Edinilmiş Bağışıklık Yetmezliği Sendromu
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”AIDS (Edinilmiş Bağışıklık Yetmezliği Sendromu), İnsan Bağışıklık Yetmezliği Virüsü’nün (HIV) neden olduğu kronik, potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir durumdur. HIV, bağışıklık sisteminin önemli bileşenleri olan CD4+ T hücrelerini hedef alır ve yok eder. Etkili tedavi olmaksızın, bu hücrelerin ilerleyici kaybı, şiddetli bağışıklık yetmezliğine yol açarak vücudu fırsatçı enfeksiyonlara ve belirli kanserlere karşı savunmasız hale getirir; bu durumlar topluca AIDS olarak bilinen sendromu tanımlar. Bu durum ilk olarak 1980’lerin başlarında fark edilmiş ve Multicenter AIDS Kohort Çalışması gibi önemli halk sağlığı çabalarına ve araştırma girişimlerine yol açmıştır. Ayrıca, ortalama duyarlılığa sahip bireyleri dahil etmek gibi vakaların yanlış sınıflandırılması potansiyeli gücü azaltabilir, ancak çalışmalar, kusurlu imputasyona rağmenCCR5D32 homozigotluğu gibi bilinen büyük etkili varyantları başarıyla tanımlamıştır.[1] Kanıtlanmış veya şüphelenilen HIV-1 direncine özgü olarak zenginleştirilmiş kontrol gruplarının olmaması da yeni genetik ilişkileri ortaya çıkarma gücünü sınırlar.
Genetik bulguların replikasyonu kritik bir adımdır, ancak çalışma tasarımı ve popülasyon özelliklerindeki farklılıklardan kaynaklanan zorluklarla karşılaşır. Replikasyon çabaları, cinsel yolla bulaşmaya karşı ilaç enjeksiyonu gibi HIV maruziyet türlerindeki veya kohortlar arasındaki farklı maruziyet derecelerindeki varyasyonlarla engellenebilir.[2]Doğrudan replikasyon için kesin tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) mevcut olmadığında, araştırmacılar vekil SNP’lere veya orijinal ilişki sinyalini tam olarak yakalayamayan daha az katı “gen bölgesi” replikasyon yaklaşımlarına güvenebilirler.[3] Bu, en sağlam şekilde replike edilen SNP’lerin, ilk keşif aşamalarındaki en güçlü sinyaller olmadığı durumlara yol açabilir; bu da bazı ilk düşündürücü bulguların gerçek ilişkileri temsil etmeyebileceğini veya çalışmaların kesin doğrulama için hala yetersiz güçte olduğunu düşündürmektedir.[2] Büyük genetik veri kümelerinde, örnek işlemede veya genotiplemede küçük sistematik farklılıklardan kaynaklanan sahte ilişkileri azaltmak için titiz kalite kontrol önlemleri çok önemlidir ve katı ve esnek SNP dışlama kriterleri arasında dikkatli bir denge ve genellikle küme grafiklerinin görsel olarak incelenmesini gerektirir.[4]
Popülasyon Heterojenliği ve Genellenebilirlik
Section titled “Popülasyon Heterojenliği ve Genellenebilirlik”aids duyarlılığını etkileyen genetik yapı, insan popülasyonları arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir ve bulguların genellenebilirliği için zorluklar yaratır. Ata özgü genetik etkiler belirgindir; çeşitli popülasyonlarda etki yönünde uyumsuzluk ve temel bileşen analizi grafiklerinde belirgin kümelenme, bazı ilişkilerin belirli atalara özgü olabileceğini göstermektedir.[5] Çok atalı meta-analizler, farklı gruplardan elde edilen verileri birleştirerek istatistiksel gücü artırmayı amaçlarken, bazı popülasyonlardaki yüksek genetik karışım derecesi, karıştırmayı önlemek için dikkatli bir tabakalaşma gerektirir ve sonuçların kendi özgül ata bağlamlarında yorumlanmasını sağlar.[2]Kohort yanlılıkları, genetik keşiflerin genellenebilirliğini daha da etkilemektedir. Tarihsel olarak, Batı ülkelerindeki birçok AIDS kohortu ağırlıklı olarak erkeklerden oluşurken, Botswana’daki gibi daha yeni çalışmalar kadın katılımcılara daha fazla vurgu yapabilir.[3] Bu demografik dengesizlik, belirli risk gruplarına (örneğin, aktif olarak eşcinsel erkekler, hemofilikler, uyuşturucu enjekte eden kişiler) odaklanılmasıyla birleştiğinde, bir kohorttan elde edilen bulguların diğer popülasyonlara veya risk profillerine doğrudan aktarılamayacağı anlamına gelir.[3]aids’in genetik belirleyicilerinin daha kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını sağlamak için, gelecekteki araştırmalar çeşitli Afrika bölgelerinden, çeşitli etnik gruplardan ve erkekler ve çocuklar gibi yeterince temsil edilmeyen demografik gruplardan daha geniş bir temsili içerecek şekilde genişlemelidir.[3]
Hesaplanmayan Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları
Section titled “Hesaplanmayan Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları”Mevcut genetik ilişkilendirme çalışmaları, güçlü olmalarına rağmen, HIV-1 bulaşması ve ilerlemesinde önemli bir rol oynayan kritik genetik olmayan faktörleri genellikle tam olarak hesaba katmamaktadır. Konak mikrobiyom kompozisyonu, epigenetik modifikasyonlar ve karmaşık çevresel ve sosyal belirleyicilerin hastalık sonuçlarını etkilediği bilinmektedir, ancak bunlar genellikle genetik analizlerden çıkarılır.[3]Bu ihmal, aids yatkınlığına ve hastalık gidişatına katkıda bulunan faktörlerin tam olarak aydınlatılamadığı ve gözlemlenen genetik ilişkilerin altında yatan biyolojik mekanizmaların eksik anlaşılmasına yol açabileceği anlamına gelmektedir.
aids yatkınlığı gibi karmaşık özelliklerin kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı hala açıklanamamaktadır ve bu da konak genetik belirleyicilerini anlamamızdaki kalıcı bir bilgi boşluğunu vurgulamaktadır. Bunu ele almak için, gelecekteki araştırmalar, epigenetik veriler, transkriptom analizleri ve siRNA taramaları dahil olmak üzere, standart genomik DNA’nın ötesinde, çok çeşitli genom düzeyindeki verileri içeren entegre bir yaklaşım gerektirmektedir.[3] Ayrıca, geleneksel GWAS yöntemleriyle kaçırılabilecek nadir görülen nedensel genetik varyantları belirlemek için gelişmiş yeniden sıralama stratejileri gereklidir; bu yöntemler öncelikle yaygın varyantlara odaklanır.[3] Bu çeşitli veri modalitelerini birleştirerek ve genetik olmayan faktörleri açıkça dikkate alarak, gelecekteki çalışma tasarımları, konak genom varyasyonunun HIV-1 edinimi, ilerlemesi ve bulaşmasını hem bölgesel hem de küresel ölçekte nasıl etkilediğine dair daha kapsamlı bir anlayışı teşvik edebilir.[3]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”HIV-1’in AIDS’e ilerlemesini etkileyen genetik yapı, bağışıklık yanıtlarını, hücresel işlevleri ve viral etkileşimleri düzenleyen çok sayıda varyantı içerdiğinden karmaşıktır. Bu genetik varyasyonları anlamak, HIV-1 ile enfekte olmuş bireyler arasında gözlemlenen çeşitli klinik sonuçlara dair bilgiler sağlar. Bu varyantlar, virüsün replikasyon hızını, konakçının bağışıklık savunmasının gücünü ve hastalığın genel ilerlemesini etkileyebilir.
