Aflatoksin B1 Aldehit Redüktaz Üyesi 2
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Aflatoxin b1 aldehyde reductase member 2 (AFAR2), _AKR7A3_ (Aldo-keto Reductase Family 7 Member A3) olarak da bilinen, çeşitli zararlı bileşiklerin, özellikle aflatoksinler olarak bilinen bir mikotoksin grubunun detoksifikasyonunda rol oynayan bir gendir. Aflatoksinler, sıcak, nemli iklimlerde mısır, yer fıstığı ve ağaç fıstığı gibi temel gıda ürünlerini yaygın olarak kirleten belirli Aspergillus mantarları tarafından üretilen toksik maddelerdir. Aflatoksin B1, en güçlü ve kanserojen formlardan biri olarak kabul edilir ve vücut içindeki metabolizması son derece reaktif ve zarar verici ara ürünler üretir.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”AFAR2 tarafından kodlanan protein, aldo-keto redüktaz (AKR) enzim süperailesine aittir. Bu enzimler, çeşitli aldehitlerin ve ketonların NADPH’ye bağımlı indirgenmesini karşılık gelen alkollerine katalizlemekten sorumludur. Aflatoksin metabolizması bağlamında, AFAR2, aflatoksin B1-8,9-epoksit gibi aflatoksin B1’in reaktif dialdehit metabolitlerini daha az zararlı formlara dönüştürerek detoksifiye etmede kritik öneme sahiptir.[2] Bu enzimatik aktivite, bu yüksek reaktif ara ürünlerin DNA ve proteinler gibi hücresel makromoleküllere bağlanmasını engellemek için hayati öneme sahiptir; bu durum mutasyonlara, hücresel hasara ve toksisiteye yol açabilir. AFAR2 geni içindeki genetik varyasyonlar, enzimin verimliliğini ve aktivitesini etkileyerek, bir bireyin aflatoksinleri metabolize etme ve detoksifiye etme kapasitesini potansiyel olarak değiştirebilir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”AFAR2genindeki varyasyonlar, bir bireyin aflatoksin maruziyetinin neden olduğu hastalıklara yatkınlığı üzerindeki potansiyel etkileri nedeniyle klinik olarak önemlidir. Aflatoksin B1’e kronik maruziyet, hepatosellüler karsinom (HCC) için iyi bilinen önemli bir risk faktörüdür; bu, özellikle hepatit B virüsü enfeksiyonunun da yüksek prevalansa sahip olduğu popülasyonlarda yaygın bir karaciğer kanseri türüdür.[3] AFAR2’deki polimorfizmler veya diğer genetik farklılıklar, enzim fonksiyonunda değişikliklere yol açarak, bir bireyin aflatoksinleri etkili bir şekilde detoksifiye etme yeteneğini etkileyebilir. Detoksifikasyon kapasitesindeki bu farklılık, karaciğer kanseri dahil olmak üzere aflatoksinle ilişkili karaciğer hastalıkları geliştirme genel riskini etkileyebilir. Bu genetik yatkınlıkları anlamak, risk değerlendirmesine ve hedefe yönelik önleyici stratejilerin geliştirilmesine katkıda bulunabilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”AFAR2’nin sosyal önemi, aflatoksin kontaminasyonunun oluşturduğu küresel halk sağlığı sorunuyla yakından ilişkilidir. Aflatoksin maruziyeti, çevresel koşulların ve gıda depolama uygulamalarının genellikle toksin üreten mantarların büyümesini desteklediği birçok gelişmekte olan ülkede yaygındır.