Erişkin Başlangıçlı Astım
Erişkin başlangıçlı astım, tipik olarak 20 yaşından sonra, erişkinlikte ilk kez ortaya çıkan kronik inflamatuar bir solunum rahatsızlığıdır. Hava yolu aşırı duyarlılığı, geri dönüşümlü hava akımı obstrüksiyonu ve hışıltılı solunum, nefes darlığı, göğüste sıkışma ve öksürük gibi semptomlarla karakterizedir. Genellikle güçlü bir alerjik bileşeni olan çocukluk çağı astımının aksine, erişkin başlangıçlı astımın daha az atopik bir bileşene sahip olduğu düşünülmektedir.[1]Genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörlerin etkileşiminden kaynaklanan karmaşık bir hastalık olarak kabul edilir.[2]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Erişkin başlangıçlı astımın temel biyolojik mekanizmaları çeşitlidir ve hastalığın heterojen yapısını yansıtmaktadır.[1]Astım, epitelyal hasara yanıt olarak gelişen tip 2 yardımcı T-hücresi (Th2) iltihabını içerir.[1]Genetik çalışmalar, geç başlangıçlı astım vakalarının, çocukluk başlangıçlı vakalara kıyasla Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) bölgesinden daha fazla etkilendiğini ortaya koymuştur.[1] Örneğin, Japon popülasyonlarında MHC bölgesindeki rs404860 konumunda erişkin astım ile yüksek derecede anlamlı bir ilişki gözlemlenmiştir.[2] Bu SNP, AGER genindeki rs2070600 yakınında yer almaktadır ve bu gen, tek saniyedeki zorlu ekspiratuvar volüm (FEV1) / zorlu vital kapasite (FVC) oranı gibi akciğer fonksiyon ölçümleri ile ilişkilendirilmiştir.[2] MHC bölgesi içinde yer alan HLA-DQ geni, klasik alerjenler olmayan bakteriyel veya diğer antijenlere karşı immün yanıtı kısıtlayarak erişkin başlangıçlı astımda rol oynayabilir.[1]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), erişkin astım için birkaç başka yatkınlık lokusu tanımlamıştır. Bunlar arasında kromozom 4q31 üzerindekiUSP38/GAB1 lokusu, kromozom 10p14 üzerindeki bir bölge ve kromozom 12q13 üzerindeki gen açısından zengin bir bölge yer almaktadır.[2] SLC22A5 ve RORA gibi genler de düşündürücü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[1] Bazı genetik varyantlar, ORMDL3/GSDMB ve IL18R1/IL1RL1genlerindekiler gibi, Crohn hastalığı gibi diğer enflamatuar durumlarla ortak biyolojik mekanizmalar önermektedir; bu mekanizmalar muhtemelen mukozayla mikrobiyal etkileşimlerin modülasyonunu içermektedir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Erişkin başlangıçlı astımın genetik mimarisini anlamak, çeşitli nedenlerden dolayı klinik olarak önemlidir. FEV1/FVC oranındaki azalma, astım dahil obstrüktif akciğer hastalıklarının karakteristik bir özelliğidir.[2] Dahası, daha düşük pulmoner fonksiyon genellikle daha şiddetli astımın göstergesidir.[2]Spesifik genetik belirteçleri tanımlamak, hastalığın heterojenitesi göz önüne alındığında, erişkin başlangıçlı astımı diğer solunum yolu rahatsızlıklarından ayırt etmede, hastalık progresyonunu tahmin etmede ve potansiyel olarak kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerine rehberlik etmede yardımcı olabilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Yetişkin başlangıçlı astım, halk sağlığını ve bireylerin yaşam kalitesini önemli ölçüde etkilemektedir. Yaygın bir inflamatuar hastalık olarak,[2]kronik yönetim, acil servis ziyaretleri ve potansiyel hastaneye yatışlar nedeniyle önemli bir sağlık hizmeti yüküne katkıda bulunmaktadır. Etkilenen bireyler için fiziksel aktivite kısıtlamalarına, azalmış üretkenliğe ve genel refahın bozulmasına yol açabilir. Yetişkin başlangıçlı astım üzerine genetik araştırmalar, hastalığın patofizyolojisini daha iyi anlama vaadi sunmakta olup, bu da geliştirilmiş tanı araçlarına, daha etkili tedavilere ve nihayetinde hastalar için daha iyi sonuçlara yol açabilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Astım için yapılan birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), bulgularının yorumlanabilirliğini ve genellenebilirliğini etkileyen önemli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalarla karşılaşmıştır. Bunların başında örneklem büyüklüğü ile ilgili sorunlar gelmektedir; çeşitli çalışmalar, kohortlarının karmaşık hastalıklarla ilişkilendirmeleri saptamak için nispeten küçük olduğunu kabul etmiştir.[3], [4], [5]Bu durum genellikle yetersiz istatistiksel güce yol açarak yanlış negatif sonuç riskini artırır ve tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler), Bonferroni düzeltmesi gibi sıkı çoklu test düzeltmelerinden sonra genom çapında anlamlılığa ulaşmasını engeller.[4], [5] Sonuç olarak, ipucu niteliğindeki ilişkilendirmeler gözlemlense de, bunların kesin olarak doğrulanması genellikle daha büyük meta-analizler veya kapsamlı replikasyon çabaları gerektirmektedir.
