Depresif Bozukluğun Başlangıç Yaşı
Giriş
Depresif bozukluğun başlangıç yaşı, bir bireyin majör depresif bozukluk için tanı kriterlerini karşılayan semptomları ilk kez deneyimlediği belirli yaşı ifade eder (MDD). MDB, dünya genelinde önde gelen bir engellilik nedeni olarak kabul edilen, önemli bir küresel sağlık sorunudur. Başlangıç yaşını anlamak çok önemlidir, çünkü bozukluğun seyri, şiddeti ve tedavi yanıtını etkileyebilir.
Arka Plan
Majör depresif bozukluk, sürekli üzüntü, ilgi veya zevk kaybı ve bir dizi başka duygusal, bilişsel ve fiziksel semptomla karakterize karmaşık bir psikiyatrik durumdur. Bozukluk her yaşta ortaya çıkabilir, ancak ilk ortaya çıkışı veya "başlangıcı" anahtar bir özelliktir. Depresyonun erken başlangıcı, genellikle yetişkinlikten önce veya belirli daha genç yaşlarda ortaya çıkması olarak tanımlanır, hastalığın daha şiddetli, kronik ve tekrarlayıcı bir formuyla sıklıkla ilişkilidir.[1] Araştırmalar, başlangıç yaşının bireyler arasında büyük farklılıklar gösterebildiğini, bu da onu araştırma için önemli bir fenotip haline getirdiğini göstermektedir.
Biyolojik Temel
Genetik faktörler, majör depresif bozukluğa yatkınlıkta önemli bir rol oynamaktadır; kalıtım tahminleri önemli bir genetik bileşenin varlığını göstermektedir.[2] Genel yatkınlığın ötesinde, genetiğin depresif semptomların ilk ortaya çıktığı yaşı da etkilediği düşünülmektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) kullanan araştırmalar, çeşitli hastalıkların başlangıç yaşı gibi karmaşık özelliklere katkıda bulunan, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) gibi spesifik genetik varyantları belirlemeyi amaçlamaktadır.[3] Majör depresif bozukluk ve ilişkili duygu durum bozuklukları için GWAS yapılmış olsa da, depresif bozukluğun başlangıç yaşına yönelik spesifik genetik değiştiricilerin belirlenmesi devam eden bir araştırma alanıdır.[4] Örneğin, tekrarlayan erken başlangıçlı MDD üzerine yapılan ve milyonlarca SNP'nin analizini içeren bir çalışma, bozukluğun kendisiyle ilişki için genom çapında anlamlı bir kanıt gözlemlememiş ve bu durumun genetik mimarisinin karmaşıklığını vurgulamıştır.[1]
Klinik Önemi
Depresif bozukluğun başlangıç yaşı önemli klinik öneme sahiptir. Depresyonu daha erken yaşta başlayan bireyler, daha yüksek nüks oranları ve diğer psikiyatrik durumlarla artan komorbidite ile karakterize, genellikle daha uzun süreli ve şiddetli bir hastalık seyri ile karşı karşıya kalırlar.[1] Bu örüntüyü tanımak, klinisyenlere daha doğru prognozlar geliştirmede ve kişiye özel erken müdahale ve önleme stratejileri uygulamada yardımcı olabilir. Bu bilgi, terapötik kararlara rehberlik edebilir ve potansiyel olarak erken semptom başlangıcının uzun vadeli etkilerini hesaba katan daha etkili ve kişiselleştirilmiş tedavi planlarına yol açabilir.
Sosyal Önem
Depresif bozukluğun, özellikle erken yaşta başladığında, toplumsal etkisi derindir. Erken başlangıç, bir bireyin gelişimini ciddi şekilde bozabilir; eğitimini, sosyal entegrasyonunu ve mesleki beklentilerini etkileyerek uzun süreli fonksiyonel bozukluğa yol açabilir.[5] Bu durum, etkilenen bireyler ve aileleri için yaşam kalitesinde düşüşe yol açarken, aynı zamanda kaybedilen üretkenlik ve ruh sağlığı hizmetlerine artan talep nedeniyle sağlık sistemleri ve toplum üzerinde önemli bir ekonomik yük oluşturabilir. Başlangıç yaşını etkileyen genetik ve çevresel faktörlere yönelik araştırmalar, depresif atakların başlangıcını potansiyel olarak geciktirebilecek veya hatta önleyebilecek hedefe yönelik halk sağlığı müdahaleleri ve önleme programları geliştirmek için hayati öneme sahiptir; bu sayede önemli kişisel ve toplumsal acılar hafifletilebilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Depresif bozukluğun başlangıç yaşı üzerine yapılan güncel araştırmalar, bulguların yorumlanmasını ve tekrarlanabilirliğini etkileyen çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla karşı karşıyadır. Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), önemli olsalar bile, karmaşık psikiyatrik bozukluklarda tipik olarak gözlemlenen küçük etki büyüklüklerine sahip yaygın genetik varyantları güçlü bir şekilde saptamak için yetersiz kalabilen örneklem büyüklükleri kullanmaktadır. Genom çapında anlamlı bulgular genellikle çok daha büyük kohortlar gerektirir; bu kohortlar sıklıkla 10.000 ila 20.000 vaka aralığında olup, birden fazla çalışma arasında kapsamlı meta-analizleri zorunlu kılmaktadır.[1] Bu doğal yetersiz güç, gerçek genetik ilişkilendirmelerin saptanamadığı yanlış negatif sonuç riskinin artmasına yol açabilir.
