompleksi (MHC) bölgesinde yer almaktadır. HCP5’daki varyasyonlar HIV hastalığının ilerlemesiyle ilişkilendirilmiştir ve immün regülasyondaki rolü, AIDS demansında görülen kronik enflamasyonu ve immün aktivasyonu etkileyebilir.MIATNB ve MIAT (rs563910796 ) ile ilişkili olanlar gibi uzun kodlamayan RNA’lar, nöronal sağlık ve hayatta kalma için kritik olan gen ekspresyonunu ve hücresel süreçleri düzenleyebilir. Bu kodlamayan RNA’ların disregülasyonu, stres yanıtlarını veya enflamatuar yolları etkileyerek nörodejenerasyona katkıda bulunabilir. Ayrıca, FGGY’teki rs556399519 , OLFM1 ve LINC02907 yakınındaki rs146791569 ve NRP1 ve LINC02628 yakınındaki rs36113352 gibi varyantlar, protein glikozilasyonu ve nöronal gelişimden hücre sinyalleşmesi ve vasküler bütünlüğe kadar çeşitli hücresel fonksiyonları etkileyebilir. Bu genler, AIDS demansı bağlamında daha az doğrudan incelenmiş olsalar da, genetik varyasyonların beynin kronik enflamasyona, oksidatif strese ve HIV enfeksiyonu ile ilişkili nörotoksik etkilere karşı direncini modüle edebileceği potansiyel yolları temsil etmektedir.
HIV İlişkili Nörobilişsel Bozuklukların (HAND) Tanımı
Section titled “HIV İlişkili Nörobilişsel Bozuklukların (HAND) Tanımı”Yaygın olarak ‘AIDS demansı’ olarak adlandırılan durum, HIV İlişkili Nörobilişsel Bozukluklar (HAND) spektrumu içinde daha doğru bir şekilde anlaşılmaktadır. Bu, HIV ile enfekte bireylerde ortaya çıkan, farklı şiddet derecelerine sahip çeşitli bilişsel bozuklukları kapsar. Bu spektrumdaki belirli ve şiddetli bir tezahür, HIV-pozitif katılımcılarda klinik olarak teşhis edilen HIV İlişkili Demans (HAD) ‘tır.[1] İlgili bir diğer sınıflandırma olan nörobilişsel bozukluk (NCI), HIV-pozitif bireylerin “herhangi bir zamanda bozukluk gösteren” veya “hiç bozukluk göstermeyen” olarak kodlandığı, bilişsel işlevde bir gerilemeyi işaret eden daha geniş bir durumu ifade eder.[1]Bu kesin tanımlar, yaygınlık ve ilerlemenin incelenmesine olanak tanıyarak, bu durumları diğer demans türlerinden ayırmayı sağlar.
Nörokognitif Bozukluk İçin Tanı ve Sınıflandırma Çerçeveleri
Section titled “Nörokognitif Bozukluk İçin Tanı ve Sınıflandırma Çerçeveleri”HAD ve NCI dahil olmak üzere nörokognitif bozukluğun sınıflandırılması, sıklıkla bilişsel gerilemenin şiddetini ve tipini kategorize eden yerleşik tanısal çerçevelere dayanır. Uluslararası Hastalık Sınıflandırması gibi standartlaştırılmış sistemler (ICD-10 kodları, örn. F00, F01, F02, F03, G30), sağlık kayıtlarından ve ölüm sicillerinden demansı klinik olarak teşhis etmek için kullanılır.[4]Benzer şekilde, Alzheimer tipi Demans, Multi-İnfarkt Demans ve diğer etiyolojili Demans Tanısı için Yapılandırılmış Görüşme (SIDAM), tanı için hem DSM-IV hem de ICD-10 kriterlerini kullanır.[5]Bu sistemler ayrıca, Alzheimer hastalığı çalışmalarında gözlemlendiği gibi, Bilişsel Olarak Normal (CN), Hafif Bilişsel Bozukluk (MCI) ve belirgin demans gibi bilişsel gerilemenin aşamaları arasında ayrımlara olanak tanır.[6] Değerlendirme yaklaşımları, HAD veya NCI’in varlığı veya yokluğu gibi ikili sonuçları modelleyerek kategorik olabilir veya nörokognitif gerileme hızı gibi sürekli ölçümleri kullanarak boyutsal olabilir.[1], [7]