HIV-1 progresyonu ile ilişkili en önemli genetik faktörlerden biri, HCP5 (HLA Complex P5) psödogeni içindeki rs2395029 varyantıdır. HCP5, adaptif bağışıklık sisteminin patojenleri tanıma ve bunlara yanıt verme yeteneği için çok önemli olan 6. kromozom üzerindeki Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) bölgesinde bulunur. rs2395029 varyantı, HIV-1’e karşı önemli koruma sağladığı, hastalığın daha yavaş ilerlemesine ve daha düşük viral yüklere yol açtığı bilinen bir allel olan HLA-B*5701 ile güçlü bağlantı dengesizliğindedir. Araştırmalar, bu lokusun HIV hastalığı progresyonu üzerindeki koruyucu etkilerinin öncelikle erken viral kontrol üzerindeki etkisiyle sağlandığını ve HIV’e karşı bağışıklık yanıtının ilk aşamalarında kritik bir rol oynadığını göstermektedir.[6]Bu genetik ilişki, bağışıklıkla ilgili genlerdeki varyasyonların bir bireyin HIV-1 enfeksiyonunu yönetme ve klinik AIDS başlangıcını geciktirme kapasitesini nasıl derinden değiştirebileceğini vurgulamaktadır.[7] MHC bölgesinin ötesinde, diğer varyantlar HIV patogenezi için kritik olan bağışıklık hücresi fonksiyonunu ve sinyal yollarını etkiler. rs4118325 varyantı, gen ekspresyonunu düzenleyebilen ve potansiyel olarak viral replikasyonu etkileyebilen bir translasyon sonrası modifikasyon olan protein arginin metilasyonunda yer alan bir enzim olanPRMT6(Protein Arginine Methyltransferase 6) ile ilişkilidir. Benzer şekilde,DGKI (Diacylglycerol Kinase I) içinde bulunan rs6467710 , DGKI’nin bağışıklık hücresi yanıtları için gerekli olan diasilgliserol sinyalinde rol oynaması nedeniyle T hücresi aktivasyonunu ve proliferasyonunu etkileyebilir. Bu yoldaki değişiklikler, bağışıklık sisteminin HIV’i kontrol etme yeteneğini etkileyebilir.[8] Başka bir varyant olan rs1020064 , transforme edici büyüme faktörü-beta (TGF-beta) sinyal yolunu düzenleyen TGFBRAP1 (TGF-beta Receptor Associated Protein 1) ile bağlantılıdır. TGF-beta, bağışıklık yanıtlarını baskılayabilen güçlü bir immünoregülatördür ve yolundaki varyasyonlar, HIV hastalığında kritik öneme sahip olan inflamasyon ve bağışıklık baskılanması dengesini etkileyebilir. Ek olarak, SOX5 (SRY-Box Transcription Factor 5) ve onun antisens RNA’sı SOX5-AS1 ile ilişkili olan rs1522232 , bağışıklık hücresi gelişimini ve farklılaşmasını etkileyebilir, böylece konakçının HIV enfeksiyonuna yanıtını düzenleyebilir.[7] Diğer varyantlar, hücresel yapıdaki, transkripsiyonel düzenlemedeki ve kodlamayan RNA fonksiyonlarındaki rolleri aracılığıyla konak-patojen etkileşimine katkıda bulunur. PARD3B (Par-3 Family Cell Polarity Regulator Beta) içindeki rs11884476 varyantı, bağışıklık hücresi trafiği ve viral yayılmaya karşı doku bariyerlerini korumak için hayati önem taşıyan süreçler olan hücre polaritesi ve göçünü etkileyebilir. RXRG (Retinoid X Receptor Gamma) ile ilişkili rs10800098 varyantı, RXRG çeşitli hücresel süreçleri kontrol eden bir nükleer reseptör olduğundan, bağışıklık düzenlemesi ve metabolizma ile ilgili genlerin ekspresyonunu etkileyebilir.[3] MPDZ (Multiple PDZ Domain Protein) ile bağlantılı rs1360517 varyantı, hücresel bütünlük ve uygun bağışıklık hücresi etkileşimleri için çok önemli olan hücre bağlantı organizasyonunu ve sinyal iletimini etkileyebilir. Kodlamayan RNA genleri de düzenleyici roller oynar; rs4118325 , uzun intergenik kodlamayan bir RNA olan LINC01661 ile ilişkilidir ve rs1556032 , bağışıklık hücresi fonksiyonunu etkileyen NFIB transkripsiyon faktörünün ekspresyonunu düzenleyebilen bir antisens RNA olan NFIB-AS1 ile bağlantılıdır. rs3108919 (RPS20P23 ve RNU4-83P) ile ilişkili olanlar gibi psödogenler, protein kodlamayan ancak yine de gen düzenlemesini etkileyebilir veya HIV/AIDS ile ilgili yakındaki fonksiyonel varyantlar için belirteç görevi görebilir.[2]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs2395029 | HCP5 | aids HIV-1 infection psoriasis drug-induced liver injury LCN2/PGLYRP1 protein level ratio in blood |
| rs4118325 | LINC01661 - PRMT6 | aids |
| rs11884476 | PARD3B | aids |
| rs6467710 | DGKI | aids |
| rs10800098 | RXRG | aids |
| rs1360517 | PRDX1P1 - MPDZ | aids |
| rs1020064 | TGFBRAP1 | aids |
| rs1522232 | SOX5, SOX5-AS1 | aids |
| rs3108919 | RPS20P23 - RNU4-83P | aids |
| rs1556032 | NFIB-AS1 | aids body height size |
Tanım ve Temel Terminoloji
Section titled “Tanım ve Temel Terminoloji”Edinilmiş İmmün Yetmezlik Sendromu (AIDS), İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü (HIV) enfeksiyonunun ileri evresini temsil eder.[9]HIV/AIDS terimi, sıklıkla hem viral enfeksiyonu hem de semptomatik, immün yetmezlik göstergesini kapsamak için kullanılır.[9]İlk HIV enfeksiyonundan klinik AIDS’e olan bu ilerleme, vücudun bağışıklık fonksiyonunda önemli bir düşüş ile karakterizedir ve bireyleri fırsatçı enfeksiyonlara ve belirli kanserlere karşı savunmasız hale getirir.[10]AIDS’i çevreleyen temel terminoloji ayrıca, HIV virüsünü baskılamak, enfeksiyonu yönetmek ve AIDS’e ilerlemesini önlemek için tasarlanmış kritik farmasötik müdahaleler olan antiretroviral tedavi (ART) veya antiretroviralleri (ARV) içerir.[9]Çok Merkezli AIDS Kohort Çalışması gibi erken epidemiyolojik araştırmalar, durumun temel özelliklerini oluşturmada ve doğal seyrini anlamada etkili olmuştur.[11]
Klinik Sınıflandırma ve Tanı Kriterleri
Section titled “Klinik Sınıflandırma ve Tanı Kriterleri”AIDS tanısı ve sınıflandırılması, tutarlı gözetim ve hasta yönetimini sağlamak amacıyla büyük halk sağlığı kuruluşları tarafından geliştirilen standart sistemler tarafından yönlendirilir.[12]Bu çerçevenin temel taşı, Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri (CDC) tarafından yayınlanan, HIV enfeksiyonu için 1993’te revize edilmiş sınıflandırma sistemi ve ergenler ve yetişkinler arasında AIDS için genişletilmiş gözetim vaka tanımıdır.[12]Bu sistem, belirli AIDS tanımlayıcı fırsatçı enfeksiyonların veya malignitelerin varlığı gibi klinik kriterleri ve öncelikle CD4 T-hücre sayısında ciddi bir azalma olan immünolojik kriterleri bütünleştirir.[13]Dünya Sağlık Örgütü (WHO), HIV/AIDS salgınını tanımlama ve izleme için uluslararası standartları etkileyen küresel yönergeler de sunmaktadır.[14]