Dahası, bireysel çalışmalardaki nispeten mütevazı örneklem büyüklükleri, umut vadeden genetik varyantlar için başlangıçta bildirilen etki büyüklüklerinin abartıldığı "kazananın laneti" etkisine katkıda bulunabilir.[6] Bu abartı, bağımsız çalışmaların daha küçük veya anlamsız etkiler bulabilmesi nedeniyle sonraki replikasyon çabalarını karmaşıklaştırabilir ve tutarlı genetik ilişkilendirmelerin oluşturulmasında zorluklara katkıda bulunabilir.[7] Ek olarak, birden fazla genetik modelin (örn., aditif, dominant, resesif) katı bir düzeltme yapılmaksızın test edilmesi uygulaması, yanlış pozitif sonuç olasılığını artırabilir ve doğru bir şekilde hesaba katılmadığı takdirde tanımlanan ilişkilendirmelerin güvenilirliğini tehlikeye atabilir.[3]
Fenotipik Özgüllük ve Genellenebilirlik
Genetik çalışmalarda depresif bozukluğun başlangıç yaşının tanımı, genellikle "tekrarlayan erken başlangıçlı majör depresif bozukluk" gibi belirli alt tiplere odaklanarak ve katı yaş sınırları (örn. 31 yaşından önce başlangıç) belirleyerek oldukça özgüldür. [1] Bu özgüllük klinik heterojeniteyi azaltmaya yardımcı olsa da, aynı zamanda bulguların, geniş bir başlangıç yaşı ve klinik seyir yelpazesini kapsayan majör depresif bozukluktan etkilenen daha geniş popülasyona genellenebilirliğini sınırlandırır. Erken başlangıçlı, tekrarlayan depresyonu etkileyen genetik faktörler, geç başlangıçlı veya tek epizodlu formları etkileyenlerden farklılık gösterebilir, bu da doğrudan ekstrapolasyonu zorlaştırır.
Diğer önemli bir sınırlama, popülasyon tabakalaşması için dikkatli istatistiksel düzeltmeler yapılsa bile, birçok genetik çalışmada Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanılmasıdır. [6] Bu demografik yanlılık, genetik mimari ve risk allellerinin frekansları farklı popülasyonlarda önemli ölçüde değişebileceğinden, bulguların diğer soy gruplarına uygulanabilirliğini kısıtlar. [8] Ayrıca, tanısal metodolojilerdeki farklılıklar veya kontrol katılımcılarını işe almak için kullanılan kriterler (kontrollerde depresyonu aşırı teşhis edebilecek araçlar gibi), fenotipik heterojeniteye yol açabilir ve genetik ilişkilendirmelerin doğruluğunu etkileyerek sonuçların genellenebilirliğini daha da sınırlandırır. [9]
Açıklanamayan Kalıtım ve Bilgi Eksiklikleri
Kapsamlı genom çapında ilişkilendirme çabalarına rağmen, depresif bozukluğun başlangıç yaşını araştıran çalışmalar, genom çapında anlamlılık için katı eşiği (p < 5 × 10−8) karşılayan genetik varyantları sıklıkla tanımlayamamıştır.[3] Bu sürekli güçlü sinyal eksikliği, eğer yaygın genetik varyantlar depresif bozukluğun başlangıç yaşına katkıda bulunuyorsa, bireysel etkilerinin muhtemelen çok küçük olduğunu ve bu durumun onları mevcut çalışma tasarımları ve örneklem büyüklükleriyle tespit etmeyi zorlaştırdığını düşündürmektedir.[9] Bu tür sonuçlar, bu özelliğin altında yatan genetik mimarinin son derece poligenik olduğunu, her biri küçük, kümülatif bir etki yapan çok sayıda varyantı içerdiğini ima etmektedir.
Sağlam, genom çapında anlamlı lokusların tespitindeki sınırlı başarı, depresif bozukluğun başlangıç yaşının kalıtımının önemli bir kısmının yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) tarafından açıklanamadığını göstermektedir. Sıklıkla "eksik kalıtım" olarak adlandırılan bu olgu, özelliğin tam genetik yapısını anlamada önemli bilgi eksikliklerine işaret etmektedir. Bu durum, standart GWAS yaklaşımlarıyla kapsamlı bir şekilde yakalanamayan nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya karmaşık gen-çevre etkileşimleri gibi diğer genetik faktörlerin önemli bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Gelecekteki araştırmaların, depresif bozukluğun başlangıç yaşı üzerindeki karmaşık genetik ve çevresel etkileri tam olarak çözmek için daha da büyük, daha çeşitli kohortları ve gelişmiş genomik metodolojileri kullanması gerekecektir.
Varyantlar
Genetik varyantlar, bir bireyin depresif bozukluğa yatkınlığını etkilemede önemli bir rol oynamakta ve semptomların ilk ortaya çıktığı yaşı modüle edebilmektedir. Çeşitli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) ve bunlarla ilişkili genler, duygudurum bozukluklarının karmaşık etiyolojisinde rol oynamakta, genellikle beyindeki temel hücresel süreçleri etkilemektedir. Bu varyantları anlamak, bozukluğun altında yatan biyolojik mekanizmalara ve yaşam boyu ilerleyişine ışık tutabilir.