Demans Değerlendirmesinde Ölçüm Yaklaşımları ve Biyobelirteçler
Section titled “Demans Değerlendirmesinde Ölçüm Yaklaşımları ve Biyobelirteçler”HIV ile ilişkili formlar da dahil olmak üzere nörokognitif bozuklukların tanısı ve sınıflandırılması, çeşitli klinik ve araştırma ölçüm yaklaşımlarıyla desteklenmektedir. Mini-Mental State Examination (MMSE), Clinical Dementia Rating - Sum of Boxes (CDR-SB), Functional Activities Questionnaire (FAQ) ve Alzheimer’s Disease Assessment Scale 13-item Cognitive Subscale (ADAS13) gibi nöropsikolojik test bataryaları, hafıza, oryantasyon ve entelektüel yetenekler gibi bilişsel alanları değerlendirmek için rutin olarak kullanılmaktadır.[5], [7], [8] Bilişsel değerlendirmelerin ötesinde, amiloid-beta 1–42 (Aβ1–42) ve fosforile tau (pTau) gibi beyin omurilik sıvısından (CSF) elde edilen biyobelirteçler, altta yatan patolojiye dair bilgiler sunmaktadır.[5], [8] Ayrıca, amiloid ve tau PET taramaları veya fusiform ve entorhinal korteksler gibi beyin bölgelerinin hacimsel ölçümleri dahil olmak üzere nörogörüntüleme teknikleri, bilişsel bozukluğun ve demansla ilişkili değişikliklerin boyutunu göstermeye yardımcı olmaktadır.[2], [7] Nörofibriler yumaklar için Braak evresi ve amiloid-beta birikimi için Thal fazları gibi evreleme sistemlerini içeren post-mortem nöropatolojik değerlendirmeler, patolojik değişikliklerin kesin sınıflandırmasını sağlamaktadır.[2], [9], [10]
Nörokognitif Gerileme ve Semptom Tezahürü
Section titled “Nörokognitif Gerileme ve Semptom Tezahürü”HIV ile enfekte yetişkinler, yeni nörolojik semptomlar veya bilişsel fonksiyonda ölçülebilir bir bozulma olarak ortaya çıkabilen nörokognitif gerileme sergileyebilirler.[1] Bu gerileme, işlem hızı (SPEED olarak adlandırılan) ve yürütücü işlev (EXEC olarak adlandırılan) gibi belirli bilişsel alanları etkileyebilir.[1]Nörokognitif bozukluğun şiddeti ve ilerlemesi heterojendir ve depresyon varlığı, antiretroviral tedavinin özellikleri, alkol ve uyuşturucu kullanım öyküsü, nadir CD4 hücre sayısı ve Hepatit C ile ko-enfeksiyon dahil olmak üzere çeşitli klinik faktörlerden etkilenebilir.[1] Katılımcılar tarafından bildirilen yeni nörolojik semptomların tespiti veya testler aracılığıyla belirlenen nörokognitif gerilemenin objektif kanıtı önemli göstergelerdir.[1]Bu bulgular tipik olarak, daha ileri tanısal değerlendirme ve HIV ile ilişkili demans (HAD) veya nörokognitif bozukluğun (NCI) klinik fenotipini karakterize etmek için kritik olan, bir çalışma nöroloğu tarafından kapsamlı bir nörolojik muayene için sevk edilmeyi gerektirir.[1] Bu tür sistematik sevkler ve muayeneler, bu popülasyondaki klinik prezentasyonların spektrumunu ve tanısal önemini anlamaya katkıda bulunur.
