Ses Değişikliği Yaşı

Giriş

“Ses kalınlaşma yaşı”, bir bireyin sesinin ergenlik döneminde, başlıca hormonal değişimler ve gırtlağın büyümesi nedeniyle fark edilir bir kalınlaşma ve perde değişimi yaşadığı belirli bir dönemi ifade eder. Bu fenomen, ergenlik gelişiminde önemli bir dönüm noktasını işaret eden, erkeklerde en belirgin olan, iyi bilinen bir ikincil cinsel özelliktir. Ses kalınlaşmasının zamanlaması bireyler arasında farklılık gösterse de, tipik olarak ergenliğin orta-son dönemlerinde meydana gelir.

Biyolojik Temel

Sesin kalınlaşmasının ardındaki temel biyolojik neden, ergenlik döneminde cinsel hormonlarda, özellikle erkeklerde testosteronda görülen artıştır. Bu hormonlar, gırtlağın (ses kutusu) büyümesini ve ses tellerinin uzamasını ve kalınlaşmasını uyarır. Ses telleri uzadıkça ve kalınlaştıkça, daha düşük bir frekansta titreşirler, bu da daha kalın bir sesin ortaya çıkmasına neden olur. Süreç kademelidir ve genellikle, daha düşük bir perdede stabilize olmadan önce, bazen “ses çatlaması” olarak adlandırılan bir ses dengesizliği dönemi içerir. Genetik faktörlerin de, sesin kalınlaşmasının gerçekleştiği yaş da dahil olmak üzere, bu ergenlik değişikliklerinin zamanlamasını ve kapsamını etkilediği anlaşılmaktadır.

Klinik Önemi

Ses değişiminin zamanlaması, pubertal gelişimin bir göstergesi olarak klinik öneme sahip olabilir. Ses değişimi için tipik yaş aralığından, erken (prekoks) veya gecikmiş ergenlik gibi önemli sapmalar, tıbbi incelemeyi gerektirebilir. Örneğin, alışılmadık derecede erken bir ses değişimi, potansiyel olarak altta yatan endokrin bozukluklarla bağlantılı olabilecek erken ergenliğin bir işareti olabilir. Tersine, önemli ölçüde gecikmiş bir ses değişimi, gecikmiş ergenliği veya hormonal dengesizlikleri gösterebilir. Bu gelişimsel dönüm noktasını izlemek, bir bireyin genel endokrin sağlığı ve pubertal durumu hakkında fikir verebilir.

Sosyal Önem

Biyolojik ve klinik yönlerinin ötesinde, ses değişim yaşı, özellikle ergen erkekler için önemli sosyal ve psikolojik bir önem taşır. Daha kalın bir ses, sıklıkla olgunluk ve erkeksilikle ilişkilendirilir; bu durum, öz algısını ve bir bireyin akranları ve yetişkinler tarafından nasıl algılandığını etkiler. Ses değişim dönemi, bazı ergenler için bir öz bilinç veya kaygı kaynağı olabilirken, diğerleri için büyümenin hoş karşılanan bir işaretidir. Bu değişimin zamanlaması, kritik bir gelişim evresinde sosyal etkileşimleri, öz saygıyı ve kimlik oluşumunu etkileyebilir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Birçok genetik çalışma, özellikle ses değişimi yaşı gibi karmaşık özellikler için, sıklıkla örneklem büyüklüğü ve istatistiksel güç nedeniyle kısıtlamalarla karşılaşır. Küçük örneklem büyüklükleri, poligenik özelliklerin karakteristik özelliği olan mütevazı etki büyüklüklerine sahip genetik varyantların tespitini engelleyebilir; bu durum, tüm gerçek ilişkilendirmeler için genom çapında anlamlılığa ulaşmayı zorlaştırır ve kapsamlı keşif için daha büyük kohortları gerekli kılar.^[1] Bu kısıtlama, ses değişimi yaşı üzerindeki çok sayıda gerçek genetik etkinin keşfedilememiş kalabileceğini ve dolayısıyla genetik temellerinin tam olarak aydınlatılmasını engellediğini ima eder.

Dahası, başlangıçtaki genetik bulgular sıklıkla “Kazananın Laneti”ne tabidir; bu durum, bağımsız çalışma popülasyonlarında doğrulanmayı gerektiren potansiyel olarak abartılmış etki büyüklüklerine yol açar.^[2] Keşif kohortlarından elde edilen bulgular, takip çalışmalarında istatistiksel anlamlılığa ulaşmadığında da tekrarlama zorlukları ortaya çıkar; bu durum, muhtemelen küçük etki büyüklükleri, kohortlar arasındaki doğal farklılıklar veya ölçüm yanlışlıklarından kaynaklanabilir.^[2] Bu sorunlar, gerçek genetik ilişkilendirmelerin ve bunların güçlerinin eksik veya potansiyel olarak çarpık bir şekilde anlaşılmasına yol açabilir; bu da ses değişiminin zamanlaması için tutarlı genetik belirteçlerin güvenilir bir şekilde tanımlanmasını zorlaştırır.

Fenotipik Tanım ve Ölçüm Zorlukları

Ses değişimi yaşının kesin tanımı ve değerlendirilmesi, farklı araştırma çalışmalarında önemli değişkenlik ve hataya yol açabilir. Menarş yaşı veya hastalık başlangıcı gibi diğer yaşa bağlı özelliklere benzer şekilde, öz bildirimlere dayanma veya değerlendirme metodolojilerindeki tutarsızlıklar önemli ölçüm hatalarına neden olabilir.^[2] Bu tür yanlışlıklar, istatistiksel gücü önemli ölçüde azaltabilir ve tutarsız araştırma sonuçlarına katkıda bulunabilir, bu da ses değişiminin zamanlamasını güvenilir bir şekilde etkileyen belirli genetik varyantları saptamayı zorlaştırır.

Ayrıca, ses değişiminin meydana geldiği yaş, genetik analizlerde her zaman tam olarak hesaba katılmayan birçok biyolojik ve çevresel faktörden etkilenmektedir. Çalışmalar, potansiyel karıştırıcı etkilerini azaltmak için genellikle kronolojik yaş, cinsiyet veya belirli hastalık alt tipleri gibi kovaryatları ayarlarlar.^[3] Ancak, bu etkili faktörler yeterince kontrol edilmezse veya ölçülmeyen değişkenler önemli bir rol oynarsa, genetik ilişkilendirmeler karışabilir ve ses değişim yaşına yönelik doğrudan genetik katkıları izole etmek zorlaşır.