PTPDC1, LINC01564 ve CFAP418-AS1 gibi genlerdeki varyantların, depresif bozukluğun genetik yapısına katkıda bulunduğu düşünülmektedir. PTPDC1 (Protein Tirozin Fosfataz Alanı İçeren 1), hücresel sinyal yollarında rol oynar ve rs4744313 varyantı, protein fonksiyonunu değiştirerek nöronal iletişimi veya duygudurum düzenlemesi için kritik olan stres yanıt mekanizmalarını potansiyel olarak etkileyebilir. LINC01564 (Uzun İntergenik Protein Kodlamayan RNA 1564) ve CFAP418-AS1 (Sil ve Kamçı İlişkili Protein 418 Antisens RNA 1), genellikle gen ekspresyonunu düzenleyen uzun kodlamayan RNA'lardır; bu nedenle, rs6902510 ve rs3134506 gibi varyantlar, beyin gelişimi ve fonksiyonu için hayati olan komşu veya uzak genlerin ekspresyonunu etkileyebilir.[1] Bu tür genetik değişiklikler, beynin çevresel stres faktörlerine karşı direncini ince bir şekilde etkileyerek, bireyleri depresif epizodlar için daha erken bir başlangıç yaşına yatkın hale getirebilir.[9] ARHGAP45, CMYA5 ve ANKFN1 gibi genlerdeki diğer varyantlar, hücresel mimariyi ve protein etkileşimlerini yöneten genlerle ilişkilidir. ARHGAP45 (Rho GTPaz Aktive Edici Protein 45), nöronal morfoloji, sinaps oluşumu ve hücre göçü için temel olan Rho GTPazları düzenlemeye yardımcı olur; rs2079157 varyantı bu süreçleri etkileyerek, duygudurum düzenlemesinde yer alan beyin devrelerini potansiyel olarak bozabilir. CMYA5 (Kardiyomiyosit İlişkili Miyozin Aktif Sarkomer Proteini 5) hücresel yapıda rollere sahiptir ve rs7343 ve rs35784919 varyantları, sinir sistemi içindeki hücresel bütünlüğü veya sinyal yollarını etkileyebilir. Benzer şekilde, ANKFN1 (Ankirin Tekrarı ve FYVE Alanı İçeren 1) protein-protein etkileşimleri için kritik alanlar içerir ve rs7214413 varyantı bu etkileşimleri bozarak, sağlıklı nöronal fonksiyon için hayati olan membran trafiğini veya sinyal kaskadlarını etkileyebilir.[10] Bu genetik etkiler, beynin temel hücresel mekanizmasını değiştirerek, depresif bozukluğun başlangıcının hassasiyetine ve zamanlamasına katkıda bulunabilir.[11] Ayrıca, DNA onarımı, inflamasyon ve nörogelişimde rol oynayan XRCC5, ANXA10 ve KIRREL3 gibi genler, depresif bozuklukla ilgili varyantlar da içerir. XRCC5 (X-Işını Onarım Çapraz Tamamlayıcı 5), Ku80 olarak da bilinir, DNA onarım mekanizmalarının temel bir bileşenidir; rs207879 varyantı, hücrenin DNA hasarını onarma yeteneğini bozarak, nöronal sağlığı etkileyen hücresel strese yol açabilir ve potansiyel olarak duygudurum bozukluklarının daha erken başlamasına katkıda bulunabilir.[12] ANXA10 (Anneksin A10), kalsiyum bağımlı hücre sinyalizasyonu ve inflamasyonda rol oynar ve rs71620487 varyantı, depresyonun patofizyolojisi ile giderek daha fazla ilişkilendirilen nöroinflamatuar süreçleri veya stres yanıtlarını etkileyebilir. KIRREL3 (IRRE Benzeri Kin 3), özellikle hipokampus gibi bölgelerde sinaps oluşumu ve nöronal gelişim için kritik bir hücre adezyon molekülüdür; KIRREL3 veya onun antisens RNA'sı KIRREL3-AS1'deki rs535603 ve rs557008 varyantları, sinaptik bağlantıyı veya nöral devre gelişimini bozarak, bilişsel ve duygusal işlemeyi etkileyebilir ve potansiyel olarak depresif semptomlar için başlangıç yaşını düşürebilir.[13] Toplu olarak, bu varyantlar depresif bozukluğun çok yönlü genetik temellerini vurgulamakta, hastalık yatkınlığını ve başlangıç yaşını belirlemede hücresel bakım, sinyalizasyon ve nöronal mimarideki rollerini öne çıkarmaktadır.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs4744313 | PTPDC1 | age of onset of depressive disorder cartilage thickness measurement |
| rs6902510 | LINC01564 | age of onset of depressive disorder |
| rs2079157 | ARHGAP45 | age of onset of depressive disorder |
| rs7343 rs35784919 |
CMYA5 | age of onset of depressive disorder |
| rs207879 | XRCC5 | age of onset of depressive disorder |
| rs71620487 | ANXA10 | age of onset of depressive disorder |
| rs7214413 | ANKFN1 | age of onset of depressive disorder |
| rs3134506 | CFAP418-AS1 | age of onset of depressive disorder |
| rs535603 | KIRREL3, KIRREL3-AS1 | age of onset of depressive disorder |
| rs557008 | KIRREL3-AS1, KIRREL3 | age of onset of depressive disorder |
Majör Depresif Bozukluğun ve Başlangıcının Tanımlanması
Majör Depresif Bozukluk (MDD), bipolar-I veya -II bozukluk, şizoaffektif bozukluk veya şizofreni gibi diğer tanılar olmaksızın ortaya çıkan, bir veya daha fazla majör depresif epizot ile karakterize yaygın bir psikiyatrik durum olarak kesin olarak tanımlanır. Majör depresif epizodun kendisi, bir birey iki veya daha fazla hafta boyunca işlevsellikte bozulma yaşadığında ve buna beş veya daha fazla ana semptom eşlik ettiğinde teşhis edilir. Bu semptomlar disforik ruh hali, keyif kaybı, intihar düşünceleri veya eylemleri, ajite veya yavaşlamış hareketler, suçluluk veya kendini küçümseme duyguları, yorgunluk ve uyku, iştah veya konsantrasyon bozukluklarını içerir. Bu durum, kalıtsal faktörlerin bir bireyin bozukluğa yatkınlığında önemli bir rol oynadığını düşündürmektedir. Yaygın psikiyatrik durumlar için büyük etkilere sahip tek genler nadir olsa da, birçok genetik varyantın toplu etkisi bu kalıtsal riske katkıda bulunur. Tekrarlayan erken başlangıçlı MDD'i (31 yaşından önce başlangıç olarak tanımlanır) araştıran genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), belirli ilişkilendirmeler için genetik manzarayı incelemiştir. Bazı çalışmalarda hiçbir tek genetik belirteç genom çapında anlamlılığa ulaşmamış olsa da, bu durum tipik olarak, her biri küçük bir etkiye sahip çok sayıda yaygın genetik varyantın riski ve potansiyel olarak başlangıç yaşını kümülatif olarak etkilediği poligenik bir mimariye işaret eder.[1] Beyinde ifade edilen MCTP2 geni (çoklu C2 alanları, transmembran 2), majör depresyonun bağlantı ve ilişkilendirme çalışmalarında rol oynamış, bozukluğun etiyolojisine ve dolayısıyla belirti verme zamanlamasına katkıda bulunabilecek belirli aday bölgeleri vurgulamıştır.[3] Bu genetik faktörlerin etkileşimi, sadece yatkınlığı değil, aynı zamanda penetransı veya semptomların ilk ortaya çıktığı yaşı da etkileyen değiştiriciler olarak işlev görebilir.