Başlangıçtaki GWAS bulgularının replikasyonu da zorlayıcı olmuştur; bazı ilişkilendirmeler, özellikle farklı soy grupları arasında, bağımsız kohortlarda tekrarlanamamıştır.[3], [5], [6] Bu tutarlı replikasyon eksikliği, ilişkili allellerin ılımlı etki büyüklükleri, çalışma tasarımındaki farklılıklar veya başlangıçtaki pozitif bulguların aşırı vurgulanması ya da gevşek replikasyon standartlarından kaynaklanan ‘kazananın yanlılığı’ gibi çeşitli faktörlerden kaynaklanabilir.[4], [7] Ayrıca, dizi parti etkileri gibi teknik değişkenler, özellikle vakalar ve kontroller ayrı ayrı genotiplendiğinde, dikkatli bir şekilde kontrol edilmezse yanlış pozitif sonuçlara yol açabilecek potansiyel karıştırıcı faktörler olarak tanımlanmıştır.[3] Bu faktörler topluca, astımla genetik ilişkilendirmeleri sağlamlaştırmak için daha büyük, iyi güçlü çalışmalara ve sağlam replikasyon stratejilerine olan ihtiyacın altını çizmektedir.
Fenotipik Karmaşıklık ve Ölçüm Tutarsızlıkları
Section titled “Fenotipik Karmaşıklık ve Ölçüm Tutarsızlıkları”Astımın heterojen yapısı, genetik çalışmalar için önemli zorluklar sunmakta, fenotip tanımında ve ölçümünde, gerçek genetik sinyalleri gizleyebilecek tutarsızlıklara yol açmaktadır. Birçok çalışma, değişen anket sorularına dayalı “gevşek” bir tanım olabilen ve genellikle Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (COPD) gibi komorbid durumları dışlamayan, ömür boyu kendi bildirdiği astım durumuna dayanmıştır.[3] Tanı kriterleri ve bildirimdeki bu değişkenlik, fenotipik yanlış sınıflandırmaya yol açarak, genetik ilişkileri tespit etme gücünü azaltabilir ve farklı kohortlar arasında karşılaştırmaları zorlaştırabilir.[7]Dahası, astım; çeşitli şiddetleri ve doğal seyirleri olan heterojen bir hastalık olarak kabul edilmekte, bu da farklı genetik faktörlerin belirgin alt fenotiplere katkıda bulunabileceğini ima etmektedir.[2], [7]Bazı çalışmalar, atopik astım ve non-atopik astım gibi spesifik astım alt fenotipleriyle ilişkileri araştırmaya başlamış olsa da, bu ikincil analizler için örneklem büyüklükleri genellikle mütevazıdır ve daha fazla bağımsız doğrulamayı gerektirmektedir.[3]Ayrıca, bazı çalışmalardaki kontrol grupları vakalardan önemli ölçüde daha genç olmuştur; bu durum, bazı kontrollerin sonunda astım geliştirebileceği ve gözlemlenen genetik ilişkileri potansiyel olarak muhafazakar hale getirebileceği için bir sınırlama teşkil etmektedir.[4]Bu fenotipik karmaşıklıklar, gelecekteki genetik araştırmalarda daha kesin ve tutarlı astım karakterizasyonuna duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Soy Kökeni Yanlılığı ve Çevresel Karıştırıcı Faktörler