Kognitif Bozukluğun Değerlendirilmesi ve İzlenmesi
Section titled “Kognitif Bozukluğun Değerlendirilmesi ve İzlenmesi”HIV ile enfekte yetişkinlerde nörokognitif bozukluğun değerlendirilmesi, objektif ve sübjektif ölçütlerin bir kombinasyonuna dayanmaktadır.[1] Objektif değerlendirme öncelikli olarak, bilişsel performansı çeşitli alanlarda nicelleştiren nöropsikolojik testleri içerir.[1] Bunu tamamlayıcı olarak, katılımcılar tarafından düzenli ziyaretler sırasında bildirilen yeni tıbbi durumlar veya nörolojik semptomlara ilişkin sübjektif raporlar da sistematik olarak kaydedilir ve potansiyel gerilemenin ilk tespitine katkıda bulunur.[1] Nörokognitif gerilemenin oranını, özellikle SPEED ve EXEC gibi alanlarda, izlemek ve nicelleştirmek için araştırmacılar doğrusal karma modelleri (LMM) kullanır.[1]Bu modeller, ilk ziyaretten bu yana geçen süre, depresyon şiddeti, antiretroviral tedavi, alkol ve uyuşturucu kullanımı, nadir CD4 hücre sayısı ve Hepatit C enfeksiyonu gibi karıştırıcı değişkenleri hesaba katarak, zaman içinde bilişsel fonksiyondaki bireysel değişiklikleri tahmin eden katılımcıya özgü eğimler üretir.[1] Bu türetilmiş katılımcıya özgü eğimler, genetik ilişkilendirme analizleri için değerli bir sürekli fenotip görevi görür ve bilişsel bozukluğun seyrini ve şiddetini karakterize etmeye yardımcı olarak hem tanısal hem de prognostik göstergeleri bilgilendirir.[1]
Genetik Yatkınlık
Section titled “Genetik Yatkınlık”Genetik faktörler, HIV ile enfekte bireyler de dahil olmak üzere, nörokognitif bozukluk ve demansa yatkınlığı belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli demans formlarıyla ilişkili çok sayıda genetik varyant ve belirli gen tanımlamış olup, karmaşık bir poligenik risk mimarisine işaret etmektedir.[1] Örneğin, APOEgeni, büyük bir yatkınlık faktörü olarak tutarlı bir şekilde öne çıkarılmaktadır; ε4 alleli, hem tüm nedenlere bağlı demans hem de vasküler demans ile güçlü bir şekilde ilişkili olup, ε3 homozigotlarına kıyaslaAPOE ε4/ε4 taşıyıcıları için 2,90’lık bir odds oranı gibi önemli bir etki büyüklüğü sergilemektedir.[3] APOE’nin ötesinde, ABCA7, TREM2, CR1, MS4A6A, ACE ve APOC4gibi diğer genler, demans ile genom çapında ilişki sergileyen lokuslar içinde fonksiyonel genler olarak tanımlanmış olup,ABCA7 ve TREM2’deki bazı varyantlar aday nedensel varyantlar olmuştur.[3]Mendeliyen demans formları da tanınmaktadır;PSEN1 E280A gibi güçlü nedensel mutasyonlarla örneklendirilen bu durum, yüksek penetranslı varyantların varlığında bile genetik ilişkilendirmeleri araştırmanın önemini vurgulamaktadır.[11]
Epigenetik ve Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Epigenetik ve Düzenleyici Mekanizmalar”Doğrudan genetik dizi varyasyonlarının ötesinde, epigenetik ve gen düzenleyici mekanizmalar demansın gelişimine katkıda bulunur. Fonksiyonel zenginleştirme analizleri, ilgili özellikleri karakterize eden histon modifikasyonları, transkripsiyon faktörü bağlanma bölgeleri, kromatin segmentasyon durumları ve açık kromatin verileri dahil olmak üzere düzenleyici anotasyonları belirlemek için GWAS verilerinden yararlanır.[12]Regulom çapında ilişkilendirme analizleri (RWAS), yakındaki gen ekspresyonunun düzenlenmesini değiştirerek hastalık riskine aracılık edebilecek aday enhancer’ları daha da kesin olarak tespit ederek, genetik lokuslar ve düzenleyici ortamları arasındaki dinamik etkileşimi vurgular.[13] Gözlemlenen ilişkiler genellikle, hastalıkla ilişkili dokularda belirli genlerin ekspresyonunu düzenleyen, enhancer ve promotor bağlanma bölgeleri gibi düzenleyici işaretleyicilerle birlikte lokalize olan gen ekspresyonu kantitatif özellik lokuslarını (eQTL’leri) içerir.[3]Bu durum, bu epigenetik ve düzenleyici elementlerden etkilenen gen ekspresyonundaki değişikliklerin, demans patogenezinin altında yatan kritik mekanizmalar olduğunu göstermektedir.