Genellenebilirlik ve Çevresel Etkiler

Genetik bulgular genellikle bir çalışmaya dahil edilen soy popülasyonlarına özgüdür ve diğer farklı gruplara doğrudan uygulanabilirlikleri için zorluklar teşkil eder. Birçok genetik çalışma, ağırlıklı olarak Kafkas Amerikalılar gibi belirli soylardan gelen bireyleri içerir; bu durum, bulguların küresel bir popülasyona daha geniş genellenebilirliğini doğal olarak kısıtlar.^[4] Bu kısıtlama, popülasyon tabakalaşması ile daha da karmaşık hale gelir; burada, ana bileşen analizi gibi istatistiksel yöntemler bunu kontrol etmek için kullanılsa bile, popülasyon alt grupları arasındaki allel frekansları ve özellik yaygınlığındaki gerçek farklılıklar nedeniyle yanıltıcı ilişkiler ortaya çıkabilir.^[4]Çevresel faktörler ve bunların genetik yatkınlıklarla karmaşık etkileşimleri, ses değişim yaşı gibi karmaşık özellikleri önemli ölçüde modüle edebilir. Sosyoekonomik durum veya belirli çevresel tetikleyicilere maruz kalma gibi değişkenler, kapsamlı bir şekilde nicelendirilmesi genellikle zor olsa da, genetik bir yatkınlığın nasıl ortaya çıktığını derinden etkileyebilir.^[1] Bu karmaşık gen-çevre etkileşimlerini ihmal etmek veya ölçülmemiş çevresel karıştırıcı faktörleri hesaba katmamak, tamamen genetik bir modelin ses değişim yaşının karmaşık etiyolojisini tam olarak yakalayamayacağı ve potansiyel olarak temelindeki etkenler hakkında eksik veya yanlı bir anlayışa yol açacağı anlamına gelir.

Eksik Genetik Mimari ve Bilgi Boşlukları

Ses değişimi yaşı gibi karmaşık özellikler muhtemelen poligeniktir; yani her biri yalnızca küçük, çoğu zaman mütevazı bir etkiyle katkıda bulunan çok sayıda gen tarafından etkilenirler.^[1] Bu çok sayıda küçük etkiyi tanımlamak, istisnai derecede büyük örneklem büyüklükleri ve gelişmiş istatistiksel metodolojiler gerektirir ve mevcut araştırmalar, altta yatan eksiksiz genetik mimarinin yalnızca küçük bir kısmını yakalıyor olabilir. Bu içsel genetik karmaşıklık, önemli bulguların bile yalnızca kısmi bir anlayış sunduğu ve ses değişimini etkileyen genetik varyansın önemli bir kısmının açıklanamaz kaldığı anlamına gelir.

Genetik araştırmalardaki önemli ilerlemelere rağmen, birçok karmaşık özelliğin kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı, genellikle “eksik kalıtılabilirlik” olarak adlandırılan, açıklanamamış durumdadır. Bu boşluk, potansiyel olarak nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya epigenetik modifikasyonlar dahil olmak üzere birçok nedensel genetik varyantın, mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) yaklaşımları aracılığıyla henüz keşfedilemediğini düşündürmektedir.^[5] Sonuç olarak, bazı genetik lokuslar tanımlanabilse de, ses değişimi yaşı üzerindeki tüm genetik etkilerin, karmaşık etkileşimleri ve düzenleyici mekanizmaları dahil olmak üzere, kapsamlı bir şekilde anlaşılması aktif ve gelişmekte olan bir bilimsel araştırma alanı olmaya devam etmektedir.

Varyantlar

Genetik varyantlar, bir bireyin ergenlik döneminde sesinin kalınlaşma yaşı da dahil olmak üzere, çeşitli gelişimsel dönüm noktalarının zamanlamasını etkilemede çok önemli bir rol oynamaktadır. Bu varyantlar genellikle hormonal düzenleme, gelişimsel yollar ve gen ekspresyon kontrolünde rol oynayan genlerin içinde veya yakınında bulunur. Bu genetik etkileri anlamak, ergenlik zamanlamasının altında yatan biyolojik mekanizmalara dair içgörü sağlar.

LIN28B-AS1’deki rs9391253 ve MIR193BHG’deki rs246185 gibi varyantlar, kodlayıcı olmayan RNA’ların gelişimi düzenlemedeki önemini vurgulamaktadır. LIN28B-AS1, LIN28B geniyle ilişkili uzun bir kodlayıcı olmayan RNA’dır ve özellikle let-7 mikroRNA’larının olgunlaşmasını engelleyerek mikroRNA işlenmesinin bilinen bir düzenleyicisidir..^[6] Bu düzenleyici mekanizma, hücresel farklılaşmayı ve büyümeyi etkileyerek gelişimsel zamanlama için temeldir. LIN28B-AS1’deki varyasyonlar, LIN28B aktivitesini değiştirerek, sesin kalınlaşması gibi ergenlik dönüm noktaları için kritik olan mikroRNA dengesini etkileyebilir. Benzer şekilde, MIR193BHG, bir mikroRNA üreten MIR193B için bir konak gendir ve rs246185 kaynaklı değişiklikler, hormonal yollar veya laringeal gelişimde rol oynayan gen ekspresyonunu modüle ederek ergenlikteki ses değişikliklerinin zamanlamasını etkileyebilir. Menopoz yaşı gibi yaşa bağlı özellikler üzerindeki genetik çalışmaların daha geniş bağlamı, insan fizyolojik zamanlamasındaki bu tür düzenleyici mekanizmaların önemini vurgulamaktadır.^[7]

Hormonal ve metabolik yollar da genetik varyantlardan önemli ölçüde etkilenir ve ergenlik gelişimini etkiler. rs140410685 varyantı, leptin reseptörünü kodlayanLEPRgeni ile ilişkilidir. Yağ hücreleri tarafından üretilen bir hormon olan leptin, enerji yeterliliğini sinyaller ve ergenliğin başlaması ve ilerlemesinde kritik bir düzenleyicidir.LEPR’deki genetik varyasyonlar, leptin sinyalini etkileyerek, ergenliğin başlama zamanlamasını ve ergenlik gelişim hızını, sesin kalınlaşma yaşı da dahil olmak üzere potansiyel olarak etkileyebilir.^[5]