Section titled “Soy Kökeni Yanlılığı ve Çevresel Karıştırıcı Faktörler”Astımın genetik çalışmaları, soy kökeni yanlılığı, genellenebilirlik ve ölçülmemiş çevresel faktörlerin etkisiyle ilgili sınırlamalarla sıkça karşılaşır. Birçok GWAS, baskın olarak Avrupa kökenli popülasyonlarda veya Hispanik beyaz ve Hispanik olmayan beyaz bireyler gibi belirli karma gruplarda ya da Japon popülasyonlarında yürütülmüş olup, diğer soy kökeni gruplarının yetersiz temsil edilmesine yol açmaktadır.[2], [3], [6] Bu yanlılık, bulguların genellenebilirliği hakkında endişeler doğurmaktadır; zira bir popülasyonda tanımlanan genetik ilişkilendirmeler, allel frekanslarındaki, bağlantı dengesizliği modellerindeki veya değişen gen-çevre etkileşimlerindeki farklılıklar nedeniyle diğer popülasyonlara aktarılamayabilir.[5], [7]Örneğin, bazı bulgular siyah popülasyonlarda tekrarlanamamış, bu da belirli genetik varyantların tüm soy kökenleri arasında astım fenotipini doğrudan değiştirmeyebileceğini düşündürmektedir.[6] Popülasyon tabakalaşması, soy kökeni-bilgilendirici belirteçler gibi yöntemlerle minimize edildiğinde bile, hala bir endişe kaynağı olabilir ve potansiyel olarak yanıltıcı ilişkilendirmelere yol açabilir veya gerçek olanları maskeleyebilir.[4]Ayrıca, astım gibi karmaşık hastalıklar, çok sayıda çevresel maruziyetten önemli ölçüde etkilenir; bunlar genetik çalışmalarda genellikle kapsamlı bir şekilde ölçülmesi zordur.[7] Kontrollerin büyük bir kısmı için yaşam boyu sigara içme durumu gibi detaylı çevresel verilerin yokluğu, önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir.[3] Çevresel veya gen-çevre karıştırıcı faktörlerine ilişkin bu eksik bilgi, tanımlanan genetik varyantların, astımın gözlemlenen ailesel kümelenmesinin yalnızca küçük bir kısmını açıkladığı ‘eksik kalıtım’ fenomenine katkıda bulunmaktadır; bu da ölçülmemiş genetik faktörlerin, gen-çevre etkileşimlerinin veya epigenetik mekanizmaların önemli, ancak henüz karakterize edilmemiş bir rol oynadığını düşündürmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, bireyin erişkin başlangıçlı astıma yatkınlığında kritik bir rol oynar; immün yanıtları, inflamatuar yolları ve havayolu yeniden yapılanmasını etkiler. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu kompleks solunum rahatsızlığıyla ilişkili birkaç anahtar bölge ve spesifik tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamıştır. Bu varyantlar genellikle immün regülasyonunda, sitokin sinyalizasyonunda ve hücresel gelişimde rol oynayan genleri etkileyerek astımın çeşitli klinik tablolarına katkıda bulunur.
Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) bölgesi, özellikle HLA-DQ ve HLA-DRlokuslarındaki genler, astım ile tutarlı bir şekilde güçlü ilişkiler göstermektedir.HLA-DQA1 ve HLA-DQB1 gibi genler, antijenleri T hücrelerine sunmak ve adaptif immün yanıtları başlatmak için gerekli olan MHC Sınıf II moleküllerinin alt birimlerini kodlar. Bu bölgedeki rs9272346 , rs9272426 , rs3104369 ve rs28407950 gibi varyantlar, antijen sunum verimliliğini veya T-hücresi aktivasyonunu değiştirebilir, böylece immün sistemin alerjenlere ve patojenlere karşı yanıtını şekillendirebilir. Özellikle HLA-DQ bölgesi, geç başlangıçlı astımla biraz daha güçlü bir ilişki göstermiş ve hastalığın erişkin formuyla olan alakasını vurgulamıştır.[1] Bu tür genetik farklılıklar, havayollarında artmış veya düzensiz bir immün yanıta yol açarak astımın karakteristik kronik inflamasyonuna katkıda bulunabilir.