Etkileşen Faktörler ve Komorbiditeler
Section titled “Etkileşen Faktörler ve Komorbiditeler”Demansın gelişimi genellikle genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler ve eşlik eden sağlık durumlarının karmaşık etkileşimiyle şekillenir. AIDS demansı için spesifik gen-çevre etkileşimleri ayrıntılı olarak ele alınmamış olsa da, genel demans üzerine yapılan araştırmalar, hipertansiyon gibi değiştirilebilir risk faktörlerinin popülasyon düzeyinde önleme için kritik olduğunu vurgulamakta, bu da çevresel etkilerin genetik kırılganlıklarla etkileşebileceğini düşündürmektedir.[3]Ayrıca, yaş tutarlı bir şekilde kabul edilen bir faktördür ve genetik analizlerde sıklıkla ayarlanır, bu da demans riski üzerindeki yaygın etkisini göstermektedir.[1]Çeşitli komorbiditeler ve eşlik eden nöropatolojik özellikler de ilişkilendirilmektedir; örneğin, Lewy cisimcikli demans (LBD)MEF2C ve SORL1ile nominal ilişkiler göstermiş, vasküler beyin hasarı (VBI) iseNME8 ile ilişkilendirilmiştir, bu da farklı nörolojik durumların demansın genetik etiyolojisini nasıl paylaşabileceğini veya ona nasıl katkıda bulunabileceğini ortaya koymaktadır.[9]
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”HIV ile enfekte bireylerde görülen formlar dahil olmak üzere demans, günlük yaşamı etkileyen bilişsel işlevde bir düşüşle karakterize karmaşık bir nörodejeneratif durumdur. Altta yatan biyolojik mekanizmalar, genetik yatkınlıklar, hücresel işlev bozuklukları, nöropatolojik değişiklikler ve enflamasyon ile vasküler sağlık gibi sistemik faktörlerin çok yönlü bir etkileşimini içerir.[1]Alzheimer hastalığı ve ilişkili demanslar (ADRD), tüm nedenlere bağlı demans (ACD) ve vasküler demans (VaD) gibi çeşitli demans formları üzerine yapılan araştırmalar, bilişsel düşüşe katkıda bulunan ortak ve farklı biyolojik yolları ortaya koymaktadır.[4]
Genetik Duyarlılık ve Epigenetik Düzenleme
Section titled “Genetik Duyarlılık ve Epigenetik Düzenleme”Bireyin demansa karşı duyarlılığının belirlenmesinde genetik faktörler önemli bir rol oynamaktadır. APOEε4alleli, Alzheimer hastalığı için iyi bilinen güçlü bir genetik risk faktörüdür ve aynı zamanda tüm nedenlere bağlı ve vasküler demans ile de ilişkilidir.[4] APOE ötesinde, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve tüm ekzom dizilemesi (WES), TREM2 durdurma mutasyonu gibi varyantlar ve spesifik eş anlamlı olmayan ABCA7 varyantları (rs73505232 , rs59851484 ) demans riskiyle ilişkili olanTREM2 ve ABCA7 gibi diğer kritik genleri tanımlamıştır.[14]Bu genetik ilişkilendirmeler genellikle, hastalıkla ilgili dokularda yakındaki veya uzaktaki genlerin ekspresyon seviyelerini etkileyen ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL’ler) olarak işlev görebilen tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) içerir.[3]Epigenetik modifikasyonlar dahil olmak üzere düzenleyici mekanizmalar, gen ekspresyonunu daha da modüle eder ve demans patofizyolojisine katkıda bulunur.DNMT3L(DNA metiltransferaz-3-benzeri) gibi genler, DNA metilasyonunu teşvik edebilen veya inhibe edebilen faktörleri kodlar; bu süreç, bilişsel gerilemeyi etkilediği ve Alzheimer hastalığı beyinlerinde farklı hidroksimetillenmiş bölgeler sergilediği gösterilmiştir.