[4] Dünya genelinde milyonlarca insan, beslenmeleri aracılığıyla aflatoksinlere maruz kalmakta, bu da karaciğer hastalığının önemli bir yüküne, çocuk gelişiminde bozukluklara ve bağışıklık sisteminin baskılanmasına yol açmaktadır. AFAR2 gibi genler üzerine yapılan araştırmalar, bazı bireylerin aflatoksinlerin zararlı etkilerine neden diğerlerinden daha savunmasız olduğuna dair değerli bilgiler sağlamaktadır. Bu bilgi, geliştirilmiş gıda güvenliği düzenlemeleri, beslenme kılavuzları ve erken tarama programları gibi halk sağlığı girişimlerine rehberlik edebilir; böylece yüksek risk altındaki popülasyonları ve bireyleri belirlemeye yardımcı olarak bu çevresel toksinin insan sağlığı ve gelişimi üzerindeki yaygın etkisini hafifletebilir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, aflatoksin B1 dahil olmak üzere çevresel toksinlere karşı bir bireyin duyarlılığında ve yanıtında kritik bir rol oynamaktadır. Vücudun detoksifikasyon sistemi, özellikle aflatoksin B1 aldehit redüktaz üyesi 2 (AKR7A2) gibi enzimler, zararlı bileşikleri metabolize etmede merkezi bir konumdadır. Bu yollarda yer alan genlerin içindeki veya yakınındaki varyantlar, enzim aktivitesini, ekspresyon seviyelerini veya toksik zorluklara karşı genel hücresel yanıtları değiştirebilir.
Varyantlar rs116348652 ve rs2227295 , aflatoksin B1’in reaktif metabolitleri de dahil olmak üzere çeşitli aldehitleri detoksifiye etmekten sorumlu anahtar bir enzimi kodlayan AKR7A2geni içinde yer almaktadır. Bu tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), enzimin verimliliğini, stabilitesini veya ekspresyonunu potansiyel olarak etkileyerek, vücudun zararlı aflatoksin yan ürünlerini nötralize etme kapasitesini etkileyebilir. Benzer şekilde, hemAKR7A3 hem de AKR7A2’yi kapsayan bir bölgede bulunan rs79253438 , endojen ve eksojen aldehitlerin detoksifikasyonuna topluca katkıda bulunan bu yakından ilişkili aldo-keto redüktazların koordineli ekspresyonunu veya işlevini etkileyebilir.[5] Bu tür varyasyonlar, aflatoksinin neden olduğu toksisiteye karşı bireyler arası farklılıklara yol açabilir.
rs12122880 varyantı, SLC66A1 ve CAPZB içeren bir genomik bölgede yer almaktadır. SLC66A1, hücre zarları boyunca belirli moleküllerin taşınmasında tipik olarak yer alan bir çözünen taşıyıcı gendir; bu süreç, besin alımı ve atık uzaklaştırma için temeldir. CAPZB, aktin filamentlerini kapatan bir proteini kodlar ve hücre şekli, hareketi ve hücre içi taşınması için hayati önem taşıyan hücre iskeletinin düzenlenmesinde rol oynar.[6] Aflatoksin metabolizmasında doğrudan yer almasalar da, bu genlerdeki varyasyonlar hücresel bütünlüğü, metabolik ara ürünlerin taşınmasını veya strese karşı genel hücresel yanıtı dolaylı olarak etkileyebilir, böylece aflatoksin B1 gibi toksinlerin etkisini modüle edebilir.
Başka bir varyant olan rs6993770 , ZFPM2-AS1 ve ZFPM2 genlerinin yakınında yer almaktadır. ZFPM2 (aynı zamanda FOG2 olarak da bilinir), gelişim ve hücresel farklılaşmada yer alan çok sayıda genin ekspresyonunu düzenlemek için kritik öneme sahip bir çinko parmak transkripsiyon faktörüdür. ZFPM2-AS1, ZFPM2’nin ekspresyonunu ve aktivitesini modüle edebilen bir antisens uzun kodlamayan RNA’dır.[7] rs6993770 ’in neden olduğu değişiklikler bu düzenleyici dengeyi bozabilir, potansiyel olarak hücresel stres yanıtlarını, DNA onarımını veya aflatoksin B1’i detoksifiye etmede yer alanlar da dahil olmak üzere metabolik enzimlerin daha geniş ağını yöneten yolları etkileyebilir.