Alerjik inflamasyonun merkezinde yer alan interlökin reseptörlerini ve sitokinleri kodlayan genlerde başka bir kritik varyant grubu bulunmaktadır. IL1RL1geni, aynı zamanda ST2 olarak da bilinir, stresli veya hasarlı hücreler tarafından salgılanan ve Tip 2 immün yanıtları yönlendiren bir alarmin sitokin olanIL33 için bir reseptör kodlar. IL1RL1 ve onunla yakından ilişkili IL18R1 (Interlökin 18 Reseptörü 1) genindeki rs60227565 , rs12470864 , rs12479210 , rs59185885 ve rs10208293 gibi varyantlar, astım ile önemli ölçüde ilişkilidir.[1] Bu varyantlar, IL33’e duyarlılığı etkileyerek akciğerlerde abartılı inflamatuar yanıtlara yol açabilir. Benzer şekilde, IL33 geninin yakınındaki rs992969 ve rs928413 varyantları, potansiyel olarak bu anahtar inflamatuar mediyatörün üretimini veya aktivitesini değiştirerek astım riskiyle ilişkilendirilmiştir.[7] Bu yolların düzensizliği, astımda görülen karakteristik havayolu hiperreaktivitesini ve eozinofilik inflamasyonu teşvik eder.
Kromozom 15 üzerinde yer alan SMAD3 geni, hücre büyümesi, farklılaşması ve immün regülasyon için hayati öneme sahip olan Dönüştürücü Büyüme Faktörü-beta (TGF-beta) sinyal yolunun önemli bir bileşenidir. SMAD3 yakınındaki veya içindeki rs72743461 , rs10152595 ve rs56062135 gibi varyantlar astım ile ilişkilidir, özelliklers744910 önemli bir ilişki göstermektedir.[1] SMAD3fonksiyonundaki değişiklikler, havayolu yeniden yapılanmasını, fibrozisi ve inflamasyonun çözülmesini etkileyebilir; bunların hepsi erişkin başlangıçlı astımın patogenezinde kritik süreçlerdir. Bu varyantlar, havayollarında kalıcı inflamasyona ve yapısal değişikliklere yol açarak hastalık şiddetini artırabilir.[3] Daha az anlaşılan ancak potansiyel olarak önemli olanlar, LINC02676, LINC00709 ve LINC02757 gibi uzun intergenik kodlamayan RNA (lincRNA) genlerindeki varyantlar ile CFAP144P2, EMSY, D2HGDH, EIF2S2P3 ve HHEX gibi genlerdeki varyantlardır. rs1775554 , rs962992 , rs12413578 , rs60227565 , rs12470864 , rs7936312 , rs7936070 , rs55646091 , rs34290285 ve rs2185756 gibi varyantların spesifik fonksiyonel detayları hala araştırılsa da, bu genomik bölgeler astıma genetik yatkınlıkta geniş ölçüde rol oynamaktadır.[1] LincRNA’ların gen ekspresyonunu düzenlediği, potansiyel olarak immün hücre gelişimini veya fonksiyonunu etkilediği bilinmektedir; oysa HHEX hematopoietik gelişimde rol oynar ve bu da immün hücre popülasyonlarını etkileyebilir. EMSY (DNA onarımı ve transkripsiyonda rol oynar) ve D2HGDH(metabolizmada rol oynar) gibi diğer genler, havayollarındaki hücresel strese veya inflamatuar yanıtlara dolaylı olarak katkıda bulunabilir. Bu daha az karakterize edilmiş varyantlar, astımın karmaşık ve poligenik doğasını vurgulamaktadır; burada ince etkilere sahip birçok genin kolektif olarak hastalık riskine katkıda bulunduğu görülmektedir.[4]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs1775554 rs962992 rs12413578 | LINC02676 - LINC00709 | childhood onset asthma adult onset asthma eosinophil percentage of leukocytes asthma |
| rs9272346 rs9272426 rs3104369 | HLA-DQA1 | type 1 diabetes mellitus asthma childhood onset asthma adult onset asthma asthma, age at onset |