[4] Benzer şekilde, de novoDNA metilasyonu ve transpozonların susturulması için gerekli olanMORC1 (Microchidia family CW-type zinc finger 1), hipokampus ve medial prefrontal korteksin mikro yapısal özellikleriyle ilişkili metilasyon paternlerine sahiptir ve bu durum, onun nöropsikiyatrik bozukluklarla ilişkili nörobiyolojik süreçlerdeki rolünü düşündürmektedir.[4] Demanslı bireylerin beyin dokusunda EML6, CDA, SH2D5 ve GOPCgibi genlerin yukarı veya aşağı regüle edildiği farklı gen ekspresyonu, hastalık progresyonunda gen regülasyonunun dinamik doğasını vurgulamaktadır.[14]
Nörodejenerasyonda Hücresel ve Moleküler Disfonksiyonlar
Section titled “Nörodejenerasyonda Hücresel ve Moleküler Disfonksiyonlar”Hücresel ve moleküler düzeyde, demans patogenezi kritik hücresel işlevlerdeki bozulmaları ve anahtar biyomoleküllerin sapkın davranışlarını içerir. Çok işlevli bir açiltransferaz olanTGM2 (Transglutaminaz 2) gibi proteinler, kalsiyuma bağımlı post-translasyonel modifikasyonları katalize ederek protein çapraz bağlanmasını indükleyebilir; bu süreç nörodejeneratif hastalıkların karakteristik özelliği olan anormal protein agregatlarının birikimine potansiyel olarak katkıda bulunur.[4] Oksidatif stres, başka bir önemli katkıda bulunan faktördür; MSRA(Metiyonin Sülfoksit Redüktaz A) gibi genler, enflamatuar yanıtlar sırasında yaygın olan metiyonin sülfoksit gibi zararlı reaktif oksijen türlerini azaltmada rol oynar.[14] MSRA veya ilişkili yollarının düzensizliği bu nedenle hücresel hasarı ağırlaştırabilir.
Dahası, sağlıklı beyin fonksiyonu için kritik olan nöronal süreçler sıklıkla bozulur. Demans çalışmalarında zenginleşmiş gen modülleri, ‘kimyasal sinaptik iletim’, ‘dendrit’ morfolojisi ve ‘akson rehberliği’nde rol oynayarak yaygın nöronal disfonksiyonu işaret eder.[6] Nöronal yapı ve taşıma için gerekli olan mikrotübül dinamikleri de etkilenir; EML6 gibi genler, mikrotübül montajını potansiyel olarak değiştirerek onları daha uzun ve daha dinamik hale getirebilir.[6]Amiloid-beta plaklarının ve fosforile tau’dan oluşan nörofibriler yumakların oluşumu Alzheimer hastalığı patolojisinin merkezindedir;APP ve MAPT gibi genler bu süreçlerde anahtar rol oynar.[6] SUCLG2, beyin omurilik sıvısı Aβ1-42 seviyelerinin bir belirleyicisi ve bilişsel gerilemenin bir hafifletici faktörü olarak tanımlanmıştır.[5]
Nöropatolojik Belirteçler ve Beyin Bölgesi Özgüllüğü
Section titled “Nöropatolojik Belirteçler ve Beyin Bölgesi Özgüllüğü”Beyindeki makroskopik ve mikroskopik değişiklikler, demansın klinik belirtileri için temeldir. Klinikopatolojik Alzheimer hastalığı demansı, protein agregasyonunun ve nöronal hasarın derecesini yansıtan nörofibriler yumaklar (NFT Braak evresi) ve nöritik plak (NP) skorları dahil olmak üzere temel nöropatolojik değişikliklerle karakterizedir.[9] Bu klasik belirteçlerin ötesinde, mikroinfarktlar, laküner veya bölgesel infarktlar ve hipokampal skleroz gibi diğer nöropatolojiler de demansın karmaşık spektrumuna katkıda bulunur.[9]Spesifik beyin bölgeleri, demansda farklı hassasiyet ve patolojik değişiklikler sergiler. Ekspresyon profilleme verileri, demansla ilişkili genlerin spesifik ekspresyon seviyelerinin, Alzheimer hastalığı olan ve olmayan bireyler arasında entorinal korteks, hipokampus, temporal korteks ve frontal kortekste farklılık gösterdiğini ortaya koymuştur.