Çevresel Tetikleyiciler ve Gen-Çevre Etkileşimleri
Çevresel faktörler, özellikle olumsuz deneyimler, depresif bozukluğun başlangıcını tetiklemede kritik bir rol oynamakta ve çoğu zaman bireyin genetik yatkınlıklarıyla etkileşime girmektedir. Stresli yaşam olayları iyi belgelenmiş tetikleyicilerdir ve bunların meydana gelmesi, ilk depresif epizot riskini önemli ölçüde artırabilir.[2] Örneğin, çocukluk çağı cinsel istismarı, kadınlarda majör depresyon geliştirme olasılığını önemli ölçüde artıran güçlü bir çevresel risk faktörü olarak tanımlanmıştır.[2] Bu erken yaşam olumsuzlukları, nörobiyolojik yolları potansiyel olarak değiştirerek ve gelecekteki stres faktörlerine duyarlılığı artırarak kalıcı etkilere sahip olabilir. Depresyon başlangıcının zamanlaması, genellikle bireyin genetik yatkınlığı ile çevresel stres faktörlerine maruz kalması arasındaki karmaşık bir etkileşimdir. Araştırmalar, depresyona ailevi bir yatkınlığın, olumsuz yaşam olaylarıyla birleştiğinde, bir takip dönemi boyunca depresif epizotların ilk başlangıcını güçlü bir şekilde öngördüğü önemli bir etkileşimi göstermektedir.[14] Bu durum, genetik faktörlerin bir yatkınlık kazandırabileceğini, ancak çevresel tetikleyicilerin sıklıkla bozukluğun ne zaman ortaya çıkacağını belirleyen katalizörler olarak görev yaptığını düşündürmektedir. Bu nedenle, başlangıç yaşını anlamak, hem kalıtsal riskleri hem de bireyin yaşam deneyimlerinin kümülatif etkisini göz önünde bulundurmayı gerektirir.
Komorbiditenin ve Hastalık Seyrinin Etkisi
Diğer psikiyatrik veya tıbbi durumların varlığı, depresif bozukluğun sunumunu ve algılanan başlangıç yaşını önemli ölçüde etkileyebilir. Majör depresif bozukluk, anksiyete bozuklukları veya madde kullanım bozuklukları gibi diğer tanılarla sıklıkla birlikte görülür.[1] Bu komorbiditeler tanıyı zorlaştırabilir, bazen depresif semptomların ilk ortaya çıkışını maskeleyebilir veya birincil depresif epizodun daha erken veya daha geç klinik olarak tanımlanmasına katkıda bulunabilir. Bu durumların iç içe geçmesi, ortak bir altta yatan yatkınlığı veya bir bozukluğun diğerini şiddetlendirdiği veya ondan önce geldiği bir basamaklama etkisini düşündürmektedir. Depresif bozukluğun genellikle nüks veya kronikleşme ile karakterize olan doğal seyri, başlangıcı anlamada da rol oynar. MDD'li bireylerin önemli bir kısmı nükseden veya kronik bir seyir yaşar; vakaların %60-80'i bu paterni gösterir.[1] Bu durum, ilk başlangıcın daha geniş, uzun vadeli bir hastalık seyrinin parçası olabileceğini düşündürmektedir; burada erken başlangıç, bireyleri bozukluğun daha şiddetli veya kalıcı formlarına yatkın hale getirebilir ve bu durum, altta yatan nedensel faktörlerinin doğasıyla potansiyel olarak bağlantılı olabilir. Böyle kronik bir seyrin varlığı, bir bireyin yaşamını daha da etkileyebilir; ailesi, işi ve fiziksel sağlığı üzerinde de etkili olabilir.
Depresif Bozukluğun Başlangıç Yaşının Biyolojik Arka Planı
Majör depresif bozukluğun (MDD) ilk ortaya çıktığı yaş, hastalık seyrini, ailesel örüntüleri ve potansiyel tedavi yanıtlarını etkileyen biyolojik profilinin kritik bir yönüdür. MDD başlangıcının zamanlamasına katkıda bulunan altta yatan biyolojik mekanizmaları anlamak; genetik yatkınlıkları, spesifik moleküler yolları ve nörobiyolojik temelleri incelemeyi gerektirir. Genellikle 31 yaşından önce ortaya çıkması olarak tanımlanan[1] erken başlangıçlı MDD, geç başlangıçlı formlara kıyasla farklı biyolojik etkilere işaret eden, genetik çalışmalar için özellikle bilgilendirici bir fenotip olarak kabul edilir.
Depresyon Başlangıcının Genetik Mimarisi ve Kalıtımı
Majör depresif bozukluk, popülasyon temelli ikiz çalışmalarında kalıtımı yaklaşık %40 olarak tahmin edilen ve klinik popülasyonlarda potansiyel olarak daha yüksek olabilen, önemli bir genetik bileşene sahip karmaşık bir psikiyatrik durumdur.[15], [16] Bir bireyin ilk majör depresif epizodu deneyimlediği yaş, sadece yatkınlığı değil, hastalık penetransını etkileyen spesifik genetik değiştiricileri yansıtabildiği için psikiyatrik bozuklukların genetik temelini araştırmak için değerli bir fenotip olarak kabul edilir.[3], [17] Araştırmalar, erken yetişkinlik döneminde majör depresyon başlangıcının artmış ailevi yük ile ilişkili olduğunu, bu vakalarda daha güçlü bir genetik etki olduğunu düşündürmektedir.[18] MDD için genetik risk faktörleri erkekler ve kadınlar arasında benzer veya kısmen farklı olsa da, başlangıç zamanlaması hastalık tezahüründe rol oynayan spesifik genetik yolları ortaya çıkarabilir.[2]
Başlangıç Yaşını Modüle Eden Moleküler ve Hücresel Yollar
Depresif bozukluğun başlangıç zamanlaması, kritik proteinleri, enzimleri ve düzenleyici ağları içeren belirli moleküler ve hücresel yollardan etkilenebilir. Örneğin, Parkinson hastalığı gibi ilişkili nörolojik durumlarda, AAK1 ve GAK gibi genler aynı genetik yolda tanımlanmıştır; bu da ortak bir yol içindeki genlerin, başlangıç yaşını değiştirmek de dahil olmak üzere hastalık patolojisini farklı şekillerde modifiye edebileceğini düşündürmektedir.[3] Benzer şekilde, endoplazmik retikuluma lokalize bir transkripsiyon faktörünü kodlayan aktive edici transkripsiyon faktörü 6 (ATF6) geni, katlanmamış protein yanıtının (UPR) kritik bir düzenleyicisidir.[3] Yüksek düzeyde korunmuş bir yol olan UPR'deki bozukluklar, hücresel homeostazı etkileyebilir ve hastalığın başlangıç zamanlamasına katkıda bulunabilir. Dahası, OCA2 ve DSG3 gibi genlerin, başlangıç yaşını etkileyen nöromelanin ile ilişkili mekanizmalarda rol oynadığı gösterilmiştir; bu da pigment biyolojisinin ve hücre tipine özgü ekspresyonun hastalık zamanlamasındaki rolünü vurgulamaktadır.[3]