Biyobelirteçler ve Hastalık
Section titled “Biyobelirteçler ve Hastalık”HIV enfeksiyonunun AIDS’e doğru seyri, spesifik biyobelirteçler ve yaklaşımlar kullanılarak kantitatif olarak izlenir.[10] Temel tanı ve izleme kriterleri arasında, hücre/µL cinsinden ölçülen ve bağışıklık sistemi sağlığının önemli bir göstergesi olan CD4 T-hücre sayısı yer alır.[13] Bir diğer hayati biyobelirteç ise, genellikle viral yük olarak adlandırılan HIV-1 RNA’sıdır ve dolaşımdaki virüs miktarını kopya/mL cinsinden ölçer.[13]Bu objektif ölçümler, klinik gözlemlerle birlikte, HIV hastalığının evresini belirlemede ve tipik olarak CD4 T-hücre sayılarının belirlenmiş eşiklerin altına düşmesiyle karakterize edilen AIDS’in başlangıcını tanımlamada temeldir.[13]Araştırmalar ayrıca, HIV-1 hastalığının klinik AIDS’e ilerleme hızına, başlangıç enfeksiyonundan AIDS tanımlayıcı koşulların gelişmesine kadar olan zamansal dinamikleri incelemeye odaklanmaktadır.[10]
Klinik Spektrum ve İlişkili Fenotipler
Section titled “Klinik Spektrum ve İlişkili Fenotipler”AIDS, HIV enfeksiyonu için 1993’te revize edilmiş sınıflandırma sistemi ve ergenler ve yetişkinler arasında AIDS için genişletilmiş sürveyans vaka tanımında belirtildiği gibi, geniş ve çeşitli bir klinik belirtiler spektrumu ile karakterizedir.[12]Klinik AIDS’e ilerleme, altta yatan immün yetmezliğin sistemik etkisini yansıtan fırsatçı enfeksiyonların ötesinde çok sayıda fenotipi içerebilir. Örneğin, HIV ile enfekte bireylerde, özellikle erkeklerde karotis aterosklerozu gibi kardiyovasküler komplikasyonlar gözlemlenmiştir.[15]Ayrıca, tek başına veya anti-tüberküloz ilaçlarla kombinasyon halinde antiretrovirallerin neden olduğu hepatotoksisite gibi tedaviyle ilişkili klinik tablolar, klinik dikkat gerektiren önemli komplikasyonları temsil etmektedir.[16] Fenotipik çeşitlilik, bireylerin TST/IGRA dönüşümüne direnç gösterebildiği ve Mycobacterium tuberculosis gibi patojenlere karşı değişen immün yanıtları gösterdiği spesifik enfeksiyonlara kadar uzanır.[17] Klinik sunumdaki bu heterojenlik, bireyler arası varyasyondan etkilenir ve ayrıca klinik analizlerde sıklıkla ayarlanan yaş ve cinsiyet gibi faktörler tarafından da modüle edilebilir.[18]
Temel İmmünolojik ve Biyokimyasal Belirteçler
Section titled “Temel İmmünolojik ve Biyokimyasal Belirteçler”AIDS tanısı ve takibi, hastalığın durumunu ve ilerlemesini objektif olarak ölçen spesifik immünolojik ve biyokimyasal belirteçlere büyük ölçüde dayanır. Kritik bir biyobelirteç, HIV-1 hastalığının ilerlemesinin birincil göstergesi olarak hizmet eden CD4 T-hücre sayısıdır; 350 hücre/µL’nin altına düşüş önemli bir prognostik eşiktir.[6], [18]CD4 T-hücre sayılarının yanı sıra, kopyalar/mL cinsinden ölçülen ve yaygın olarak viral yük olarak bilinen HIV-1 RNA seviyeleri, hastalık aktivitesini ve tedavi etkinliğini değerlendirmek için gereklidir; HIV-1 set noktası, akut enfeksiyondan sonraki stabil bir viral yükü temsil eder.[6], [18]Bu temel belirteçlerin ötesinde, kapsamlı bir değerlendirme genellikle geniş bir yelpazede tedavi öncesi laboratuvar parametrelerini içerir. Bunlar, mutlak nötrofil sayıları, mutlak bazofil sayıları, mutlak eozinofil sayıları, mutlak lenfosit sayıları, mutlak monosit sayıları ve trombosit sayıları (hücre × 10^3/µL); ALT gibi karaciğer enzimleri, alkalin fosfataz ve AST (U/L); kan üre azotu ve kreatinin (mg/dL) gibi böbrek fonksiyonu göstergeleri; açlık ve tokluk glikozu, total bilirubin, total kolesterol, HDL-C, LDL-C ve trigliseritler (mg/dL) dahil olmak üzere metabolik belirteçler; ve karbondioksit/bikarbonat, klorür, potasyum ve sodyum (mmol/L) gibi elektrolitler ve hematokrit (g/dL veya %) içerir.[18] Bu objektif ölçümler, alt fenotipleri tanımlamak, tedavi kararlarını yönlendirmek ve tedavi etkinliğini değerlendirmek için çok önemlidir.
Hastalık Progresyonu ve Genetik Belirleyiciler
Section titled “Hastalık Progresyonu ve Genetik Belirleyiciler”HIV-1 enfeksiyonunun klinik AIDS’e ilerlemesi oldukça değişkendir ve inkübasyon süresi de dahil olmak üzere çok sayıda faktörden etkilenir; bu süre bireyler arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir.[7], [19]Hastalık progresyonunun klinik fenotipleri genellikle CD4 T-hücre sayısının 350 hücre/µL’nin altına sürekli düşmesi gibi belirli immünolojik kriterlerle veya CD4 T-hücre sayısının 500 hücre/µL’nin altına düşmesi durumunda kombine antiretroviral tedaviye (cART) başlanması gibi klinik müdahalelerle tanımlanır.[6] Bu değişkenlik, kararlı bir viral yük platolarına ulaşamayan “hızlı ilerleyicileri” de içerir.[6]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve fenom çapında ilişkilendirme çalışmaları (PheWAS) kullanan araştırmalar, insan genetik varyantlarının hastalık progresyon hızını ve çeşitli klinik ve laboratuvar fenotiplerini etkilemedeki rolünü aydınlatmıştır.[7], [18] Örneğin, 1q41’deki belirli bir lokus, çok aşamalı bir GWAS aracılığıyla HIV-1 hastalığının klinik AIDS’e ilerleme hızıyla ilişkili olarak tanımlanmıştır.[7]Bu genetik bilgiler, değerli prognostik göstergeler sağlar ve AIDS’in heterojen seyrinde gözlemlenen klinik korelasyonları anlamaya katkıda bulunur.
AIDS Nedenleri
Section titled “AIDS Nedenleri”Edinilmiş İmmün Yetmezlik Sendromu’nun (AIDS) gelişimi ve ilerlemesi, konak genetik faktörleri, çevresel maruziyetler ve bunların etkileşimlerinin karmaşık bir etkileşimi ile etkilenir. İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü (HIV) enfeksiyonu AIDS için birincil ön koşul olsa da, HIV edinme oranı ve sonraki hastalık ilerlemesi, çok sayıda biyolojik ve dış faktör nedeniyle bireyler arasında önemli ölçüde farklılık gösterir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) kullanan araştırmalar, bu katkıda bulunan unsurların çoğunu, özellikle konak genetik belirleyicilerini aydınlatmıştır.