Başka bir önemli varyant olan rs5932886 , İmmünoglobulin Süperailesi Üyesi 1’i kodlayan bir gen olan IGSF1 içinde bulunur. IGSF1, cinsel gelişimi yöneten merkezi hormonal yol olan hipotalamik-hipofiz-gonadal (HPG) eksenini düzenlemede rol oynamaktadır. Bu varyanttan potansiyel olarak etkilenen IGSF1 fonksiyonundaki bozukluklar, ergenlik zamanlamasını ve sesin kalınlaşması gibi özelliklerini etkileyen hormonal dengesizliklere yol açabilir, tıpkı genetik faktörlerin menopoz gibi diğer yaşa bağlı hormonal olayları etkilemesi gibi.^[2] Ergenlik zamanlamasının karmaşık genetik mimarisini daha da açıklayan diğer bazı varyantlar, daha geniş düzenleyici ve transkripsiyonel rollere işaret etmektedir. Bunlar arasında LINC01505’teki rs9408817 , LINC03114 - NOLC1P1’deki rs5978985 ve RNU6-546P - LINC01876 yakınındaki rs142058842 yer almaktadır ve hepsi uzun intergenik kodlayıcı olmayan RNA’ları (lincRNA’lar) veya psödojenleri içermektedir. LincRNA’lar, kromatin yeniden modellenmesi ve transkripsiyonel kontrol gibi mekanizmalar aracılığıyla gen ekspresyonunu modüle etmedeki rolleriyle giderek daha fazla tanınmaktadır. Bu lincRNA bölgelerindeki varyantlar, yakındaki genlerin ekspresyon paternlerini ince bir şekilde değiştirebilir veya gelişimsel yolları etkilemek için bağımsız olarak hareket edebilir, böylece sesin kalınlaşma yaşı gibi özelliklerdeki varyasyonlara katkıda bulunabilir.^[8] Ek olarak, sırasıyla küçük bir nükleer RNA psödojeni ve ribozomal protein psödojeni olan RNU6-111P ve RPSAP28 yakınındaki rs35327298 , JHY bölgesindeki rs7110373 ve ECPAS - ZNF483’ü içeren rs10980922 ergenlik zamanlamasının poligenik yapısını vurgulamaktadır. Bir çinko parmak proteini olan ZNF483, tipik olarak bir transkripsiyon faktörü olarak işlev görür, büyüme ve gelişmede rol oynayan genlerin ekspresyonunu doğrudan düzenler, böylece sesin kalınlaşma zamanlamasını potansiyel olarak etkileyebilir ve yaşa bağlı fenotiplerin spektrumuna katkıda bulunabilir.^[5]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs9391253	LIN28B-AS1	body height puberty onset measurement age at voice drop body surface area complex trait
rs246185	MIR193BHG	QT interval age at menarche puberty onset measurement balding measurement age at voice drop
rs7110373	JHY	age at voice drop
rs140410685	LEPR - RN7SL854P	age at voice drop
rs9408817	LINC01505	age at voice drop puberty onset measurement
rs5932886	IGSF1	age at voice drop
rs5978985	LINC03114 - NOLC1P1	age at voice drop testosterone measurement
rs35327298	RNU6-111P - RPSAP28	age at voice drop
rs142058842	RNU6-546P - LINC01876	age at voice drop age at menarche puberty onset measurement
rs10980922	ECPAS - ZNF483	age at voice drop puberty onset measurement

Pubertal Zamanlamanın Genetik Mimarisi

Sesin kalınlaşma zamanlaması, ergenliğe özgü önemli bir olay olup, bireyin genetik yapısından etkilenir. Menarş yaşı veya doğal menopoz gibi yaşa bağlı diğer biyolojik dönüm noktaları üzerine yapılan çalışmalar, bu tür gelişimsel olayların başlangıcının kalıtsal faktörler tarafından önemli ölçüde modüle edildiğini tutarlı bir şekilde göstermektedir.^[9]Bu durum genellikle, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) dahil olmak üzere çok sayıda yaygın genetik varyantın her birinin küçük bir etkiyle katkıda bulunduğu ve toplu olarak özelliğin zamanlamasını etkilediği poligenik bir mimariyi içerir.^[10] Araştırmalar ayrıca, genlerin yaşa bağlı özelliklerdeki değişkenliğe katkıda bulunma biçimlerini anlamak için additif, dominant ve resesif modeller gibi farklı kalıtım biçimlerini de incelemektedir.^[10] Yaşa bağlı özelliklere yönelik ileri genetik araştırmalar, başlangıç yaşını modüle eden spesifik lokusları tanımlamış, kalıtsal varyantların ve potansiyel gen-gen etkileşimlerinin gelişimsel zamanlamayı şekillendirmedeki rolünü vurgulamıştır.^[11]Örneğin, amiyotrofik lateral skleroz veya yaşa bağlı makula dejenerasyonu gibi durumların başlangıç yaşını etkileyen spesifik genetik bölgeler bulunmuştur; bu da başlangıç yaşı bileşeni olan karmaşık özelliklerin genetik kontrol altında olduğu ilkesini vurgulamaktadır.^[11] Ses kalınlaşması için spesifik Mendelyen formlar burada detaylandırılmamış olsa da, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) çeşitli kalıtım modellerinin incelenmesi, farklı genetik mekanizmaların böyle bir özelliğin zamanlamasına katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.^[10]

Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri

Genetik yatkınlığın ötesinde, çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, sesin çatallanma yaşını modüle etmede önemli bir rol oynamaktadır. Yaşla ilişkili özellikler üzerine yapılan araştırmalar, genetik sinyaller mevcut olsa bile, bireyler arası varyasyonun çevresel faktörlerden önemli ölçüde etkilenebileceğini göstermektedir.^[12]Diyet, belirli maddelere maruz kalma ve genel yaşam tarzı seçimleri gibi faktörler, hormonal düzenlemeyi ve genel gelişimi etkileyerek ergenlik zamanlamasını etkileyebilir. Örneğin, menarş yaşı üzerine yapılan çalışmalar genellikle doğum yılı veya kayıt yaşı gibi kovaryatları içerir ve gelişimsel dönüm noktaları üzerindeki sosyoekonomik ve coğrafi etkileri yansıtabilen çalışma merkezi gibi faktörleri göz önünde bulundurur.^[13] Coğrafi ve sosyoekonomik faktörler, beslenme, sağlık hizmetlerine erişim ve çevresel maruziyetlerdeki farklılıklar yoluyla değişkenlik yaratabilir; bunların hepsi büyüme ve ergenlik gelişimini etkilediği bilinen faktörlerdir. Sağlanan bağlamda sesin çatallanması üzerindeki doğrudan etki belirtilmese de, karmaşık özelliklere dair daha geniş anlayış, bu dış unsurların ergenlik zamanlamasındaki gözlemlenen aralığa önemli ölçüde katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.^[3] Bu durum, sesin çatallanma yaşının nedenlerini incelerken, bireylerin geliştiği daha geniş bağlamı göz önünde bulundurmanın önemini vurgulamaktadır.