| rs60227565 rs12470864 | CFAP144P2 - IL1RL1 | asthma adult onset asthma asthma, age at onset |
| rs7936312 rs7936070 rs55646091 | EMSY - LINC02757 | asthma eosinophil count childhood onset asthma adult onset asthma atopic asthma |
| rs12479210 rs59185885 rs10208293 | IL18R1, IL1RL1 | asthma Nasal Cavity Polyp adult onset asthma eosinophil count |
| rs28407950 | HLA-DQA1 - HLA-DQB1 | adult onset asthma childhood onset asthma Eczematoid dermatitis, allergic rhinitis asthma, Eczematoid dermatitis, allergic rhinitis Antihistamine use measurement |
| rs992969 rs928413 | GTF3AP1 - IL33 | asthma childhood onset asthma adult onset asthma PHF-tau measurement asthma, age at onset |
| rs34290285 | D2HGDH | eosinophil percentage of leukocytes eosinophil count eosinophil percentage of granulocytes asthma, allergic disease basophil count, eosinophil count |
| rs2185756 | EIF2S2P3 - HHEX | adult onset asthma body mass index diabetic neuropathy |
| rs72743461 rs10152595 rs56062135 | SMAD3 | myocardial infarction coronary artery disease asthma asthma, Eczematoid dermatitis, allergic rhinitis childhood onset asthma |
Erişkin Başlangıçlı Astımın Tanımı ve Ayırt Edici Özellikleri
Section titled “Erişkin Başlangıçlı Astımın Tanımı ve Ayırt Edici Özellikleri”Erişkin başlangıçlı astım, çocukluk döneminde ortaya çıkan vakalardan ayrı olarak, erişkinlik döneminde gelişen ve teşhis edilen astımı ifade eder. Bazı popülasyonlarda astım başlangıcının medyan yaşı 5-8 yıl kadar erken olabilse de, hastalık geniş bir yaş aralığında, geç erişkinliğe kadar uzanarak, 66 yaşına kadar bildirilen başlangıç yaşlarıyla ortaya çıkabilir.[7] Bu geç başlangıç, erken başlangıçlı formlara kıyasla potansiyel olarak farklı etiyolojik yolları veya tetikleyicileri düşündürmektedir.
Kavramsal olarak, erişkin başlangıçlı astım, havayolu aşırı duyarlılığı, inflamasyon, doku yeniden şekillenmesi ve hava akımı obstrüksiyonu dahil olmak üzere astımın temel özelliklerini paylaşır.[8] Ancak, ayırt edici temel bir özellik, çocukluk başlangıçlı astıma kıyasla genellikle daha az belirgin atopik bileşenidir. Erişkin başlangıçlı vakalardaki immün yanıt, HLA-DQ lokusunu içerebilir; bu durum, klasik alerjenler gibi işlev görmeyen bakteriyel veya diğer antijenlere karşı reaksiyonları potansiyel olarak kısıtlayabilir.[1] Bu durum, yaşamın daha erken evrelerinde başlayan astıma kıyasla benzersiz bir immünolojik profil ve değişen çevresel etkileşimler olduğunu düşündürmektedir.
Sınıflandırma ve Heterojenite
Section titled “Sınıflandırma ve Heterojenite”Astım, şiddeti, doğal seyri ve temel mekanizmaları farklılık gösteren çeşitli klinik alt tipleri kapsayan heterojen bir hastalık olarak geniş çapta kabul görmektedir.[2] Bu heterojenite, astımı başlangıç yaşına göre sınıflandırırken belirgin şekilde gözlemlenir, zira genetik etkiler önemli ölçüde farklılık gösterebilir; örneğin, geç başlangıçlı vakalar, çocukluk çağı başlangıçlı vakalara kıyasla Major Histocompatibility Complex (MHC) bölgesinden daha fazla etki göstermektedir.[1] Bu ayrım, hastalığın ortaya çıkış yaşına dayalı kategorik bir sınıflandırma yaklaşımının altını çizmektedir.