HIV Edinimi ve AIDS Progresyonuna Konak Genetik Yatkınlığı
Section titled “HIV Edinimi ve AIDS Progresyonuna Konak Genetik Yatkınlığı”HIV-1 enfeksiyonuna bireysel duyarlılık ve HIV hastalığının klinik AIDS’e ilerleme hızı, konak genetik faktörlerinden önemli ölçüde etkilenir. Yaygın insan genetik varyantları önemli bir rol oynar ve GWAS, hem HIV edinimi hem de hastalık progresyonu ile ilişkili çok sayıda tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamıştır.[8] Örneğin, IL-18 gen promotöründeki spesifik polimorfizmler ve CXCL12 (SDF1) ve CXCR4’teki varyasyonlar, HIV-1 enfeksiyonu duyarlılığı ile ilişkilendirilmiştir.[8] İleri çalışmalar, AP3B1 geni (rs572880838 ) ve PTPRA geni (rs6076463 ) içindeki genetik varyantların belirli popülasyonlarda HIV-1C enfeksiyonu ile ilişkili olduğunu belirlemiştir.[3] NEO1 geni, özellikle rs9920504 gibi promotör bölgesi SNP’leri de HIV enfeksiyonu, AIDS progresyonu ve Kaposi sarkomu, Pneumocystis pnömonisi (PCP) ve B hücreli lenfoma gibi AIDS tanımlayıcı durumların gelişimi ile ilişkilendirilmiştir.[3] Tek varyantların ötesinde, gen-gen etkileşimlerinin ve daha büyük genomik yapıların etkisi duyarlılığa katkıda bulunur. Örneğin, CCL3L1 geni içindeki segmental duplikasyonlar ve CCL18-CCL3-CCL4kemokin gen kümesindeki genetik varyasyonların HIV-1 duyarlılığını, bulaşmasını ve AIDS hastalığı progresyon hızını etkilediği gösterilmiştir.[20]Hastalık progresyonundaki önemli varyasyon (tedavi edilmeyen bireylerde genellikle 9-10 yıl) AIDS’in poligenik doğasının altını çizer; burada çoklu genetik lokus toplu olarak bağışıklık yanıtını ve viral kontrolü düzenler.[7] Araştırmalar ayrıca, TST/IGRA dönüşümüne direnç gibi belirli bağışıklık yanıtlarının kalıtılabilirliğinin önemli olabileceğini ve HIV patogenezi ile ilgili bağışıklık sağlığı üzerinde daha geniş bir genetik etki olduğunu göstermektedir.[17]
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Epigenetik Modülasyon
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri ve Epigenetik Modülasyon”Bireyin genetik yapısı ve çevresi arasındaki etkileşim, AIDS patogenezini derinden etkiler. Genetik yatkınlıklar, dış faktörler tarafından modüle edilebilir ve HIV enfeksiyonu ve hastalığın ilerlemesinde farklı sonuçlara yol açabilir. Örneğin, belirli genetik varyantlar bir dereceye kadar duyarlılık veya koruma sağlayabilirken, etkilerinin tezahürü çevresel maruziyetlere veya yaşam tarzı seçimlerine bağlı olabilir.[3] Bu karmaşık etkileşim, genetik ilişkilendirme çalışmalarının tek başına hastalığın etiyolojisini tam olarak yakalayamayabileceğini ve konak genom değişkenliğinin çevresel tetikleyicilerle nasıl etkileşime girdiğinin dikkate alınması gerektiğini vurgulamaktadır.
Gelişen araştırmalar, DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları gibi epigenetik faktörlerin, altta yatan DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyonunu modüle etmedeki rolünü vurgulamaktadır. Bu erken yaşam etkileri ve dinamik düzenleyici mekanizmalar çevresel faktörlerden etkilenebilir ve buna karşılık bireyin bağışıklık tepkisini ve HIV/AIDS’e duyarlılığını veya ilerlemesini etkileyebilir.[3] Epigenetik ve transkriptom verileri de dahil olmak üzere çeşitli genom düzeyindeki verileri içeren gelecekteki çalışmalar, bu dinamik etkileşimlerin HIV-1 enfeksiyonuna, ilerlemesine ve bulaşmasına nasıl katkıda bulunduğunu kapsamlı bir şekilde anlamak için çok önemlidir.[3]
AIDS Gelişimi Üzerindeki Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri
Section titled “AIDS Gelişimi Üzerindeki Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri”Çevresel ve sosyoekonomik faktörler, HIV bulaşma riskine ve ardından AIDS gelişimine önemli ölçüde katkıda bulunur. Yaşam tarzı seçimleri, belirli maruz kalma yolları ve daha geniş toplumsal koşullar kritik belirleyicilerdir. Tarihsel olarak, HIV enfeksiyonu için daha yüksek risk taşıyan popülasyonlar arasında aktif olarak eşcinsel erkek katılımcılar, kontamine pıhtılaşma faktörleri alan hemofilikler, kontamine kan transfüzyonları alanlar ve kentsel ortamlarda HIV ile kontamine şırıngaları paylaşan uyuşturucu enjekte eden kişiler yer almıştır.[3] Bu örnekler, belirli davranışların ve tıbbi maruziyetlerin viral bulaşma için nasıl doğrudan yollar görevi gördüğünü vurgulamaktadır.