Genler ve Çevre Etkileşimi ile Erken Yaşam Faktörleri

Ses değişimi zamanlaması, yalnızca genler veya çevrenin bağımsız olarak belirlemesiyle değil, aralarındaki karmaşık etkileşimle belirlenir. Gen-çevre etkileşimleri, bir bireyin genetik yatkınlığının belirli çevresel maruziyetler tarafından nasıl değiştirilebildiğini veya tetiklenebildiğini, böylece bir özelliğin nihai tezahürünü etkilediğini açıklar.^[14]Örneğin, kardiyovasküler hastalık risk faktörleri üzerine yapılan genetik çalışmalar, “SNPxAGE” etkileşimlerini açıkça modellemiş, genetik varyantların yaşa bağlı süreçlerle nasıl etkileşime girerek fenotipleri etkileyebileceğini göstermiştir.^[14]Gelişimsel ve epigenetik faktörler, özellikle erken yaşamda etkili olanlar, ses değişimi zamanlamasına da katkıda bulunur. Prenatal koşullar veya çocukluk beslenmesi gibi erken yaşam etkileri, altta yatan DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyonunu değiştirebilen DNA metilasyonu veya histon modifikasyonları gibi epigenetik modifikasyonlara yol açabilir. Sağlanan bağlam, ses değişimi için epigenetik mekanizmaları açıkça ayrıntılandırmasa da, karmaşık özellikler üzerine yapılan çalışmalar, erken yaşam ve gelişimsel programlamanın biyolojik olayların zamanlaması da dahil olmak üzere sonraki yaşam sonuçları üzerindeki geniş etkisini kabul etmektedir.^[9] Bu erken yaşam etkileri, genetik ve sonraki çevresel faktörlerle etkileşime girerek ergenlik gelişimi için bir yörünge belirleyebilir.

Fizyolojik ve Sağlıkla İlişkili Değiştiriciler

Diğer fizyolojik ve sağlıkla ilişkili faktörler de ses değişimi yaşını etkileyebilir. Komorbiditeler veya birlikte görülen sağlık durumları, bir bireyin genel hormonal dengesini ve gelişimsel süreçlerini etkileyerek, potansiyel olarak ergenlik zamanlamasını etkileyebilir.^[7] Örneğin, metabolizmayı, endokrin fonksiyonu veya genel sağlığı etkileyen durumlar, ses değişimleri dahil olmak üzere ikincil cinsel özelliklerin başlangıcını dolaylı olarak hızlandırabilir veya geciktirebilir.

Ayrıca, bazı ilaçların etkileri normal fizyolojik gelişimi aksatabilir. Bazı ilaçların, ergenlik ilerlemesi için merkezi öneme sahip olan hormonal yolları etkilediği ve bu nedenle ses değişiminin tipik yaşını değiştirebileceği bilinmektedir. Ergenlikle doğrudan ilişkili olanların ötesindeki genel yaşa bağlı değişiklikler, büyüme atılımlarındaki veya genel olgunlaşma oranlarındaki farklılıklar gibi, bu vokal dönüşümün zamanlamasındaki bireysel farklılıklara da katkıda bulunabilir.^[3] Bu daha geniş sağlık ve fizyolojik bağlamlar, ses değişimi yaşının çok faktörlü nedenlerini anlamaya ek karmaşıklık katmanları sunmaktadır.

Gelişimsel Zamanlamanın Genetik Düzenlemesi

Sesin kalınlaşma yaşı gibi gelişimsel dönüm noktalarının zamanlaması, genetik faktörlerin karmaşık bir etkileşimiyle etkilenir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), diğer yaşa bağlı veya gelişimsel özelliklerin zamanlamasıyla ilişkili belirli genetik lokusları tanımlamış ve çeşitli olgunlaşma olayları için benzer genetik temel mekanizmaları düşündürmektedir.^{[2], [4], [5], [7], [8], [9], [10], [11], [13]} Örneğin, gelişimsel olarak düzenlenen bir RNA bağlayıcı proteini kodlayan LIN28B geni, kök hücre kaderi belirlenmesinde kritik bir rol oynar ve özellikle pri-let-7g miRNA’larının işlenmesini engelleyerek mikroRNA yollarının negatif bir düzenleyicisi olarak işlev görür.^[2] Bu tür düzenleyici genler, ergenliğin kesin zamanlamasını ve ilerlemesini ve ilişkili ikincil cinsel özellikleri derinden etkileyebilir.

Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) dahil olmak üzere genetik varyasyonlar, bu değişikliklerin ortaya çıktığı yaşı modüle edebilir. Örneğin, önemli bir SNP olanrs16991615 , glutamik asitten lizine bir amino asit değişikliğine yol açabilir, potansiyel olarak protein fonksiyonunu değiştirerek ve dolayısıyla biyolojik süreçleri etkileyerek.^[2] Ayrıca, insülin benzeri sinyallemenin hedefleri olan FOXO (forkhead box grup O) ailesi gibi transkripsiyon faktörleri, DNA onarımı ve oksidatif strese direnç dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik işlevlerde yer alan önemli düzenleyici elementlerdir.^[5] Bu genetik ve düzenleyici mekanizmalar, gelişimsel olayların zamanlamasında gözlenen bireysel değişkenliğe katkıda bulunur.