[4]Örneğin, prefrontal korteks, Alzheimer hastalığı beyinlerindeEML6 gibi genlerin önemli ölçüde aşağı regülasyonunu gösterir ve dorsolateral prefrontal korteksten alınan RNA dizileme verileri, Alzheimer patolojileri ile ilişkili gen ekspresyonunu incelemede kritik olmuştur.[10]Fonksiyonel analizler, sinaps plastisitesi, akson miktarı, mikrotübül dinamikleri, dentat girüsün anormal morfolojisi ve nöronal gelişim gibi süreçlerde demans endofenotipleri ile ilişkili genlerin zenginleşmesini ortaya koymakta, hastalığın nöronal mimari ve işlev üzerindeki derin etkisini vurgulamaktadır.[6]
Nöroinflamasyon ve Demansa Vasküler Katkılar
Section titled “Nöroinflamasyon ve Demansa Vasküler Katkılar”Sistemik ve merkezi sinir sistemi inflamasyonu, vasküler anormalliklerle birlikte, demansın gelişiminde ve ilerlemesinde kritik itici güçler olarak giderek daha fazla kabul edilmektedir. İmmün yanıtlar ve inflamasyonda rol oynayan genler, monosit-makrofaj farklılaşmasının bir belirteci olanCDA(Sitidin Deaminaz) gibi, immün hücrelerin beyin patolojisindeki aktif katılımını göstermektedir.[14] MSRAgeni, bakteriyel enfeksiyona karşı nötrofil ve makrofaj aracılı yanıtlar sırasında reaktif oksijen türlerini azaltmadaki rolü aracılığıyla, immün fonksiyonu ve oksidatif stresi demans riskiyle daha da ilişkilendirmektedir.[14]Vasküler demans (VaD) ve tüm nedenlere bağlı demansa vasküler katkılar önemlidir.HBEGF (Heparin Bağlayıcı EGF Benzeri Büyüme Faktörü) yakınındaki varyantlar, VaD’nin Mendelyen bir prototipi olan subkortikal enfarktlar ve lökoensefalopati ile seyreden serebral otozomal dominant arteriyopatinin (CADASIL) patobiyolojisinde rol oynamaktadır.[3] HBEGF ayrıca anjiyogenezi, vasküler endotelyal büyüme faktörü A (VEGF-A) ekspresyonunu, inflamasyonu ve oksidatif stresi etkileyerek, demansta vasküler sağlık, inflamasyon ve hücresel stres arasındaki bağlantıyı vurgulamaktadır.[3] CR1 ve MS4A6Agibi diğer genler, tüm nedenlere bağlı demans ve vasküler demansla ilişkili lokuslarda da tanımlanmıştır; bu da immün regülasyon, kompleman aktivasyonu veya bilişsel düşüşe katkıda bulunan diğer vasküler süreçlerdeki rollerini düşündürmektedir.[3]
Genetik Bilgiler İçin Etik Çerçeveler
Section titled “Genetik Bilgiler İçin Etik Çerçeveler”AIDS demansı gibi durumlara genetik araştırmaların uygulanması, özellikle bilgilendirilmiş onam, gizlilik ve ayrımcılık potansiyeli açısından karmaşık etik hususları beraberinde getirmektedir. HIV taşıyan bireylerin hassas bir nüfus oluşturabileceği göz önüne alındığında, genetik testler için gerçekten bilgilendirilmiş onamın sağlanması büyük önem taşımaktadır. Bu durum, özellikle nörokognitif bozukluk yaşayabilecek kişiler için dikkatli bir değerlendirme gerektirir; bu da bakıcılardan, yasal vasilerden veya diğer vekillerden onam alınmasını zorunlu kılar.[1] Hem HIV statüsünün hem de genetik bilgilerin son derece hassas doğası, yetkisiz erişimi veya verilerin kötüye kullanımını önlemek için güçlü gizlilik korumaları gerektirmektedir. Genetik testlerle ilgili tartışmalar üreme tercihlerini de kapsar, zira genetik yatkınlıkların belirlenmesi aile planlaması kararlarını etkileyebilir ve kişisel özerkliğe başka bir karmaşıklık katmanı ekler.