Doğrudan bulaşma yollarının ötesinde, genetik çalışmalarda sıklıkla hesaba katılmayan daha geniş çevresel ve sosyal faktörlerin, HIV-1 bulaşmasına ve ilerlemesine önemli katkıda bulunduğu kabul edilmektedir.[3]Bunlar, coğrafi etkileri, sağlık hizmetlerine erişimi ve bir bireyin maruz kalma riskini ve enfeksiyonu etkili bir şekilde yönetme yeteneğini şekillendiren sosyoekonomik belirleyicileri içerebilir. AIDS’in doğrudan bir nedeni olmamasına rağmen, antiretroviral ilaçların tek başına veya anti-tüberküloz ilaçlarla kombinasyon halinde neden olduğu hepatotoksisite gibi ilaç etkileri, HIV ile yaşayan bireylerde tedaviye uyumu ve genel sağlık sonuçlarını etkileyebilecek önemli bir klinik değerlendirmeyi temsil etmektedir.[16]
HIV Enfeksiyonunda Patofizyoloji ve Bağışıklık Sistemi Düzensizliği
Section titled “HIV Enfeksiyonunda Patofizyoloji ve Bağışıklık Sistemi Düzensizliği”aids, özellikle HIV-1 enfeksiyonu bağlamında, vücudun bağışıklık sistemini derinden etkileyerek kronik bağışıklık aktivasyonu ve düşüş durumuna yol açar. Bu etkinin kritik bir göstergesi, yardımcı T hücreleri (CD4+) ve sitotoksik T hücreleri (CD8+) arasındaki dengeyi yansıtan CD4/CD8 hücre oranıdır.[21] Akut HIV enfeksiyonunda, bu orandaki bir bozulma, virüsün bağışıklık yanıtlarını koordine etmede merkezi rol oynayan CD4+ hücrelerini tercihli olarak hedeflediğini ve tükettiğini gösteren bir işarettir.[21] Antiretroviral tedavinin (ART) erken başlatılmasının bu CD4/CD8 oranını etkilediği gösterilmiştir; bu da bağışıklık fonksiyonunu korumada ve potansiyel olarak hastalığın ilerlemesini değiştirmede zamanında müdahalenin önemini vurgulamaktadır.[21]
Hastalık Progresyonu Üzerindeki Genetik ve Epigenetik Etkiler
Section titled “Hastalık Progresyonu Üzerindeki Genetik ve Epigenetik Etkiler”Doğrudan viral etkilerin ötesinde, aids progresyonu ve ilişkili durumları karmaşık genetik ve epigenetik mekanizmaları içerir. HIV-1 enfeksiyonunun kendisinin, epigenetik saatteki değişiklikler yoluyla ölçülebilir bir fenomen olan biyolojik yaşlanmayı hızlandırdığı gözlemlenmiştir.[21] Bu, virüsün, altta yatan DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyonunu etkileyen önemli epigenetik modifikasyonlar olan DNA metilasyon paternlerinde değişikliklere neden olduğunu düşündürmektedir.[22]Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyantlar, genellikle doğrudan protein kodlama dizilerini değiştirmezler, bunun yerineCpG adaları, transkripsiyon faktörü (TF) bağlama bölgeleri ve miRNA bağlama bölgelerigibi düzenleyici elementleri etkileyerek hastalık riskini etkilerler.[22] Bu düzenleyici elementler, genlerin ne zaman ve nerede eksprese edildiğini kontrol etmede önemli bir rol oynar, böylece hücresel fonksiyonları ve hastalığa duyarlılığı modüle eder.[22]
Moleküler Yollar ve Hücresel Fonksiyonlar
Section titled “Moleküler Yollar ve Hücresel Fonksiyonlar”AIDS’in biyolojik belirtileri, çok sayıda temel biyomolekülü içeren karmaşık moleküler ve hücresel yollarla desteklenmektedir. Bağışıklık sistemini etkileyenler de dahil olmak üzere çeşitli hastalıklarla ilişkili genler, genellikle belirli biyolojik fonksiyonlarda ve ağlarda zenginleşmiştir.[23] Bu ağlar, hücresel sinyalleşmeyi, metabolik süreçleri ve genel hücresel fonksiyonları toplu olarak yöneten kritik proteinler, enzimler, reseptörler, hormonlar ve transkripsiyon faktörleri arasındaki doğrudan etkileşimlerle oluşturulur.[23] Bu birbirine bağlı yolları anlamak, genetik varyasyonların veya viral enfeksiyonların normal homeostatik süreçleri nasıl bozduğunu ve patofizyolojik sonuçlara nasıl yol açtığını çözmek için esastır.[23]
Sistemik Sonuçlar ve Dokuya Özgü Etkiler
Section titled “Sistemik Sonuçlar ve Dokuya Özgü Etkiler”aids’in etkisi, bireysel hücrelerin ötesine geçerek, çeşitli doku ve organlarda sistemik sonuçlar ve spesifik etkiler olarak kendini gösterir. Örneğin, bağışıklıkla ilgili durumlarla ilişkili genler, bağışıklık dokularında ve hücrelerinde, bağışıklık dışı dokulara kıyasla genellikle daha yüksek ekspresyon seviyeleri sergiler.[22] Bağışıklık sistemi kendisi de oldukça çeşitlidir ve farklı fonksiyonlara ve gelişim aşamalarında değişen gen ekspresyon profillerine sahip çok sayıda hücre tipini içerir.[22]Bu doku ve hücre tipi özgüllüğü, belirli moleküler yollardaki veya genetik düzenleyici ağlardaki bozuklukların, belirli organlar içinde lokalize etkilere ve aids’in karmaşık klinik tablosuna katkıda bulunan daha geniş sistemik sonuçlara nasıl yol açabileceğini vurgular.[22]
Hücresel Sinyalizasyon ve Apoptoz Düzenlemesi
Section titled “Hücresel Sinyalizasyon ve Apoptoz Düzenlemesi”AIDS’in ilerlemesi, bağışıklık hücresi kaderini ve viral replikasyonu belirleyen karmaşık hücresel sinyalizasyon basamaklarını içerir. HIV-1 enfeksiyonu, özellikle nöronal hücrelerde,CREB transkripsiyon faktörü ekspresyonunu baskılamak için HIV-1 Tat proteini tarafından hedeflenen fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K)/AKT yolu gibi kritik hücre içi yolların düzenini bozabilir.[24] Aksine, Prostaglandin E2 sinyalizasyonu gibi bazı konak yanıtları, protein kinaz A (PKA) aktivasyonu yoluyla makrofajlarda HIV-1 replikasyonunu inhibe edebilir.[25] Bu yollar, viral manipülasyon ve konak savunma mekanizmaları arasındaki karmaşık dengeyi vurgulamaktadır; burada reseptör aktivasyonu, sonuçta gen ekspresyonunu ve hücresel fonksiyonu etkileyen basamakları tetikler.
Apoptoz veya programlanmış hücre ölümü, HIV kaynaklı T hücresi tükenmesinin bir özelliğidir ve biyokimyasal mekanizmaları AIDS patogenezi için kritiktir.[26] HIV’in, apoptoz düzenlemesinde önemli bir protein olan Bcl-2’nin ikili düzenlemesini indüklediği bilinmektedir ve bu durum CD4+ T- veya monositik hücre hatlarında kalıcı enfeksiyona yol açabilir.[27] Ayrıca, FBXO10 gibi F-box proteinleri, hücre ölümünü kontrol etmede rol oynar ve hücresel stres tarafından indüklenir, lens epitelyum kaynaklı büyüme faktörü (LEDGF) gibi faktörlerle korelasyon gösterir.[28] Bu sinyalizasyon yollarının ve apoptoz düzenleyicilerinin etkileşimi, enfekte hücrelerin hayatta kalmasını ve bağışıklık sisteminin genel düşüşünü belirler.
Genetik Regülasyon ve İmmün Modülasyon
Section titled “Genetik Regülasyon ve İmmün Modülasyon”Konak genetik faktörleri, HIV bulaşıcılığına, viral replikasyona ve hastalığın ilerlemesine duyarlılıkta önemli bir rol oynar ve bağışıklık yanıtlarında yer alan genlerin ifadesini ve işlevini etkiler.[29] Örneğin, segmental duplikasyonlar içeren CCL18-CCL3-CCL4 kemokin gen kümesi ve CCL3L1genindeki genetik varyasyonlar, HIV-1 geçişini ve AIDS ilerleme hızını etkileyebilir.[30] Bu kemokinler, bağışıklık hücrelerini toplamak ve inflamatuar yanıtları düzenlemek için çok önemlidir, böylece viral yayılma için hücresel ortamı etkiler.