Hormonal ve Moleküler Sinyalleşme Yolları

Hormonal düzenleme, ergenlik de dahil olmak üzere gelişimsel geçişleri yöneten temel bir biyolojik yoldur. Ses değişimine doğrudan bağlı spesifik hormonlar detaylandırılmamış olsa da, hormonal kontrolün genel prensibi menopoz gibi yaşa bağlı diğer özelliklerin incelendiği çalışmalarda vurgulanmaktadır.^[7] Örneğin, insülin/IGF-1 sinyal yolu, FOXOtranskripsiyon faktörlerinin aktivitesini etkiler ve gelişimsel zamanlamayı ve yaşlanma süreçlerini etkileyerek geniş bir fizyolojik fonksiyon yelpazesinde rol oynar.^[5] Bu karmaşık sinyal kaskatlarındaki varyasyonlar veya bozulmalar, olgunlaşma hızını değiştirebilir ve ses değişimleri gibi ikincil cinsel özelliklerin belirgin hale geldiği yaşı etkileyebilir.

Sistemik hormonların ötesinde, hücresel düzeydeki moleküler sinyal yolları doku gelişimi ve işlevine katkıda bulunur. BRSK1 (aynı zamanda SAD1 olarak da bilinir) gibi, insan beyninde yüksek oranda eksprese edilen proteinler, vezikül taşınımı ve akson terminallerinde salınımı gibi kritik süreçlerde rol oynar.^[2] Belirli dokulardaki bu tür özelleşmiş moleküler işlevler, koordineli gelişim için hayati öneme sahiptir ve genetik ve çevresel faktörler tarafından hassas düzenlenmeleri, olgunlaşma olaylarının zamanında ilerlemesini sağlar. Sistemik hormonal sinyaller ile lokalize moleküler yollar arasındaki etkileşim, ergenliğin temelini oluşturan karmaşık biyolojik değişiklikleri düzenler.

Hücresel Homeostaz ve Doku Olgunlaşması

Ses değişimi gibi gelişimsel olayların kesin zamanlaması, sağlam hücresel homeostaz ve ilgili dokuların koordineli olgunlaşmasına dayanır. Hücreler, bütünlüklerini ve işlevlerini DNA onarım mekanizmaları ve hücre döngüsü kontrolü dahil olmak üzere çeşitli metabolik süreçler ve düzenleyici ağlar aracılığıyla sürdürürler.^{[5], [7]}Zamanla somatik hasarın birikimi yaşlanma için önerilen bir mekanizmadır ve DNA onarım yollarının verimliliği genel biyolojik yaşı ve yaşa bağlı değişikliklerin zamanlamasını etkileyebilir.^[7] Hücresel enerji üretimi için gerekli olan mitokondriyal fonksiyon, hücresel sağlığın korunmasında ve gelişimsel yörüngeleri etkilemede de önemli bir rol oynar.^[7] Örneğin, mitokondriyal fonksiyondaki değişiklikler dahil olmak üzere yaşla ilişkili gen ekspresyonu paternlerindeki alterasyonlar, fare oositlerinde ve yaşlanan organlarda gözlemlenmiştir.^{[7], [15]} Genom replikasyonu için gerekli olan MCM8 proteini gibi yapısal bileşenlerin ve enzimlerin düzgün işleyişi, hücrelerin doğru bir şekilde bölünebilmesini ve farklılaşabilmesini sağlayarak, ergenlik dönemindeki ses üretiminde yer alan dokuların büyümesini ve olgunlaşmasını destekler.^[2]

Sistemik Biyolojik Bağlantılar

Gelişimsel zamanlama yalnızca lokalize doku süreçleri tarafından yönetilmez, aynı zamanda daha geniş sistemik etkileşimlerden ve vücut genelindeki sonuçlardan da etkilenir. Çeşitli organların koordineli gelişimi ve bunların iletişimi, ergenliğin başlangıcı ve ilerlemesi için kritik öneme sahiptir. Örneğin, kalp ve beyin gibi yaşlanan organlarda spesifik gen ekspresyonu paternleri değişir; bu değişim inflamatuar yanıtları, oksidatif stresi ve genom stabilitesini içerir ve sistemik sonuçlara yol açabilir.^[7] Bu sistemik biyolojik durumlar, hücresel çevreyi modüle edebilir ve böylece spesifik dokuların olgunlaşmasını etkileyebilir.

Yumurtalık yaşlanması bağlamında granüloza hücresi-oosit iletişimi gibi farklı hücre tipleri arasındaki karmaşık iletişim, doku etkileşimlerinin gelişimsel süreçler için ne kadar hayati olduğunu göstermektedir.^[7] Ses kalınlaşması spesifik olarak gırtlak ve ses tellerini içermesine rağmen, zamanlaması nihayetinde ergenliğin daha geniş sistemik değişikliklerine entegre olmuştur; bu değişiklikler genel fizyolojik sağlık, metabolik durum ve genetik yatkınlığa duyarlıdır. Bu nedenle, ses kalınlaşması yaşını anlamak, sistemik fizyolojik bağlamı ve insan gelişimini yöneten entegre biyolojik ağları dikkate almayı gerektirir.

Yolaklar ve Mekanizmalar

Sesin kalınlaşma yaşı, hormonal sinyalleşme, metabolik düzenleme ve hücresel bakım yolaklarının uyumlu bir etkileşimi tarafından etkilenen karmaşık bir gelişimsel özelliktir. Bu mekanizmalar, ergenlikle ilişkili fizyolojik değişiklikleri topluca düzenlemekte, büyüme ve yaşlanma üzerindeki daha geniş genetik ve çevresel etkileri yansıtmaktadır.

Hormonal Sinyalleşme ve Gelişimin Transkripsiyonel Kontrolü

İnsülin/insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1) sinyal yolu, yaşam süresinin temel bir düzenleyicisidir ve büyüme ve gelişme dahil olmak üzere çok çeşitli fizyolojik işlevlerde rol oynar.^[5]Bu yolak, reseptör aktivasyonu yoluyla başlar ve ergenlik olgunlaşması için kritik olan hücresel süreçleri modüle eden hücre içi sinyal kaskadlarını tetikler. İnsülin/IGF-1 sinyalleşmesini azaltan genetik varyasyonların, yaşa bağlı sağkalımı etkilediği gözlemlenmiştir; bu da onun gelişimsel zamanlama ve uzun ömürlülük üzerindeki geniş etkisini göstermektedir.^[5]İnsülin benzeri sinyalleşmenin temel aşağı akış efektörleri, gen ekspresyonunu etkileyerek hücre kaderinin merkezi düzenleyicileri olarak işlev görenFOXO (forkhead box group O) transkripsiyon faktörleridir.^[16] Bu transkripsiyon faktörleri, DNA onarımı ve oksidatif strese direnç gibi çeşitli işlevlerde yer alır ve model organizmalarda yaşam süresinin uzamasıyla ilişkilendirilmiştir.^[5] Benzer şekilde, LIN28B’deki genetik varyasyon, ergenlik zamanlaması ile doğrudan ilişkilendirilmiş olup, gelişimsel dönüm noktalarını düzenlemedeki rolünü vurgulamaktadır.^[17] Bu transkripsiyon faktörleri tarafından sağlanan koordineli düzenleme, sesin kalınlaşmasına yol açan ergenlik değişiklikleri de dahil olmak üzere gelişimsel aşamalarda uygun ilerlemeyi sağlar.