Ayrıca, istihdam, sigorta veya sosyal hizmetler gibi alanlarda genetik ayrımcılık potansiyeli önemli bir etik zorluk teşkil etmektedir. AIDS demansı için genetik belirteçler tespit edilirse, bu belirteçleri taşıyan bireyler haksız önyargılarla karşılaşabilir ve HIV’li kişilere yönelik mevcut toplumsal önyargıları şiddetlendirebilir. Bireyleri bu tür ayrımcılıktan korumak, proaktif önlemler ve genetik bilgilerin nasıl kullanılıp kullanılamayacağına dair açık etik yönergeler gerektirir. Bilimsel anlayışı ilerletmek ile bireysel hakları ve refahı korumak arasındaki denge, bu alanda merkezi bir etik ikilem olmaya devam etmektedir.
Sosyal Damgalanma ve Sağlık Eşitsizlikleri
Section titled “Sosyal Damgalanma ve Sağlık Eşitsizlikleri”AIDS demansına genetik yatkınlıkların belirlenmesi, özellikle halihazırda HIV ile ilişkili olan damgalanmayı yoğunlaştırma potansiyeli olmak üzere önemli sosyal sonuçlar doğurmaktadır. Bu tür genetik belirteçlerle tanımlanan bireyler için bu durum, artan sosyal izolasyona, psikolojik sıkıntıya ve toplulukları içinde daha fazla marjinalleşmeye yol açabilir. Bu bulgular, ileri genetik testlere ve AIDS demansı için sonraki özel bakıma erişimin sıklıkla dengesiz dağıldığı mevcut sağlık eşitsizlikleriyle de kesişmektedir. Yoksulluk, eğitim eksikliği ve sınırlı sağlık altyapısı dahil olmak üzere sosyoekonomik faktörler, bu kaynaklara kimlerin erişebileceğini belirlemede kritik bir rol oynamaktadır.
Kültürel faktörler, sağlık, hastalık ve genetik hakkındaki farklı inançların test kabulünü ve bakıma uyumu etkileyebilmesi nedeniyle sosyal ortamı daha da karmaşık hale getirmektedir. Düşük gelirli ortamlardaki veya sınırlı sosyal desteğe sahip olanlar dahil olmak üzere hassas popülasyonlar, bu eşitsizliklerden orantısız bir şekilde etkilenmekte, potansiyel olarak sağlık eşitsizliklerini derinleştirmektedir. Küresel sağlık perspektifinden bakıldığında, tanı yetenekleri, tedavi mevcudiyeti ve etik denetimdeki büyük farklılıklar nedeniyle, özellikle HIV epidemisinden ağır şekilde etkilenen bölgelerde, sonuçlar daha da belirgindir.
Düzenleyici ve Klinik Yönetişim
Section titled “Düzenleyici ve Klinik Yönetişim”AIDS demansı üzerine yapılan genetik araştırmaların ortaya çıkardığı etik ve sosyal zorlukları yönetmek için etkili politika ve düzenleme esastır. Bu, testlerin nasıl uygulandığını, yorumlandığını ve hastalara iletildiğini belirleyen, doğruluğu sağlayan ve zararı en aza indiren sıkı genetik test düzenlemeleri oluşturmayı içerir. Hassas genetik ve sağlık bilgilerini korumak, ayrımcılığa veya gizlilik ihlallerine yol açabilecek ihlalleri ve kötüye kullanımı önlemek için kapsamlı veri koruma çerçeveleri kritik öneme sahiptir. Bu düzenlemeler, ortaya çıkan etik ikilemleri ele almak için bilimsel gelişmelerle birlikte gelişmelidir.