Kemokin regülasyonunun ötesinde, belirli hücre tiplerinde HIV replikasyonu ile ilişkili konak genleri tanımlanmıştır; örneğin, monosit kaynaklı makrofajlarda HIV-1 replikasyonu ile bağlantılı olanDYRK1A’daki tek nükleotid polimorfizmi.[31] HLA sınıf I peptitlerinin sunumu da HIV-1 kontrolünü etkileyen önemli bir genetik belirleyicidir ve antijen sunumunun virüse karşı adaptif bağışıklıkta önemini vurgulamaktadır.[32] Dahası, cis- ve trans-regülatör etkileri haritalayan çalışmalar, gen ifadesini etkileyen ve potansiyel olarak HIV enfeksiyonuna karşı konak yanıtlarını modüle eden cis regülatör varyasyon örüntülerini ortaya koymaktadır.[33]
Metabolik Düzensizlik ve Hücresel Stres Yanıtları
Section titled “Metabolik Düzensizlik ve Hücresel Stres Yanıtları”HIV enfeksiyonu ve tedavisi, enerji metabolizmasını, biyosentezi ve katabolizmayı etkileyen ve AIDS hastalarında çeşitli komorbiditelere katkıda bulunan önemli metabolik düzensizliklere yol açabilir.[15]Glikoz, karbonhidrat ve lipid metabolizmasında rol oynayanFADS1, FADS2, GCKR, HNF1A, MLXIPL, PNPLA3, PPP1R3B, SLC2A2 ve TRIB1 gibi genler, bu metabolik değişimlerde rol oynamaktadır.[34] Metabolizma için merkezi bir organ olan karaciğer, genellikle sitokrom P450 (CYP) ve N-asetiltransferaz-2 (NAT2) gibi enzimleri içeren antiretroviral tedavilerle ilaca bağlı hepatotoksisite yaşar.[16] Hücresel stres yanıtları, özellikle endoplazmik retikulum (ER) stresi, AIDS patolojisinde ve tedaviyle ilişkili toksisitelerde de kritik öneme sahip yollardır.ER’den çekirdeğe sinyal-1 (ERN1) yolu ve IRE1-JNK ve GRP78/BiP dahil olmak üzere bileşenleri, ER stresi sırasında aktive olur ve hücre ölümüne katkıda bulunur.[35] Ayrıca, glutatyon S-transferazsüpergen ailesi tarafından yönetilen glutatyon metabolizması, polimorfizmi bireyin oksidatif strese ve ilaç metabolizmasına yanıtını etkileyebilen başka bir yolu temsil eder ve bunların her ikisi de kronik HIV enfeksiyonu ve antiretroviral tedavi bağlamında oldukça önemlidir.[36]
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Patogenezi
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Patogenezi”HIV enfeksiyonundan etkilenen çeşitli yollar izole bir şekilde çalışmaz, ancak yol etkileşimi ve ağ etkileşimleri yoluyla karmaşık bir şekilde birbirine bağlıdır ve AIDS’e özgü ortaya çıkan özelliklere yol açar. Örneğin, interferon gama üretimine katkıda bulunanMAP3K3 (mitojenle aktive olan protein kinaz-3) yolu, daha geniş bir inflamatuvar yanıtlar ağının bir parçasıdır.[16]Bu entegre ağlardaki düzensizlik, AIDS patogenezi ve AIDS dışı komorbiditelerin gelişimi için merkezi öneme sahip olan kronik inflamasyona ve immün aktivasyona yol açabilir.
HIV’in sistemik etkisi, HIV pozitif hastalarda sürekli olarak daha yüksek olan ve daha erken ortaya çıkan karotis aterosklerozu gibi durumlarda belirgindir ve inflamatuvar ve metabolik yolların karmaşık bir etkileşimini düşündürmektedir.[15] Benzer şekilde, HIV ile ilişkili nörobilişsel bozukluk (HAND), NOD2 gibi genlerin mikroglia ve astrositlerin inflamatuvar yanıtlarında rol oynadığı nöroinflamatuvar süreçleri içerir.[21]Genetik yatkınlıkları, immün yanıtları ve metabolik değişiklikleri kapsayan bu sistem düzeyindeki etkileşimler, toplu olarak AIDS’in çok yönlü ilerlemesine katkıda bulunur ve doğrudan viral inhibisyonun ötesinde birden fazla potansiyel terapötik hedef sunar.
Araştırmada Etik Gözetim ve Veri Yönetimi
Section titled “Araştırmada Etik Gözetim ve Veri Yönetimi”HIV/AIDS ile ilgili genetik araştırmalar, çalışma katılımcılarının korunmasını ve bilimsel araştırmanın bütünlüğünü sağlamak için güçlü bir etik gözetim gerektirmektedir. Bu alandaki çalışmalar, genellikle ulusal ve kurumsal etik kurullarını içeren titiz inceleme süreçlerine tabidir. Örneğin, Uganda’da yürütülen bir araştırma, Ulusal AIDS Araştırma Komitesi, Uganda Ulusal Bilim ve Teknoloji Konseyi ve bir kurumsal inceleme kurulu tarafından onaylanmıştır ve bu tür hassas araştırmalar için gereken çok katmanlı etik incelemeyi vurgulamaktadır.[17] Bu komiteler, araştırma protokollerini değerlendirmede, etik standartları karşılamalarını sağlamada ve HIV ile ilgili genetik çalışmalara katılan bireylerin haklarını ve refahını korumada önemli bir rol oynamaktadır.
Ayrıca, genetik ve klinik verilerin sorumlu bir şekilde yönetimi çok önemlidir. Kadınların Ortak HIV Çalışması bağlamında belirtilen WDMAC Kurumsal Veri Erişim/Etik Komitesi gibi veri erişim komiteleri, araştırmacıların gizli verilere erişmesi için katı kriterler belirlemektedir.[37] Bu yönetim yapısı, bireylerin gizliliğini korumak, yetkisiz veri kullanımını önlemek ve araştırma toplulukları içinde güveni geliştirmek için hayati öneme sahiptir. Bu tür titiz veri koruma protokolleri, hem genetik bilginin hem de HIV durumunun oldukça hassas doğası göz önüne alındığında, aksi takdirde önemli kişisel ve sosyal sonuçlara yol açabileceğinden, esastır.
Genetik Bilgilerin Gizliliği ve Sorumlu Kullanımı
Section titled “Genetik Bilgilerin Gizliliği ve Sorumlu Kullanımı”HIV/AIDS bağlamında genetik bilginin toplanması ve analizi, önemli gizlilik endişelerini beraberinde getirmektedir. Genetik veriler, doğası gereği bir bireye özgüdür ve belirli araştırma odağının ötesine geçen yatkınlıkları veya özellikleri ortaya çıkarabilir. Bu nedenle, bu bilgilerin gizliliğini sağlamak, istihdam, sigorta veya sosyal etkileşimler gibi alanlarda genetik ayrımcılık gibi potansiyel zararları önlemek için kritik öneme sahiptir. Güçlü veri koruma çerçeveleri ve dikkatli anonimleştirme veya kimliksizleştirme prosedürleri, bu tür risklere karşı vazgeçilmez önlemlerdir.
Sağlıkta Eşitlik ve Küresel Araştırma İşbirliği
Section titled “Sağlıkta Eşitlik ve Küresel Araştırma İşbirliği”HIV/AIDS’in genetik belirleyicileri üzerine yapılan araştırmalar, genellikle çeşitli coğrafi bölgelerdeki farklı popülasyonları içermekte ve sağlıkta eşitlik ve küresel işbirliği için kritik öneme sahip hususları vurgulamaktadır. Araştırmalar, USA, Kanada, İngiltere, Avustralya ve Uganda’yı kapsayan çok sayıda merkezde yürütülmekte olup, salgının küresel yükünü ve kapsayıcı araştırma gerekliliğini yansıtmaktadır.[38] Bu geniş katılım, araştırma faydalarının eşit bir şekilde dağıtılmasını ve bulguların farklı demografik ve kültürel bağlamlarda uygulanabilir olmasını sağlamanın önemini vurgulamaktadır.