Hücresel Dayanıklılık ve Genomik Bakım Yolları

Sağlam DNA onarım mekanizmaları aracılığıyla genomik bütünlüğün korunması, normal hücresel fonksiyon için kritiktir ve yaşa bağlı süreçlerde anahtar bir yol olarak kabul edilmektedir.^[7] Verimli DNA onarımı ve oksidatif strese karşı direnç; ki bu süreçlerde FOXO transkripsiyon faktörleri de rol almaktadır, zamanla birikebilen ve gelişimsel ilerlemeyi etkileyebilen hücresel hasarı önler.^[5] Bu koruyucu yollardaki düzensizlik, hızlanmış hücresel yaşlanmaya katkıda bulunabilir ve ergenlik gibi gelişimsel olayların zamanlamasını potansiyel olarak etkileyebilir.

KLOTHOgeni, hormon olarak işlev gören bir proteini kodlar ve farelerdeki mutasyonu, yaşlanmaya benzeyen bir sendromla sonuçlanırken, aşırı ekspresyonu yaşlanma fenotiplerini baskılayabilir.^[18] KLOTHO’nun genetik varyantları, insan ömrü ve metabolik sağlıkla ilişkilendirilmiş olup, yaşa bağlı süreçlerdeki sistemik rolünü düşündürmektedir.^[19] Ayrıca, SIR2’ın bir insan homologu olan SIRT3, ileri yaşlarda hayatta kalma ile ilişkili bir güçlendirici içerir; bu da onun hücresel uzun ömürlülükteki ve potansiyel olarak gelişimsel evrelerin sağlıklı ilerlemesindeki rolünü göstermektedir.^[20] Bu genler, doğru büyüme ve olgunlaşma için gerekli olan genel hücresel dayanıklılığa katkıda bulunur.

Metabolik Akı ve Gelişimsel Enerjetik

Pubertal gelişimin zamanlaması, büyüme ve olgunlaşmanın önemli enerji taleplerini yansıtarak, bireyin metabolik durumuna ve enerji mevcudiyetine oldukça hassastır. Metabolizmanın merkezi bir düzenleyicisi olan insülin/IGF-1 sinyal yolu, besin mevcudiyetini büyüme sinyalleriyle bütünleştirerek gelişimsel süreçlerin hızını doğrudan etkiler.^[21] Yeterli enerji metabolizması ve hassas metabolik düzenleme, ergenlik döneminde meydana gelen derin fizyolojik değişiklikler için gerekli olan hormonların ve yapısal bileşenlerin biyosentezini desteklemek için elzemdir. Metabolik akıdaki dengesizlikler, hormonal ortamı değiştirerek ikincil cinsel özelliklerin başlangıcını ve ilerlemesini potansiyel olarak etkileyebilir.

Entegre Düzenleyici Ağlar ve Yaşla İlişkili Fenotipler

Ses kalınlaşma yaşı gibi pubertal zamanlamanın karmaşık orkestrasyonu, izole mekanizmalardan ziyade, çeşitli moleküler yollar arasındaki karmaşık çapraz konuşma ve ağ etkileşimlerinden kaynaklanır. Örneğin, FOXO transkripsiyon faktörleri, insülin benzeri sinyalizasyonun hedefleri olmakla birlikte, DNA onarımı ve oksidatif stres yanıtlarında da rol oynayarak, metabolik düzenleme ile genomik bakım arasında doğrudan bir fonksiyonel çakışmayı göstermektedir.^[5] Bu sistem düzeyinde entegrasyon, gelişimsel süreçlerin bireyin fizyolojik durumuna hassas bir şekilde ayarlanmasını sağlar ve düzenleyici geri bildirim döngüleri hücresel yanıtları sürekli olarak ayarlar. Bu ağlardaki hiyerarşik düzenleme, etkileşen yolların kolektif davranışının yaşla ilişkili fenotiplerin kesin zamanlamasını belirlediği emerjan özelliklere olanak tanır.

KLOTHOgibi genlerin birden fazla yaşlanma benzeri fenotip üzerindeki geniş etkisi, genel fizyolojik yaşlanmayı ve gelişimsel yörüngeleri yöneten hiyerarşik düzenleyici mekanizmaların varlığını vurgulamaktadır.^[22] Hormonal sinyallerin, metabolik ipuçlarının ve hücresel bakım yollarının entegrasyonu, ses kalınlaşma yaşında gözlenen değişkenliğe topluca katkıda bulunur. Bu birbirine bağlı ağları anlamak, yol disregülasyonunun veya kompansatuvar mekanizmaların pubertal zamanlamayı nasıl etkileyebileceğine dair içgörüler sağlar ve ilişkili durumlar için terapötik hedeflerin araştırılmasına yönelik potansiyel yollar sunar.^[7]

Büyük Ölçekli Kohort ve Boylamsal Araştırmalar

Ses değişim yaşı gibi yaşa bağlı fizyolojik dönüm noktalarını araştıran popülasyon çalışmaları, boylamsal veri elde etmek için sıkça büyük ölçekli kohort tasarımlarından ve biyobankacılık kaynaklarından faydalanır. Framingham Çalışması ve LifeLines Kohort Çalışması gibi büyük girişimler bu yaklaşımı örnekleyerek, doğal menopoz yaşı ve uzun ömürlülük dahil olmak üzere yaşa bağlı fenotiplerin kapsamlı analizi için çok sayıda katılımcıyı bir araya getirir.^[5] Bu çalışmalar, araştırmacıların bireyleri on yıllar boyunca takip etmelerine, zamansal örüntüleri ve çeşitli sağlık sonuçlarının ve fizyolojik geçişlerin insidansını belirlemelerine olanak tanır. Bu kohortlar dahilindeki, sıklıkla genetik bilgi de içeren kapsamlı veri toplama, yaşa bağlı özellikleri etkileyen faktörlerin karmaşık etkileşimini araştırmak için temel oluşturur.