Araştırma etiği, özellikle savunmasız popülasyonları içeren durumlarda sürekli uyanıklık gerektirir ve çalışmaların katılımcılara yönelik en yüksek dürüstlük, şeffaflık ve saygı standartlarında yürütülmesini sağlar.[1] Genetik bulguları sorumlu bir şekilde hasta bakımına entegre etmek için net klinik kılavuzlara ihtiyaç vardır; bu kılavuzlar sağlık hizmeti sağlayıcılarına uygun danışmanlık, takip ve yönetim stratejileri konusunda tavsiyelerde bulunur. Ayrıca, sağlıkta eşitlik ve kaynak tahsisi konuları hayati öneme sahiptir; genetik keşiflerden elde edilen herhangi bir faydanın adil bir şekilde dağıtılmasını ve müdahalelerin mevcut eşitsizlikleri derinleştirmek yerine, ihtiyaç duyan herkes için erişilebilir olmasını sağlamalıdır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs6857 | NECTIN2 | frontotemporal dementia neurofibrillary tangles measurement neuritic plaque measurement dementia, Alzheimer’s disease neuropathologic change cerebral amyloid angiopathy |
| rs429358 | APOE | cerebral amyloid deposition measurement Lewy body dementia, Lewy body dementia measurement high density lipoprotein cholesterol measurement platelet count neuroimaging measurement |
| rs4663105 rs744373 rs730482 | BIN1 - NIFKP9 | Alzheimer disease family history of Alzheimer’s disease Alzheimer disease, family history of Alzheimer’s disease late-onset Alzheimers disease Alzheimer’s disease biomarker measurement |
| rs2395029 | HCP5 | AIDS HIV-1 infection psoriasis drug-induced liver injury LCN2/PGLYRP1 protein level ratio in blood |
| rs556399519 | FGGY | drug use measurement, dementia |
| rs563910796 | MIATNB, MIAT | dementia |
| rs10402524 | BCAM - NECTIN2 | dementia memory performance |
| rs146791569 | OLFM1 - LINC02907 | drug use measurement, dementia |
| rs36113352 | NRP1 - LINC02628 | dementia |
| rs12453 rs2278867 | MS4A6A | Lewy body dementia dementia neutrophil count factor VII measurement Alzheimer disease, dementia, family history of Alzheimer’s disease |
Aids Demansı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Aids Demansı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak Aids demansının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Levine, A. J., et al. “Genome-wide association study of neurocognitive impairment and dementia in HIV-infected adults.”American Journal of Medical Genetics - Part B - Neuropsychiatric Genetics, vol. 159, no. 5, 2012, pp. 586-591.
[2] Talyansky S et al. “APOE-ε4 and BIN1 increase risk of Alzheimer’s disease pathology but not specifically of Lewy body pathology.”Acta Neuropathol Commun, 2023.
[3] Fongang B et al. “A genome-wide association meta-analysis of all-cause and vascular dementia.”Alzheimers Dement, 2024.
[4] Zhang, Y. R., et al. “Whole exome sequencing analyses identified novel genes for Alzheimer’s disease and related dementia.”Alzheimer’s & Dementia, 2023.
[5] Ramirez, A., et al. “SUCLG2 identified as both a determinator of CSF Aβ1-42 levels and an attenuator of cognitive decline in Alzheimer’s disease.”Human Molecular Genetics, vol. 23, no. 20, 2014, pp. 5556-5563.
[6] Chung, J., et al. “Genome-wide association study of Alzheimer’s disease endophenotypes at prediagnosis stages.”Alzheimer’s & Dementia, vol. 14, no. 5, 2018, pp. 595-604.
[7] Lee, B., et al. “Genome-Wide association study of quantitative biomarkers identifies a novel locus for alzheimer’s disease at 12p12.1.”BMC Genomics, vol. 23, no. 1, 2022, p. 85.
[8] Le Borgne J et al. “X-chromosome-wide association study for Alzheimer’s disease.”Mol Psychiatry, 2024.
[9] Beecham, G. W., et al. “Genome-wide association meta-analysis of neuropathologic features of Alzheimer’s disease and related dementias.”PLoS Genetics, vol. 10, no. 9, 2014, e1004606.
[10] Chibnik, L. B., et al. “Susceptibility to neurofibrillary tangles: role of the PTPRD locus and limited pleiotropy with other neuropathologies.” Molecular Psychiatry, vol. 22, no. 10, 2017, pp. 1450-1457.
[11] Cochran JN et al. “Genetic associations with age at dementia onset in the PSEN1 E280A Colombian kindred.”Alzheimers Dement, 2023.
[12] Guo, P. et al. “Pinpointing novel risk loci for Lewy body dementia and the shared genetic etiology with Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease: a large-scale multi-trait association analysis.”BMC Med, vol. 20, no. 1, 2022, p. 222.
[13] Bayram, Elif et al. “Genetic analysis of the X chromosome in people with Lewy body dementia nominates new risk loci.”NPJ Parkinsons Dis, vol. 10, no. 1, 2024, p. 30.
[14] Sherva, R., et al. “African ancestry GWAS of dementia in a large military cohort identifies significant risk loci.”Molecular Psychiatry, vol. 28, no. 3, 2023, pp. 1118-1129.