Toplum sağlığı merkezlerinin ve Kadınların Kurumlararası HIV Çalışması gibi belirli hasta kohortlarının katılımı.[37]HIV’den önemli ölçüde etkilenen popülasyonlara odaklanmayı daha da vurgulamaktadır. Bu kadar yaygın araştırmalardaki etik hususlar, sağlık eşitsizliklerinin ele alınmasını, araştırmadan kaynaklanan potansiyel ilerlemelere eşit erişimin sağlanmasını ve kaynakların katılımcı bölgeler arasında adil bir şekilde dağıtılmasını içerir. Bu bütüncül yaklaşım, AIDS’in genetik yönlerini anlamadaki bilimsel ilerlemenin sağlık eşitsizliklerini daha da kötüleştirmek yerine azaltmaya katkıda bulunmasını sağlamaya yardımcı olur.
Aids Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Aids Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak aids’in en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Neden arkadaşımdan daha yüksek bir HIV kapma olasılığım olabilir?
Section titled “1. Neden arkadaşımdan daha yüksek bir HIV kapma olasılığım olabilir?”Genetik yapınız kesinlikle HIV’e yatkınlığınızı etkileyebilir. Örneğin, bazı insanlarda CXCL12 veya CXCR4 gibi genlerde, onları enfeksiyona karşı daha savunmasız hale getirebilecek spesifik varyantlar bulunur. Aksine, CCR5D32 adı verilen nadir bir genetik değişiklik, HIV-1 enfeksiyonuna karşı güçlü bir koruma sağlayabilir. Yani, benzer maruz kalma durumlarında bile, bireysel genetik farklılıklar önemli bir rol oynar.
2. Eğer HIV’im varsa, neden bende daha hızlı veya daha yavaş ilerleyebilir?
Section titled “2. Eğer HIV’im varsa, neden bende daha hızlı veya daha yavaş ilerleyebilir?”HIV’in AIDS’e ilerleme hızı bireyler arasında büyük ölçüde değişiklik gösterebilir ve genleriniz bunun önemli bir parçasıdır. Örneğin, 6. kromozom üzerindeki Major Histocompatibility Complex (MHC) bölgenizdeki varyantların, vücudunuzun HIV-1’i ne kadar iyi kontrol ettiğini etkilediği bilinmektedir. 1q41’deki belirli bir lokus gibi diğer genetik faktörler de, hastalığın sizde ne kadar hızlı ilerlediğini etkileyebilir.
3. Ailemin genleri beni HIV’e karşı daha savunmasız hale getirebilir mi?
Section titled “3. Ailemin genleri beni HIV’e karşı daha savunmasız hale getirebilir mi?”Evet, HIV duyarlılığı ve hastalığın ilerlemesiyle ilgili genetik faktörler ailelerde görülebilir. Aile üyelerinizden herhangi birinin HIV’e karşı daha duyarlı olma veya daha hızlı ilerleme yaşama öyküsü varsa, bu genetik yatkınlıklardan bazılarını paylaşıyor olmanız mümkündür. Bu nedenle araştırmacılar, kalıtsal riski anlamak için genetik varyantları inceler.
4. Etnik kökenim HIV kapma riskimi etkiler mi?
Section titled “4. Etnik kökenim HIV kapma riskimi etkiler mi?”Araştırmalar, HIV duyarlılığına ilişkin genetik risk faktörlerinin farklı popülasyonlar arasında değişebileceğini göstermektedir. Örneğin, Afrika popülasyonlarında yapılan çalışmalar, belirli etnik gruplarda daha yaygın olabilecek HIV-1 enfeksiyonu veya sonuçlarıyla ilişkili belirli genetik varyantlar tanımlamıştır. Bu durum, bu farklılıkları anlamak için çeşitli popülasyonları incelemenin önemini vurgulamaktadır.
5. Vücudum neden HIV enfeksiyonuna karşı diğerlerinden daha iyi doğal direnç gösterebilir?
Section titled “5. Vücudum neden HIV enfeksiyonuna karşı diğerlerinden daha iyi doğal direnç gösterebilir?”Bazı insanların HIV enfeksiyonuna karşı doğal genetik direnci vardır. En iyi bilinen örnek, CCR5D32 adı verilen spesifik bir genetik varyanttır. Bu varyantın iki kopyasını miras alırsanız, maruz kalma durumunda bile HIV-1 enfeksiyonuna karşı oldukça dirençli olabilirsiniz. Diğer daha az yaygın genetik varyasyonlar da bir dereceye kadar doğal dirence katkıda bulunabilir.
6. Kendi vücudumun genetiği, tedavi ile HIV’i daha iyi yönetmeme yardımcı olabilir mi?
Section titled “6. Kendi vücudumun genetiği, tedavi ile HIV’i daha iyi yönetmeme yardımcı olabilir mi?”Antiretroviral tedavi (ART), HIV’i yönetmek için çok önemli olmakla birlikte, genetiğiniz vücudunuzun nasıl yanıt verdiği ve virüsü ne kadar iyi yönettiğiniz konusunda hala rol oynayabilir. Genetik faktörler, hastalığın ilerleme hızını etkiler ve bunları anlamak, gelecekte potansiyel olarak daha kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerine yol açabilir. Ancak, ART viral baskılama ve bağışıklığın korunması için birincil araç olmaya devam etmektedir.
7. Bir DNA testi, HIV için daha yüksek risk altında olup olmadığımı söyleyebilir mi?
Section titled “7. Bir DNA testi, HIV için daha yüksek risk altında olup olmadığımı söyleyebilir mi?”Şu anda, araştırmalar HIV duyarlılığı ve ilerlemesiyle bağlantılı birçok genetik varyantı tanımlasa da, kapsamlı bir DNA testi, bir bireyin günlük hayatta HIV kapma konusundaki özel “riskini” tahmin etmek için rutin olarak kullanılmamaktadır. Bununla birlikte, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları gibi çalışmalar aracılığıyla bu genetik faktörleri anlamak, gelecekteki önleme stratejileri ve kişiselleştirilmiş risk değerlendirmeleri geliştirmek için çok önemlidir.
8. HIV bazı kişilerde neden AIDS’e daha hızlı dönüşür?
Section titled “8. HIV bazı kişilerde neden AIDS’e daha hızlı dönüşür?”HIV enfeksiyonundan klinik AIDS’e ilerleme önemli ölçüde değişiklik gösterir ve bireysel genetiğiniz önemli bir faktördür. Örneğin, Major Histocompatibility Complex (MHC) bölgesindeki genler, bağışıklık sisteminizin virüsü ne kadar etkili bir şekilde kontrol edebileceğini etkiler. 1q41 lokusundaki gibi diğer genetik varyantlar da hastalığın ilerleme hızıyla ilişkilendirilmiştir ve bazı bireylerin neden diğerlerinden daha hızlı ilerleyebileceğini açıklamaktadır.
9. Eğer partnerim HIV’e sahipse, genlerim benim yakalanma riskimi etkiler mi?
Section titled “9. Eğer partnerim HIV’e sahipse, genlerim benim yakalanma riskimi etkiler mi?”Evet, bireysel genetik yapınız, bir partnerden maruz kalsanız bile HIV’e yakalanma yatkınlığınızı etkileyebilir. CXCL12 veya CXCR4 gibi genlerdeki spesifik genetik varyantlar, HIV-1 duyarlılığında rol oynamıştır. Önemli bir örnek, iki kopyasını taşıyan bireyler için enfeksiyona karşı önemli koruma sağlayabilen CCR5D32 varyantıdır.