Popülasyonlar Arası ve Köken Özelinde Analizler

Popülasyona özgü varyasyonları incelemek, ses değişim yaşı da dahil olmak üzere, yaşa bağlı özelliklerin çeşitli tezahürünü anlamak için kritik öneme sahiptir. Çalışmalar, fizyolojik olayların zamanlamasındaki soy kökeni farklılıklarını ve coğrafi varyasyonları belirlemek amacıyla genellikle popülasyonlar arası karşılaştırmalar yapmaktadır. Örneğin, menarş yaşı üzerine yapılan araştırmalar özellikle Afrika kökenli Amerikalı kadınlara odaklanmışken, yaşa bağlı nükleer katarakt üzerine yapılan çalışmalar çok etnisiteli Asya popülasyonlarında meta-analizler içermiştir.^[13] Bu karşılaştırmalar, yaşa bağlı fenotiplerin başlangıcındaki veya ilerlemesindeki farklılıklara katkıda bulunan popülasyona özgü genetik etkileri ve çevresel faktörleri ortaya çıkarmaya yardımcı olarak, bulguların çeşitli demografik gruplar arasında genellenebilir ve ilgili olmasını sağlar.

Epidemiyolojik İlişkiler ve Demografik Korelatlar

Epidemiyolojik çalışmalar, popülasyonlar içinde ses değişim yaşı gibi yaşa bağlı gelişimsel kilometre taşlarının prevalans modellerini ve insidans oranlarını karakterize etmede hayati bir rol oynamaktadır. Bu araştırmalar, çeşitli demografik ve sosyoekonomik faktörlerle ilişkileri sıkça incelemektedir. Örneğin, doğal menopoz yaşı ve uzun ömürlülük analizleri genellikle cinsiyete özgü modeller kullanır ve doğum kohortu, eğitim düzeyi, mevcut sigara içme durumu, obezite, hipertansiyon, yüksek kolesterol ve diyabet gibi kovaryatları ayarlarlar.^[5] Bu tür ayarlamalar, bu faktörlerin yaşa bağlı fenotipler üzerindeki bağımsız etkilerini çözmek, yaşam tarzının, çevrenin ve sosyal belirleyicilerin popülasyonun farklı kesimlerindeki fizyolojik değişikliklerin zamanlamasını nasıl etkileyebileceğini ortaya koymak için kritik öneme sahiptir.

Metodolojik Yaklaşımlar ve Genellenebilirlik

Yaşa bağlı fenotiplerin popülasyon çalışmalarında uygulanan titiz metodolojiler, sağlam bulgular ve genellenebilirlik için hayati öneme sahiptir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve genellikle milyonlarca tek nükleotid polimorfizmi (SNP) içeren sonraki meta-analizler, aditif, dominant ve resesif genetik modellerde ilişkilendirme analizleri için impute edilmiş allel dozu gibi teknikleri kullanan yaygın yaklaşımlardır.^[10] Bu çalışmalar, menarş veya menopoz yaşına yönelik büyük meta-analizlere katkıda bulunanlar gibi, önemli örneklem büyüklükleri elde etmek ve istatistiksel gücü artırmak amacıyla dünya genelindeki çok sayıda kohorttan veri toplar.^[9] Impute edilmiş verinin dikkatli kalite kontrolü ve çeşitli kohortların temsil edilebilirliği dahil olmak üzere metodolojik hususlar, tanımlanan genetik ve epidemiyolojik ilişkilerin daha geniş popülasyona geniş çapta uygulanabilirliğini sağlamak için büyük önem taşımaktadır.

Yaşta Ses Kırılması Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak yaşta ses kırılmasının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

---

1. Arkadaşımın sesi daha erken kalınlaştı. Benimki neden farklı?

Ses kalınlaşma zamanlaması, arkadaşlar arasında bile, bireyler arasında büyük ölçüde farklılık gösterir. Bu durum, büyük ölçüde, size özgü ergenlik zamanlamanızı ve hormonal değişimlerinizi etkileyen genetik yapınızdaki farklılıklardan kaynaklanır. Vücudunuzun gelişim için iç saati kendine özgüdür ve bu doğal farklılıklara yol açar.

2. Babamın sesi geç değişti. Benimki de geç mi değişecek?

Büyük olasılıkla ses değişim zamanlamanız babanızınkine benzer olabilir. Ses değişimi de dahil olmak üzere ergenlik dönüm noktalarının zamanlamasında genetik faktörler önemli bir rol oynar. Bu tür özellikler genellikle ailelerde görülür, bu nedenle benzer bir gelişimsel örüntü miras alabilirsiniz.

3. Diyet veya egzersiz sesimin kalınlaşma yaşını etkiler mi?

Diyet ve egzersiz genel sağlık için çok önemli olsa da, sesinizin kalınlaşma yaşı esas olarak hormonlarınız ve genetiğiniz tarafından belirlenir. Daha geniş çevresel faktörler karmaşık özelliklerde rol oynayabilir, ancak belirli diyetlerin veya egzersiz rutinlerinin ses değişiminin zamanlamasını önemli ölçüde değiştirdiğini gösteren doğrudan, güçlü bir bağlantı yoktur.

4. Sesim henüz değişmedi. Endişelenmeli miyim?

Sesiniz tipik bir yaşa kadar değişmediyse, bu gecikmiş ergenliğe işaret edebilir. Bireysel zamanlama farklılık gösterse de, belirgin şekilde gecikmiş bir ses değişimi hormonal dengesizliklere veya diğer altta yatan endokrin koşullarına işaret edebilir. Ergenlik gelişiminizin yolunda olduğundan emin olmak için bir doktorla konuşmanız akıllıca olacaktır.

5. Sesim gerçekten erken değişti. Bu normal mi?

Anormal derecede erken ses değişimi, bazen erken ergenliğin bir işareti olabilir. Bu, vücudunuzun ergenliğe tipik yaş aralığından daha erken başladığı anlamına gelir. Buna neden olabilecek altta yatan endokrin bozuklukları veya hormonal sorunları elemek için bir doktora danışmak iyi bir fikirdir.

6. Erken ses değişimi beni daha yaşlı mı gösterir?

Evet, daha derin bir ses sosyal olarak genellikle olgunluk ve erkeklikle ilişkilendirilir. Birçok kişi için, erken bir ses değişimi akranların ve yetişkinlerin sizi nasıl algıladığını etkileyebilir, potansiyel olarak sizi kronolojik yaşınızdan daha yaşlı gösterebilir. Bu durum, ergenlik döneminde benlik algısını ve sosyal etkileşimleri etkileyebilir.