Başlangıç yaşının ötesinde, astım aynı zamanda şiddetine göre de, özellikle pediatrik popülasyonlarda, hafiften orta ve şiddetliye kadar sınıflandırılır.[5]Bu boyutsal sınıflandırma, tedaviyi yönlendirmek ve hastalık ilerlemesini anlamak için kritik öneme sahiptir, zira düşük pulmoner fonksiyon, özellikle bir saniyedeki zorlu ekspiratuvar volüm (FEV1) / zorlu vital kapasite (FVC) oranının azalması, astım gibi obstrüktif akciğer hastalıklarının ayırt edici bir özelliğidir ve şiddetli astımın bir göstergesidir.[2]Hastalık ayrıca, Th2 sitokinlerinin ve inflamatuvar hücre infiltrasyonunun inflamatuvar yanıtlarını düzenlemedeki kritik rolü göz önüne alındığında, bir T yardımcı (Th) tip 2 immün hastalığı olarak karakterize edilir.[8]
Tanı ve Ölçüm Kriterleri
Section titled “Tanı ve Ölçüm Kriterleri”Klinik tanı ve araştırma amacıyla, astımlı bireyler genellikle belgelenmiş bir astım öyküsü ile doktor tarafından tanı konmuş geçmiş veya mevcut durum öyküsüyle birlikte tanımlanır.[6]Bu operasyonel tanım, etkilenen bireylerin belirlenmesinde tutarlılık sağlarken, kontrol deneklerinin ise tipik olarak astım öyküsü olmadığı doğrulanır.[6] Bu tür kesin kriterler, genetik çalışmalarda doğru fenotipik karakterizasyon için elzemdir.
Astımda temel ölçüm yaklaşımları, akciğer fonksiyonunun değerlendirilmesini içerir; özellikle bir saniyedeki zorlu ekspiratuar volüm (FEV1) ve zorlu vital kapasite (FVC) aracılığıyla, azalmış bir FEV1/FVC oranının obstrüktif akciğer hastalığını gösterdiği durumlarda.[2] Astımın bir başka özelliği olan havayolu aşırı duyarlılığı, FEV1’de %20’lik bir düşüşe neden olan metakolin dozunun belirlenmesiyle kantitatif olarak ölçülebilir.[6]Ek olarak, yaygın bir komorbidite olan atopi, en az bir aeroallerjene karşı pozitif deri prick testi ile teşhis edilir.[5] bu da tanıya ek bağlam sağlar.
Terminoloji ve Genetik Nomenklatür
Section titled “Terminoloji ve Genetik Nomenklatür”Bu durum, inflamatuar yapısını ve genetik ile çevresel faktörlerin etkileşimini vurgulayarak geniş ölçüde “bronşiyal astım” olarak adlandırılır.[2]Özellikle, “erişkin başlangıçlı astım” durumun erişkinlikte ortaya çıkışını belirtir. Astım, tıbbi genetik veri tabanlarında standartlaştırılmış bir tanımlayıcı sağlayarak resmi olarak OMIM numarası 600807 ile tanınır.[5]Th2-tipi bir immün hastalık olarak sınıflandırılması, T yardımcı tip 2 sitokinlerinin ve eozinofilik inflamasyonun patofizyolojisindeki merkezi rolünü yansıtır.[8]Genetik araştırmalar, genel astım yatkınlığı veya özellikle erişkin astım ile ilişkili olanAGER, HLA-DQ, USP38, GAB1, TSLP, PDE4D, ORMDL3, IL1RL1, IL18R1, DENND1B, SLC22A5, RORA, CHI3L1, DPP10, GPR154 (NPSR1), ADAM33, PHF11, OPN3, IRAK3, PCDH1 ve HLA-G gibi genler için kesin nomenklatür kullanır.[2] Spesifik genetik varyantlar, rs2070600 , rs404860 , rs1063355 ve rs9273349 gibi benzersiz referans SNP küme ID’leri (rsID’ler) ile tanımlanır.[2] Bu standartlaştırılmış terminoloji, bilim camiasında net iletişim ve veri entegrasyonu için kritik öneme sahiptir.