10. Benim benzersiz genlerim, bana daha iyi kişiselleştirilmiş HIV tedavisine yol açabilir mi?
Section titled “10. Benim benzersiz genlerim, bana daha iyi kişiselleştirilmiş HIV tedavisine yol açabilir mi?”Kesinlikle. Mevcut antiretroviral tedavi (ART) oldukça etkili olsa da, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları da dahil olmak üzere devam eden araştırmalar, genetik direnç ve duyarlılığın bireyler arasında nasıl değiştiğini anlamayı amaçlamaktadır. Bu bilgi, nihayetinde, daha kişiselleştirilmiş önleme stratejilerinin, aşı tasarımlarının ve potansiyel olarak sizin özel genetik profilinize göre optimize edilmiş, uyarlanmış tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine katkıda bulunabilir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] McLaren, P. J. et al. “Association study of common genetic variants and HIV-1 acquisition in 6,300 infected cases and 7,200 controls.” PLoS Pathog, vol. 9, no. 8, 2013, e1003573.
[2] Johnson, E. O., et al. “Novel genetic locus implicated for HIV-1 acquisition with putative regulatory links to HIV replication and infectivity: a genome-wide association study.” PLoS One, 2015.
[3] Shevchenko, A. K. et al. “Genome-wide association study reveals genetic variants associated with HIV-1C infection in a Botswana study population.”Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 118, no. 48, 2021, e2107830118.
[4] Wellcome Trust Case Control Consortium. “Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.” Nature, 2007.
[5] Schurz, H, et al. “Multi-ancestry meta-analysis of host genetic susceptibility to tuberculosis identifies shared genetic architecture.”Elife, 2024.
[6] Fellay, J. et al. “Common genetic variation and the control of HIV-1 in humans.” PLoS Genet, vol. 6, no. 1, 2010.
[7] Herbeck, J. T. et al. “Multistage genomewide association study identifies a locus at 1q41 associated with rate of HIV-1 disease progression to clinical AIDS.”J Infect Dis, vol. 201, no. 1, 2010, pp. 116–24.
[8] Petrovski, S. et al. “Common human genetic variants and HIV-1 susceptibility: a genome-wide survey in a homogeneous African population.” AIDS, vol. 25, no. 1, 2011, pp. 49-57.
[9] Petros, Z. “Genome-Wide Association and Replication Study of Hepatotoxicity Induced by Antiretrovirals Alone or with Concomitant Anti-Tuberculosis Drugs.”OMICS. PMID: 28388302.
[10] Herbeck, J. T. “Multistage genomewide association study identifies a locus at 1q41 associated with rate of HIV-1 disease progression to clinical AIDS.”J Infect Dis. PMID: 20064070.
[11] “The Multicenter AIDS Cohort Study: rationale, organization, and selected characteristics of the participants.”Am J Epidemiol, 1987, pp. 310–318.
[12] Centers for Disease Control and Prevention. “1993 revised classification system for HIV infection and expanded surveillance case definition for AIDS among adolescents and adults.”MMWR Recomm Rep, 1992, pp. 1–19.
[13] Moore, C. B. “Phenome-wide Association Study Relating Pretreatment Laboratory Parameters With Human Genetic Variants in AIDS Clinical Trials Group Protocols.”Open Forum Infect Dis. PMID: 25884002.
[14] UNAIDS. “2008 Report on the global AIDS epidemic.” 2008.
[15] Shrestha, S. et al. “A genome-wide association study of carotid atherosclerosis in HIV-infected men.”AIDS, vol. 24, no. 2, pp. 289-296, 2010.
[16] Petros, Z. et al. “Genome-Wide Association and Replication Study of Hepatotoxicity Induced by Antiretrovirals Alone or with Concomitant Anti-Tuberculosis Drugs.”OMICS, vol. 21, no. 4, 2017, pp. 200–208.
[17] McHenry ML et al. “Resistance to TST/IGRA conversion in Uganda: Heritability and Genome-Wide Association Study.” EBioMedicine, vol. 74, 2021, p. 103720.
[18] Moore, C. B. “Phenome-wide Association Study Relating Pretreatment Laboratory Parameters With Human Genetic Variants in AIDS Clinical Trials Group Protocols.”Open Forum Infect Dis, vol. 2, no. 2, 2014.
[19] Muñoz, A. et al. “The incubation period of AIDS.”AIDS, vol. 11, 1997, pp. S69–S76. PMID: 9451969.
[20] Melzer, D. et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.
[21] Jia P, et al. “Genome-wide association study of HIV-associated neurocognitive disorder (HAND): A CHARTER group study.” Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, vol. 174, no. 5, 2017, pp. 439-448.
[22] Li YR, et al. “Meta-analysis of shared genetic architecture across ten pediatric autoimmune diseases.” Nat Med, vol. 22, no. 9, 2016, pp. 1026-1033.
[23] Waage J, et al. “Genome-wide association and HLA fine-mapping studies identify risk loci and genetic pathways underlying allergic rhinitis.”Nat Genet, vol. 50, no. 8, 2018, pp. 1088-1096.
[24] Zauli, G. et al. “HIV-1 Tat protein down-regulates CREB transcription factor expression in PC12 neuronal cells through a phosphatidylinositol 3-kinase/AKT/cyclic nucleoside phosphodiesterase pathway.”FASEB J, vol. 15, no. 2, pp. 483-491, 2001.
[25] Hayes, M. M. et al. “Prostaglandin E(2) inhibits replication of HIV-1 in macrophages through activation of protein kinase A.” Cell Immunol, vol. 215, no. 1-2, pp. 61-71, 2002.
[26] Selliah, N., and Finkel, T. H. “Biochemical mechanisms of HIV induced T cell apoptosis.” Cell Death Differ, vol. 8, no. 2, pp. 121-125, 2001.
[27] Aillet, F. et al. “Human immunodeficiency virus induces a dual regulation of Bcl-2, resulting in persistent infection of CD4(+) T- or monocytic cell lines.”J Virol, vol. 72, 1998.
[28] Chiorazzi, M. et al. “Related F-box proteins control cell death.” Cell Death Differ, 2013.
[29] An, P., and Winkler, C. A. “Host genes associated with HIV/AIDS: advances in gene discovery.”Trends, 2010.
[30] Gonzalez, E. et al. “The influence of CCL3L1 gene-containing segmental duplications on HIV-1/AIDS susceptibility.”Science, vol. 307, no. 5715, pp. 1434-1440, 2005.
[31] Bol, S. M. et al. “Genome-wide association study identifies single nucleotide polymorphism in DYRK1A associated with replication of HIV-1 in monocyte-derived macrophages.”PLoS One, 2011.
[32] Leger, P. D. et al. “Genome-wide association study of peripheral neuropathy with D-drug-containing regimens in AIDS Clinical Trials Group protocol 384.”J Neurovirol, vol. 20, no. 2, pp. 190-199, 2014.
[33] Grundberg, E. et al. “Mapping cis- and trans-regulatory.” Nature Genetics, 2012.
[34] Chambers, J. C. et al. “Genome-wide association study identifies loci influencing concentrations of liver enzymes in plasma.” Nat Genet, 2011.
[35] Chen, L. et al. “Cab45S inhibits the ER stress-induced IRE1-JNK pathway and apoptosis via GRP78/BiP.” Cell Death Dis, vol. 5, e1219, 2014.
[36] Ketterer, B. et al. “The human glutathione S-transferase supergene family, its polymorphism, and its.” Arch Toxicol Suppl, vol. 15, pp. 3-17, 1992.
[37] Shendre A et al. “Genome-wide admixture and association study of subclinical atherosclerosis in the Women’s Interagency HIV Study (WIHS).”PLoS One, vol. 12, no. 12, 2017, e0189912.
[38] Pereyra F et al. “The major genetic determinants of HIV-1 control affect HLA class I peptide presentation.”Science, vol. 330, no. 6010, 2010, pp. 1551-1557.