7. Sesim neden bazen çatlamaya devam ediyor?

Ses çatlaması, sesin kalınlaşma sürecinin tamamen normal bir parçasıdır. Gırtlağınız büyüdükçe ve ses telleriniz uzayıp kalınlaştıkça, bir dengesizlik dönemi yaşarlar. Sesiniz bu fiziksel değişimlere uyum sağladığından, daha alçak, daha istikrarlı bir tona oturmadan önce geçici olarak perdede dalgalanmalara neden olur.

8. Sesimin kalınlaşmasını hızlandırabilir miyim veya yavaşlatabilir miyim?

Hayır, sesinizin kalınlaşmasının zamanlamasını genellikle kontrol edemezsiniz. Bu, ergenlik döneminde cinsiyet hormonlarındaki artış ve genetik programlamanız tarafından başlıca belirlenen doğal bir biyolojik süreçtir. Genel sağlığınızı korumaya odaklanın, vücudunuz bu dönüm noktasından kendi genetik olarak belirlenmiş hızında geçecektir.

9. Ailemin soyaçekim geçmişi ses değişimimi etkiler mi?

Evet, soyaçekim geçmişiniz ses değişiminizin zamanlamasını etkileyebilir. Farklı popülasyonlar arasında değişiklik gösteren genetik faktörler, pubertal gelişimi etkileyebilir. Bu nedenle, ses değişimi için tipik yaş aralığı, ailenizin soyaçekim geçmişine bağlı olarak bazı farklılıklar gösterebilir.

10. Abimin sesi 13 yaşında kalınlaştı; ben 14 yaşındayım. Bu normal mi?

Evet, kardeşlerin seslerinin farklı yaşlarda kalınlaşması tamamen normaldir. Aynı aile içinde bile, bireysel genetik varyasyonlar ve benzersiz ergenlik süreçleri, gelişiminizin abinizinkiyle aynı olmayacağı anlamına gelir. Bu dönüm noktası için geniş bir normal zamanlama aralığı vardır.

---

Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.

Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Siedlinski, M., et al. “Genome-wide association study of smoking behaviours in patients with COPD.” Thorax, vol. 67, no. 10, 2012, pp. 863-871.

[2] He, C., et al. “Genome-wide association studies identify loci associated with age at menarche and age at natural menopause.” Nat Genet, vol. 41, no. 8, 2009, pp. 921-26.

[3] Fritsche, L. G., et al. “Seven new loci associated with age-related macular degeneration.”Nat Genet, vol. 45, no. 4, 2013, pp. 433-439, 439e1-2.

[4] Kamboh, M. I., et al. “Genome-wide association analysis of age-at-onset in Alzheimer’s disease.”Mol Psychiatry, vol. 17, no. 10, 2012, pp. 1022-1035.

[5] Lunetta, K. L., et al. “Genetic correlates of longevity and selected age-related phenotypes: a genome-wide association study in the Framingham Study.” BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 60.

[6] Viswanathan, S. R., et al. “Selective blockade of microRNA processing by Lin28.” Science, vol. 320, no. 5872, 2008, pp. 97-100.

[7] Stolk, L et al. “Meta-analyses identify 13 loci associated with age at menopause and highlight DNA repair and immune pathways.” Nat Genet, 2012.

[8] Perry, J. R. B., et al. “A genome-wide association study of early menopause and the combined impact of identified variants.” Hum Mol Genet, vol. 22, no. 13, 2013, pp. 2765-2776.

[9] Elks, C. E., et al. “Thirty new loci for age at menarche identified by a meta-analysis of genome-wide association studies.” Nat Genet, vol. 42, no. 12, 2010, pp. 1077-85.

[10] Latourelle, J. C., et al. “Genomewide association study for onset age in Parkinson disease.”BMC Med Genet, vol. 10, 2009, p. 98.

[11] Ahmeti, K. B., et al. “Age of onset of amyotrophic lateral sclerosis is modulated by a locus on 1p34.1.” Neurobiol Aging, vol. 34, no. 3, 2013, pp. 949.e1-7.

[12] Zhang, C et al. “Genetic susceptibility to accelerated cognitive decline in the US Health and Retirement Study.” Neurobiol Aging, 2014.

[13] Demerath, E. W., et al. “Genome-wide association study of age at menarche in African-American women.” Hum Mol Genet, vol. 22, no. 14, 2013, pp. 2928-36.

[14] Smith, E. N. “Longitudinal genome-wide association of cardiovascular disease risk factors in the Bogalusa heart study.”PLoS Genetics, 2010. PMID: 20838585.

[15] Hamatani, T., et al. “Age-associated alteration of gene expression patterns in mouse oocytes.” Hum Mol Genet, vol. 13, no. 20, 2004, pp. 2263-78.

[16] Lam, E. W., Francis, R. E., & Petkovic, M. “FOXO transcription factors: key regulators of cell fate.” Biochemical Society Transactions, vol. 34, no. Pt 5, 2006, pp. 722-726.

[17] Ong, K. K., et al. “Genetic variation in LIN28B is associated with the timing of puberty.” Nature Genetics, vol. 41, no. 5, 2009, pp. 547-551.

[18] Kuro-o, M., et al. “Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing.” Nature, vol. 390, no. 6655, 1997, pp. 45-51.

[19] Arking, D. E., Atzmon, G., Arking, A., Barzilai, N., & Dietz, H. C. “Association between a functional variant of the KLOTHO gene and high-density lipoprotein cholesterol, blood pressure, stroke, and longevity.”Circulation Research, vol. 96, no. 4, 2005, pp. 412-418.

[20] Bellizzi, D., et al. “A novel VNTR enhancer within the SIRT3 gene, a human homologue of SIR2, is associated with survival at oldest ages.” Genomics, vol. 85, no. 2, 2005, pp. 258-262.

[21] Barthel, A., Schmoll, D., & Unterman, T. G. “FoxO proteins in insulin action and metabolism.”Trends in Endocrinology & Metabolism, vol. 16, no. 4, 2005, pp. 183-189.

[22] Kurosu, H., et al. “Suppression of aging in mice by the hormone Klotho.”Science, vol. 309, no. 5742, 2005, pp. 1829-1833.