Son olarak, rs3002417 , MIR1587 ve RPS11P7’ye yakın konumda bulunmaktadır. MIR1587, haberci RNA’lara bağlanarak ve çevirilerini engelleyerek veya bozunmalarını teşvik ederek gen ekspresyonunu transkripsiyon sonrası düzenleyen küçük, kodlamayan bir RNA molekülü olan bir mikroRNA’dır. RPS11P7, bazen düzenleyici işlevler gösterebilen veya düzenleyici RNA’lar için bir kaynak olarak hizmet edebilen bir ribozomal protein için bir psödogen’dir.[6] Bu bölgedeki bir varyant, MIR1587’nin işlenmesini veya hedef özgüllüğünü etkileyebilir veya RPS11P7’nin düzenleyici kapasitesini etkileyebilir, böylece aflatoksin B1 gibi bileşiklere karşı metabolik detoksifikasyonda veya hücresel stres yanıtlarında yer alan genlerin ekspresyonunu dolaylı olarak etkileyebilir.
Sağlanan bağlam, spesifik rsID’ler ve ABO gibi genler ile NBPF3-ALPL adlı intergenik bir bölge dahil olmak üzere, karaciğer enzimlerinin plazma seviyelerini etkileyen altı lokusu ortaya koyan popülasyon bazlı genom çapında ilişkilendirme çalışmalarına odaklanmaktadır. Ancak, bağlam ‘aflatoksin b1 aldehit redüktaz üyesi 2’ hakkında herhangi bir bilgi içermemektedir. Bu nedenle, bu spesifik özellik için biyolojik bir arka plan bölümü sağlanan materyale dayanarak oluşturulamaz.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs12122880 | SLC66A1 - CAPZB | aflatoxin b1 aldehyde reductase member 2 measurement |
| rs116348652 rs2227295 | AKR7A2 | aging aflatoxin b1 aldehyde reductase member 2 measurement |
| rs79253438 | AKR7A3 - AKR7A2 | aflatoxin b1 aldehyde reductase member 2 measurement |
| rs6993770 | ZFPM2-AS1, ZFPM2 | platelet count platelet crit platelet component distribution width vascular endothelial growth factor A amount interleukin 12 measurement |
| rs3002417 | MIR1587 - RPS11P7 | venous thromboembolism sphingosine kinase 1 measurement toll/interleukin-1 receptor domain-containing adapter protein measurement brain-derived neurotrophic factor measurement proheparin-binding EGF-like growth factor amount |
References
Section titled “References”[1] Guengerich, F. Peter. “Aflatoxin B1 Activation and Detoxification.” Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects, vol. 1830, no. 3, 2013, pp. 2448-2457.
[2] Penning, Trevor M., et al. “Aldo-keto Reductases and Their Role in Metabolism and Disease.”Archives of Biochemistry and Biophysics, vol. 544, 2014, pp. 165-177.
[3] Wild, Christopher P., and Yue-Liang Gong. “Mycotoxins and Human Disease: A Primary Cause of Liver Cancer in Developing Countries.”Carcinogenesis, vol. 31, no. 10, 2010, pp. 1765-1772.
[4] Williams, Jeffrey H., et al. “Human Aflatoxicosis in Developing Countries: A Review of Toxicology, Exposure, Levels, and Intervention.” Toxicology, vol. 206, no. 3, 2005, pp. 319-348.
[5] Yuan X et al. Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes. Am J Hum Genet. 2008 Nov;83(5):520-8. PMID: 18940312.
[6] Gieger C. Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum. PLoS Genet. 2008 Nov;4(11):e1000282. PMID: 19043545.
[7] Menzel S. A QTL influencing F cell production maps to a gene encoding a zinc-finger protein on chromosome 2p15. Nat Genet. 2007 Oct;39(10):1197-9. PMID: 17767159.