Nörobiyolojik Sistemler ve Gelişimsel Hassasiyetler
Beyin, depresif bozuklukların ortaya çıktığı birincil bir yerdir ve spesifik nörobiyolojik sistemler, başlangıç yaşını belirlemede çok önemli bir rol oynar. Beyinde ifade edilen MCTP2 (multiple C2 domains, transmembrane 2) gibi genler, majör depresyon gibi durumlarla ilişkilendirilmiştir ve gelişimsel seyri ile semptomların ortaya çıkış zamanlamasını potansiyel olarak etkileyebilir.[3] Ruh hali düzenlemesinde rol oynayan temel bir nörotransmiter sistemi olan dopamin sistemi de, D5 dopamin reseptörü (DRD5) gibi genlerdeki varyasyonların Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu (ADHD) gibi ilişkili nörogelişimsel bozuklukların başlangıç yaşıyla ilişkili olmasıyla önem taşımaktadır.[17] Bu bulgular, spesifik nöral devreler ve nörotransmiter sistemler içindeki gelişimsel bozuklukların veya hassasiyetlerin, bireyleri depresif semptomların daha erken başlangıcına yatkın hale getirebileceğini düşündürmektedir. Ailesel depresyon yatkınlığının olumsuz yaşam olayları ile etkileşimi de, depresyonun ilk başlangıcını öngörmede önemli bir faktördür ve çevresel stres faktörlerinin biyolojik yatkınlıklarla nasıl etkileşime girerek bozukluğu tetikleyebileceğinin altını çizmektedir.[14]
Yaşa Bağlı Penetrans ve Hastalık Değiştiricileri
Yaşın kendisi birçok karmaşık hastalık için güçlü bir risk faktörüdür ve bu durum, yaşa bağlı penetransın hastalık ekspresyonu ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğu psikiyatrik rahatsızlıklar için de geçerlidir.[3] Genetik değiştiriciler, yatkınlık genlerinden farklıdır; bir bireyin bir hastalığı geliştirip geliştirmeyeceğini belirlemek yerine, hastalığın başlangıç zamanını veya şiddetini etkilerler.[3] Örneğin, Parkinson hastalığında, LRRK2 (lösin zengini tekrar kinaz 2) veya PARK2 (parkin) genlerindeki gibi spesifik genetik mutasyonlar, başlangıç yaşlarının değişmesine neden olabilir; bazı formları genç yetişkinlikte ortaya çıkarken, diğerleri idiyopatik hastalığın dağılımını yansıtır.[3] Bu ilke, genetik varyantların doğrudan MDD'ye neden olmayıp, bunun yerine bir bireyin semptomatik hale geldiği yaşı, potansiyel olarak zamanla nöral sistemlerin direncini veya kırılganlığını etkileyerek değiştirdiği depresif bozukluklara da uzanır. Yaşa bağlı bu genetik etkileri anlamak, hastalığın başlangıcını geciktirebilecek veya önleyebilecek terapötik hedefleri belirlemek için çok önemlidir.
Nörotransmisyon ve Gelişimin Genetik Regülasyonu
Depresif bozukluğun başlangıç yaşı, psikiyatrik durumların genetik temelleri hakkında içgörüler sağlayan bilgilendirici bir fenotip olarak kabul edilmektedir.[17] Genetik risk faktörleri, gen regülasyonunu ve nörogelişim ile nörotransmisyon için kritik olan proteinlerin ekspresyonunu modüle ederek semptomların ortaya çıkış zamanlamasını etkiler.[2] Örneğin, dopamin sinyallemesinde rol oynayan genlerdeki varyasyonlar – Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğunun başlangıç yaşıyla ilişkilendirilen dopamin reseptörü DRD5 gibi – benzer mekanizmaların, beynin kilit bölgelerindeki nöronal uyarılabilirliği veya plastisiteyi değiştirerek depresif semptomların ortaya çıkışını etkileyebileceğini düşündürmektedir.[17] Bu genetik etkiler, nöronal iletişim ve plastisite için hayati öneme sahip olan reseptör aktivasyonunun ve sonraki hücre içi sinyal şelalelerinin verimliliğini etkileyebilir. Bu temel süreçlerdeki düzensizlik, potansiyel olarak değişmiş transkripsiyon faktörü regülasyonu veya bozulmuş geri bildirim döngüleri aracılığıyla, depresif epizotların daha erken başlaması için bir yatkınlığa katkıda bulunabilir. Bu tür bir yolak düzensizliği, beynin stres faktörleriyle başa çıkma kapasitesinin erken yaşlardan itibaren azaldığı anlamına gelebilir, böylece depresif bir bozukluk geliştirme zaman çizelgesini hızlandırır.
Metabolik Yol Dinamikleri ve Beyin Dayanıklılığı
Metabolik yollar, beyin fonksiyonunun sürdürülmesinde temel bir rol oynar ve bunların düzensizliği, depresif bozukluğun başlangıç yaşını önemli ölçüde etkileyebilir. Beyin önemli miktarda enerjiye ihtiyaç duyar ve mitokondriyal fonksiyonu veya glikoz kullanımını etkileyenler gibi enerji metabolizmasındaki dengesizlikler, nöronal dayanıklılığı tehlikeye atabilir ve psikiyatrik durumlara karşı savunmasızlığı artırabilir. Depresyon başlangıç yaşıyla doğrudan bağlantılı spesifik metabolik yollar açıkça detaylandırılmamış olsa da, araştırmalar, hem majör depresyon hem de karın yağı gibi metabolik özelliklerle ilişkili olan MCTP2 gibi genleri işaret etmiştir; bu da metabolik sağlık ile duygu durum bozuklukları arasında potansiyel bir bağlantıyı vurgulamaktadır.[3] Nörotransmitterlerin veya nöronların yapısal bileşenlerinin üretimi için temel olan biyosentez yollarındaki aksaklıklar veya hücresel atıkları temizlemekten sorumlu katabolizmadaki değişiklikler, toksik yan ürünlerin birikmesine veya önemli moleküllerin eksikliğine yol açabilir. Karmaşık metabolik düzenleme ve akı kontrol mekanizmaları tarafından yönetilen bu metabolik dengesizlikler, zamanla beyin dayanıklılığını kademeli olarak aşındırabilir. Bu koruyucu mekanizmalar yaşamın erken dönemlerinde tehlikeye girdiğinde, depresif semptomların gelişimine doğru gidişatı hızlandırabilir ve daha erken bir başlangıç yaşı olarak kendini gösterebilir.