Çekirdek Klinik Belirtiler ve Semptom Paternleri
Section titled “Çekirdek Klinik Belirtiler ve Semptom Paternleri”Erişkin başlangıçlı astım, genellikle hırıltı, öksürük, nefes darlığı ve göğüste sıkışma içeren bir dizi solunum semptomu ile karakterizedir. Bu semptomlar çeşitli paternlerde ortaya çıkabilir, bazen bir üst solunum yolu enfeksiyonu (URI) olmaksızın veya bir URI ile birlikte görülebilir.[6] Doktor tanılı astımın belgelenmiş bir öyküsü, durumun kendi kendine bildirilen öyküsünün yanı sıra, klinik prezentasyonunun önemli bir yönünü oluşturur.[3]Bu belirtilerin şiddeti önemli ölçüde değişebilir; daha düşük pulmoner fonksiyon genellikle daha şiddetli bir hastalık seyrini işaret eder.[2]
Tanısal Yaklaşımlar ve Objektif Ölçütler
Section titled “Tanısal Yaklaşımlar ve Objektif Ölçütler”Yetişkin başlangıçlı astımın tanısı, objektif fizyolojik değerlendirmeler ile sübjektif semptom bildirimlerinin bir kombinasyonuna dayanır. Başlıca objektif ölçütler, bir saniyedeki zorlu ekspiratuar volüm (FEV1) ve zorlu vital kapasite (FVC) olup, FEV1/FVC oranındaki bir azalma obstrüktif akciğer hastalığının karakteristik bir göstergesidir.[2] Hava yolu hiperreaktivitesi, FEV1’de %20’lik bir azalmaya neden olmak için gereken metakolin dozu ölçülerek değerlendirilebilir.[6]Toplam serum IgE düzeyleri gibi ek kantitatif özellikler de astım ile ilişkili karakteristiklerin değerlendirilmesinde kullanılmaktadır.[4] Atopik fenotipleri tanımlamak için, yaygın alerjenlere karşı pozitif bir deri prik testi önemli bir tanı aracı olarak hizmet eder.[3]
Fenotipik Çeşitlilik ve Yaşa Bağlı Kalıplar
Section titled “Fenotipik Çeşitlilik ve Yaşa Bağlı Kalıplar”Yetişkin başlangıçlı astım, şiddeti ve doğal seyri açısından geniş farklılıklar gösteren heterojen bir durumdur.[2] Başlangıç yaşı oldukça değişkendir; yapılan çalışmalar farklı popülasyonlarda medyan başlangıç yaşlarının yaklaşık 3 ila 60 yaşın üzerinde değiştiğini bildirmektedir.[7]Bu değişkenlik, yaygın alerjenlere karşı pozitif deri prick testi ile karakterize olan atopik astım gibi belirgin fenotipik alt tiplere katkıda bulunur.[3] Genetik faktörler de bu çeşitlilikte rol oynamaktadır; zira astımın geç başlangıçlı vakaları, çocukluk çağı başlangıçlı vakalara kıyasla Major Histocompatibility Complex (MHC) bölgesinden önemli ölçüde daha fazla etkilenmektedir.[1] Ayrıca, kromozom 11q13.5 üzerindeki rs7130588 :G varyantı gibi spesifik genetik varyantların atopik astımlı hastalarda daha yaygın olduğu gözlemlenmiş olup, bu durum fenotipik farklılıkların genetik temellerini vurgulamaktadır.[3]
Genetik Yatkınlık ve Heterojenite
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Heterojenite”Astım temel olarak karmaşık bir hastalıktır ve genetik faktörler, özellikle geç başlangıçlı vakalarda, bireyin yatkınlığını belirlemede önemli bir rol oynamaktadır.[2] Çok sayıda genetik varyant bu riske katkıda bulunur; bu durum, her biri mütevazı bir etkiye sahip birden fazla genin, hastalığın gelişme olasılığını toplu olarak artırdığı poligenik bir yapıyı işaret etmektedir. Araştırmalar, genom genelinde çeşitli aday lokuslar tanımlamış, astımın heterojenitesini vurgulamış ve başlangıç yaşına bağlı olarak farklı genetik temelleri düşündürmüştür.