Moleküler Düzenleyici Mekanizmalar ve Protein Fonksiyonu
Gen ekspresyonunun ötesinde, protein fonksiyonunun çeşitli moleküler düzenleyici mekanizmalar aracılığıyla hassas kontrolü, nöronal sağlık için hayati öneme sahiptir ve depresif bozukluğun başlangıç yaşını etkileyebilir. Fosforilasyon veya ubikuitinasyon gibi süreçleri içeren protein modifikasyonu, protein aktivitesini, lokalizasyonunu ve stabilitesini ince ayarlayan anahtar bir translasyon sonrası düzenlemedir. Bu modifikasyonlardaki düzensizlik, reseptörlerin, enzimlerin ve yapısal proteinlerin fonksiyonel durumunu değiştirebilir, bu da sinaptik fonksiyonun bozulmasına veya nörotransmitter dengesizliğine yol açabilir.
Moleküllerin bir proteinin bir bölgesine bağlanarak başka bir bölgesindeki aktivitesini etkilediği allosterik kontrol, yol aktivitesinin hızlı ve geri dönüşümlü modülasyonuna olanak tanıyan başka bir düzenleyici karmaşıklık katmanı sağlar. Karmaşık geri besleme döngüleriyle birleştiğinde, bu mekanizmalar hücresel homeostazı sağlar. Bu gelişmiş düzenleyici sistemler bozulduğunda, belki de genetik yatkınlıklar veya erken çevresel stres faktörleri nedeniyle, ortaya çıkan protein disfonksiyonu nöral devre stabilitesinin daha erken bozulmasına katkıda bulunabilir, böylece depresif semptomların başlangıcını hızlandırır.
Sistem Düzeyinde Düzensizlik ve Terapötik Yollar
Depresif bozukluğun başlangıç yaşı, farklı biyolojik alanlardaki kapsamlı yolak etkileşimlerini ve karmaşık ağ etkileşimlerini içeren, karmaşık sistem düzeyindeki entegrasyonun ortaya çıkan bir özelliğidir. Depresyonun başlangıcı, izole olaylar olmaktan ziyade, genellikle birden fazla genetik ve çevresel faktörün nöral ağların dengesini bozmak üzere birleştiği hiyerarşik bir düzenlemeyi yansıtır. Örneğin, aynı yolak üzerindeki genlerin yedek etkilere sahip olabileceği veya başlangıç yaşını etkileyerek hastalık patolojisini farklı şekillerde değiştirebileceği anlayışı, psikiyatrik etiyolojide tüm biyolojik ağların dikkate alınmasının önemini vurgulamaktadır.[3] Bu sistem düzeyindeki düzensizlik, beynin telafi edici mekanizmalarını aşabilir ve daha erken yaşta depresif semptomların klinik olarak ortaya çıkmasına yol açabilir. Başlangıç yaşını incelemek, hastalık sürecine dair temel bir içgörü sağlar ve hastalığın penetransını ve ilerlemesini değiştiren mekanizmaları anlamak için değerli bir bakış açısı sunar.[3] Hastalıkla ilişkili bu mekanizmaları ve bu entegre ağlar içindeki kırılganlık noktalarını belirlemek, depresif bozukluğun başlangıcını önlemeyi veya geciktirmeyi amaçlayan müdahalelerin geliştirilmesine olanak tanıyarak yeni terapötik hedeflerin ortaya çıkarılması için elzemdir.
Depresif Bozukluğun Başlangıç Yaşının Klinik Önemi
Majör depresif bozukluğun (MDD) ilk ortaya çıktığı yaş, prognoz, risk değerlendirmesi ve tedavi stratejileri açısından önemli sonuçları olan hayati bir klinik özelliktir. Sıklıkla 31 yaşından önce semptomların ortaya çıkması olarak tanımlanan erken başlangıçlı MDD, klinik pratikte özel dikkat gerektiren ayrı bir fenotipi temsil etmektedir.[1] Farklı başlangıç yaşlarıyla ilişkili nüansları anlamak, klinisyenlerin müdahaleleri kişiselleştirmelerine ve hasta seyrini daha etkili bir şekilde izlemelerine yardımcı olur.
Prognostik Göstergeler ve Hastalık Seyri
Başlangıç yaşı, majör depresif bozukluğun uzun vadeli seyri ve şiddeti için önemli bir prognostik gösterge görevi görür. Tekrarlayan erken başlangıçlı MDD'ye odaklanan çalışmalar, ilk depresif epizodunu daha genç yaşta yaşayan bireylerin, yaşamları boyunca birden fazla epizod deneyimleyen yüksek bir yüzdeyle, kronik veya tekrarlayan bir hastalık seyrine sahip olma olasılığının daha yüksek olduğunu düşündürmektedir.[1] Bu erken belirti, genellikle daha fazla fonksiyonel bozukluk ve bir bireyin aile yaşamı, işi ve genel fiziksel sağlığı üzerinde daha önemli bir etki ile ilişkilidir. Dahası, majör depresyonda intiharın yaşam boyu riski yaştan etkilenebilir; daha erken başlangıçla ilişkili olabilecek daha şiddetli vakalarda potansiyel olarak daha yüksek riskler gözlemlenebilir.[19] Bu uzun vadeli çıkarımların farkına varmak, daha sağlam ve sürdürülebilir yönetim planlarının geliştirilmesine olanak tanır.
Komorbidite ve Ailesel Risk
Majör depresif bozukluğun erken başlangıç yaşı, klinik tabloyu ve tedavi yanıtını daha da karmaşık hale getirebilen daha yüksek psikiyatrik komorbidite prevalansı ile sıklıkla ilişkilidir. Sık görülen eşlik eden durumlar arasında panik bozukluk, agorafobi, sosyal fobi, yaygın anksiyete bozukluğu ve obsesif-kompulsif bozukluk gibi anksiyete bozuklukları yer alır.[1] Bu komorbid durumlar, hastanın ruh sağlığının tüm yönlerini ele almak için kapsamlı bir tanısal değerlendirme ve entegre bir tedavi yaklaşımı gerektirir. Ek olarak, erken erişkinlikte majör depresyon başlangıcı, bozukluğun daha güçlü bir genetik yatkınlığını veya ailesel kümelenmesini gösteren artan ailesel yüklenme ile ilişkilidir.[1] Bu ailesel örüntü, risk sınıflandırması için detaylı bir aile öyküsü toplamanın önemini vurgular ve risk altındaki aile üyeleri için erken tarama ve önleyici müdahaleler de dahil olmak üzere kişiselleştirilmiş tıp stratejilerine rehberlik edebilir.
Tanısal Fayda ve Tedavi Planlaması
Başlangıç yaşı, çeşitli müdahalelere farklı yanıt verebilecek spesifik MDD fenotiplerinin karakterizasyonuna yardımcı olarak değerli tanısal fayda sağlar. İlk major depresif atağın yaşının ve eşlik eden komorbid durumların doğru bir şekilde değerlendirilmesi kritik öneme sahiptir ve genellikle Genetik Çalışmalar İçin Tanısal Görüşme (DIGS) ve Bileşik Uluslararası Tanı Görüşmesi Kısa Formu (CIDI-SF) gibi yapılandırılmış tanısal görüşmelere dayanır.[20] Bu detaylı fenotipleme, erken başlangıçlı MDD'yi diğer duygu durum bozukluklarından ayırmaya yardımcı olur ve kişiye özel klinik karar verme süreçlerine yön verir. Erken başlangıçlı MDD ile ilişkili nüks ve kronikleşme eğilimi göz önüne alındığında, klinisyenler psikoterapi ve farmakoterapi dahil olmak üzere daha yoğun veya uzun süreli tedavi stratejilerini tercih edebilir. Yeni semptomların ortaya çıkması, nüksler veya komorbid durumlar için sürekli izlem, tedavi planlarını hızla ayarlamak ve uzun vadeli hasta sonuçlarını optimize etmek için de esastır.[1]
Depresif Bozukluğun Başlangıç Yaşı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak depresif bozukluğun başlangıç yaşının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Annemin depresyonu genç yaşta başladı; bu benimkinin de erken başlayacağı anlamına mı geliyor?
Evet, majör depresif bozukluğun güçlü bir genetik bileşeni vardır ve bu genetik faktörlerin semptomların ilk ortaya çıktığı yaşı etkilediğine inanılmaktadır. Eğer depresyon, özellikle erken başlangıçlı depresyon, ailenizde yaygınsa, bu sizin daha yüksek bir yatkınlığa sahip olabileceğinizi düşündürür. Ancak, genetik tek başına resmin sadece bir parçasıdır ve çevresel faktörler de önemli bir rol oynamaktadır.
2. Depresyonun çok erken yaşta başlaması, tedavisinin daha zor olacağı anlamına mı gelir?
Depresyon başlangıcı daha erken olan bireyler, genellikle daha şiddetli ve uzun süreli bir hastalık seyriyle karşılaşırlar. Bu durum, daha yüksek nüks oranları ve bazen daha karmaşık tedavi ihtiyaçları anlamına gelebilir. Erken başlangıcı tanımak, klinisyenlerin tedavi planlarını kişiselleştirmelerine ve uzun vadeli yönetim için stratejiler geliştirmelerine yardımcı olur.
3. Benim depresyonum neden gençlik yıllarımda başlarken, arkadaşımınki çok daha sonra başladı?
Depresyonun başlangıç yaşı, genetik yatkınlıklar ve çevresel etkilerin karmaşık bir etkileşimi nedeniyle bireyler arasında büyük ölçüde farklılık gösterebilir. Genetik faktörler başlangıç zamanlamasına katkıda bulunurken, benzersiz yaşam deneyimleri, stres faktörleri ve diğer biyolojik farklılıklar da her bir kişi için semptomların ilk ne zaman ortaya çıkacağını önemli ölçüde etkileyebilir.
4. Depresyonum erken başladıysa, bu, tekrarlamaya devam edeceği anlamına mı gelir?
Maalesef evet, depresyonun erken başlangıcı, hastalığın tekrarlayıcı olma olasılığının daha yüksek olmasıyla sıklıkla ilişkilidir. Bu, depresyonu daha geç başlayan birine kıyasla yaşamınız boyunca daha fazla atak yaşayabileceğiniz anlamına gelir. Bu anlayış, gelecekteki atakları azaltmak için uzun vadeli yönetime ve önleyici stratejilere yol göstermeye yardımcı olur.
5. Depresyonun genç yaşta başlaması eğitimimi veya iş olanaklarımı olumsuz etkileyebilir mi?
Evet, depresif bozukluğun erken başlangıcı, bir bireyin gelişimi üzerinde derin bir etkiye sahip olabilir. Eğitimi, sosyal entegrasyonu ve mesleki beklentileri aksatabilir, potansiyel olarak uzun süreli işlevsel bozukluğa yol açabilir. Bu potansiyel uzun vadeli etkileri hafifletmek için erken tanıma ve kişiye özel müdahaleler kritik öneme sahiptir.
6. Bir genetik test, depresyona erken yaşta yakalanma olasılığımın olup olmadığını bana söyleyebilir mi?
Genetik faktörler başlangıç yaşını etkilese de, buna yönelik spesifik genetik belirteçleri tanımlamak devam eden bir araştırma alanıdır. Şu anda, bireysel riskinizi veya depresyonunuzun tam olarak hangi yaşta başlayacağını kesin olarak tahmin edebilen, yaygın olarak erişilebilir bir genetik test bulunmamaktadır. Genetik çalışmalar karmaşıktır ve güvenilir ilişkiler bulmak için genellikle çok büyük veri kümeleri gerektirir.
7. Ailemin etnik kökeni depresyonumun başlangıç yaşında bir rol oynar mı?
Depresyonun başlangıç yaşını etkileyen genetik faktörler üzerine yapılan araştırmalar, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır. Bu durum, bulguların tüm etnik gruplara tamamen genellenemeyebileceği anlamına gelir. Farklı etnik kökenler benzersiz genetik risk faktörlerine sahip olabilir; bu da bireysel riski anlamada etnik kökeni önemli bir husus haline getirir.
8. Ailemizde depresyon varsa, çocuklarımın erken yaşta depresyona yakalanmasını önlemek için yapabileceğim bir şey var mı?
Genetik yatkınlıkları değiştiremezsiniz, ancak genetik etkiyi anlamak, hedefe yönelik erken müdahale ve önleme stratejilerine olanak tanır. Destekleyici bir ortam yaratmaya, başa çıkma becerileri öğretmeye ve semptomların ilk belirtisinde profesyonel yardım almaya odaklanmak, depresif atakların başlangıcını potansiyel olarak geciktirebilir, hatta önleyebilir ve etkilerini hafifletebilir.
9. Depresyonumun erken başlamasının nedenleri, daha sonra başlayan birininkinden farklı mı?
Mümkün. Genetik çalışmalar, klinik değişkenliği azaltmak amacıyla genellikle "tekrarlayan erken başlangıçlı majör depresif bozukluk" gibi belirli alt tiplere odaklanır. Bu durum, erken başlangıçlı depresyona katkıda bulunan genetik faktörlerin, geç başlangıçlı veya tek epizotlu formları etkileyenlerden farklı olabileceğini, yani temel biyolojik nedenlerin farklılık gösterebileceğini düşündürmektedir.
10. Depresyonun erken başlaması, ömür boyu sürecek bir mücadele olma olasılığının daha yüksek olduğu anlamına mı gelir?
Depresyonun daha erken başlaması, gerçekten de hastalığın daha kronik bir formuyla sıklıkla ilişkilidir. Bu, birçok birey için yaşamları boyunca sürekli yönetim ve destek gerektiren uzun süreli bir durum olabileceği anlamına gelir. Bu durum, sürdürülebilir bakım ve kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının önemini vurgulamaktadır.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Feragatname: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Shi, J et al. "Genome-wide association study of recurrent early-onset major depressive disorder." Mol Psychiatry, vol. 15, no. 12, 2010, pp. 1164-74.
[2] Kendler, K. S., et al. "A Swedish National Twin Study of Lifetime Major Depression." American Journal of Psychiatry, vol. 163, no. 1, 2006, pp. 109–114.
[3] Latourelle, J. C., et al. "Genomewide association study for onset age in Parkinson disease." BMC Medical Genetics, vol. 10, 2009, p. 98.
[4] McMahon, FJ et al. "Meta-analysis of genome-wide association data identifies a risk locus for major mood disorders on 3p21.1." Nat Genet, vol. 41, no. 10, 2009, pp. 1044-47.
[5] World Health Organization. "The global burden of disease: a comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries, and risk factors in 1990 and projected to 2020; summary." Published by the Harvard School of Public Health on behalf of the World Health Organization and the World Bank; Distributed by Harvard University Press, 1996, p. 43.
[6] He, Chunyu et al. "Genome-wide association studies identify loci associated with age at menarche and age at natural menopause." Nature Genetics 41.6 (2009): 724–728. PMID: 19448621.
[7] Smith, EN, et al. "Genome-wide association study of bipolar disorder in European American and African American individuals." Mol Psychiatry, vol. 14, no. 10, 2009, pp. 950–961.
[8] Dick, Danielle M. et al. "Genome-wide association study of conduct disorder symptomatology." Molecular Psychiatry 16.2 (2011): 197–206. PMID: 20585324.
[9] Shyn, S. I. et al. "Novel loci for major depression identified by genome-wide association study of Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression and meta-analysis of three studies." Molecular Psychiatry, vol. 15, no. 2, 2010, pp. 202-212.
[10] Lewis, CM, et al. "Genome-wide association study of major recurrent depression in the U.K. population." Am J Psychiatry, vol. 167, no. 8, 2010, pp. 949–957.
[11] Liu, Y, et al. "Meta-analysis of genome-wide association data of bipolar disorder and major depressive disorder." Mol Psychiatry, vol. 15, no. 10, 2010, pp. 1018–1026.
[12] Smith, Erin N. et al. "Genome-wide association study of bipolar disorder in European American and African American individuals." Molecular Psychiatry 15.2 (2010): 200–207. PMID: 19488044.
[13] Ferreira, MA, et al. "Collaborative genome-wide association analysis supports a role for ANK3 and CACNA1C in bipolar disorder." Nat Genet, vol. 40, no. 9, 2008, pp. 1056–1058.
[14] Zimmermann, Peter, et al. "The interplay of familial depression liability and adverse events in predicting the first onset of depression during a 10-year follow-up." Biological Psychiatry, vol. 63, no. 4, 2008, pp. 406-414.
[15] Sullivan, P. F., et al. "Genetic epidemiology of major depression: review and meta-analysis." Am J Psychiatry, vol. 157, no. 10, Oct. 2000, pp. 1552–1562.
[16] McGuffin, P et al. "A hospital-based twin register of the heritability of DSM-IV unipolar depression." Arch Gen Psychiatry, vol. 53, no. 2, 1996, pp. 129-36.
[17] Lasky-Su, J., et al. "Genome-wide association scan of the time to onset of Attention Deficit Hyperactivity Disorder." American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics, vol. 147B, no. 8, 2008, pp. 1355-1360.
[18] Weissman, M. M. et al. "Onset of major depression in early adulthood. Increased familial loading and specificity." Archives of General Psychiatry, vol. 41, no. 12, 1984, pp. 1136-1143.
[19] Blair-West, G. W. et al. "Lifetime suicide risk in major depression: sex and age determinants." Journal of Affective Disorders, vol. 55, no. 2-3, 1999, pp. 171-178.
[20] Aalto-Setala, T. et al. "Major depressive episode among young adults: CIDI-SF versus SCAN consensus diagnoses." Psychological Medicine, vol. 32, no. 7, 2002, pp. 1309-1314.