[1] Kromozom 6p21 üzerindeki Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) bölgesi, özellikle rs404860 gibi varyantlar ve HLA-DQyakınındaki varyantlar, erişkin başlangıçlı astım ile güçlü bir ilişki göstermekte, çeşitli antijenlere karşı bağışıklık yanıtlarındaki önemini düşündürmektedir; bu antijenler potansiyel olarak bakteriyel veya diğer klasik olmayan alerjenleri içerebilir.[2] Kromozom 4q31 üzerindeki USP38/GAB1gibi diğer genler, kromozom 10p14 üzerindeki bir lokus ve kromozom 12q13 üzerindeki gen açısından zengin bir bölge de çeşitli popülasyonlarda erişkin astım için yatkınlık lokusları olarak tanımlanmıştır.[2] Bu bulgular, bazı yaygın alleller her yaşta risk taşıyabilirken, kromozom 17q21 üzerindeki ORMDL3/GSDMB lokusundakiler gibi spesifik genetik etkilerin yalnızca çocukluk çağı başlangıçlı hastalıkla ilişkili olduğunu vurgulamaktadır.[1]
Bağışıklık Sistemi Yolları ve Epitelyal Bariyer Fonksiyonu
Section titled “Bağışıklık Sistemi Yolları ve Epitelyal Bariyer Fonksiyonu”Genetik çalışmalar, özellikle hava yolu inflamasyonunun başlangıcı ve düzenlenmesiyle ilgili olanlar başta olmak üzere, erişkin başlangıçlı astımda rol oynayan temel biyolojik yolları aydınlatmıştır. Tanımlanan birçok aday gen, epitelyal hasar tarafından tetiklenen Tip 2 yardımcı T-hücresi (Th2) inflamatuar yanıtlarında rol oynamaktadır.[1] Örneğin, IL13, IL6R gibi genlerdeki varyantlar ve HLA bölgesindeki genler, astımla ilişkilidir ve bağışıklık sinyalizasyonu ile inflamatuar süreçlerde rol oynar.[3]Ayrıca, epitelyal bariyer bütünlüğü ve doğuştan gelen bağışıklık savunma mekanizmalarında rol oynayan genlerin kritik olduğu görülmektedir. Nükleer bir hormon reseptörü olanRORA, keratinositlerde yüksek oranda eksprese edilir ve epitelyal bariyerin yapısal ve doğuştan gelen bağışıklık savunmalarını oluşturan bir gen kümesiyle ilişkilidir.[1]Karnitin taşıyıcısını kodlayan başka bir gen olanSLC22A5, Crohn hastalığı ile varyantları paylaşmaktadır; bu da mukozayla mikrobiyal etkileşimlerin modülasyonunu içerebilecek ortak mekanizmaların varlığını ve dolayısıyla hava yolu sağlığını etkileyebileceğini düşündürmektedir.[1] Bu genetik bilgiler, vücudun ilk savunmalarının çevresel zorluklara nasıl yanıt verdiğinin ve sonraki inflamatuar kaskadları nasıl düzenlediğinin önemine işaret etmektedir.
Genetik ve Çevresel Tetikleyicilerin Etkileşimi
Section titled “Genetik ve Çevresel Tetikleyicilerin Etkileşimi”Erişkin başlangıçlı astımın, bir bireyin genetik yapısı ile çeşitli çevresel faktörler arasındaki karmaşık bir etkileşimden kaynaklandığı anlaşılmaktadır.[2]Bu durum, genetik yatkınlıkların bir bireyin çevresel maruziyetlere karşı duyarlılığını veya yanıtını değiştirebileceği anlamına gelir. Belirli genetik varyantlar, bir bireyi belirli çevresel ajanlara maruz kaldığında astım geliştirmeye karşı daha savunmasız hale getirebilir veya tam tersine, bir dereceye kadar koruma sağlayabilir.
Bu etkileşim, sadece genetiğin hastalık riskini belirlemediğini, çevresel faktörlerin de tek başına yeterli olmadığını vurgular. Bunun yerine, bu etkilerin kombinasyonu ve zamanlaması, bir bireyin erişkin başlangıçlı astım geliştirme olasılığını şekillendirir. Bu gen-çevre etkileşimlerinin kesin mekanizmaları henüz aydınlatılmakta olsa da, genel kavram, hastalığın multifaktöriyel etiyolojisini anlamak için temeldir.[1]
İlişkili Durumlarla Ortak Mekanizmalar ve Yaşa Bağlı Yönler
Section titled “İlişkili Durumlarla Ortak Mekanizmalar ve Yaşa Bağlı Yönler”Yetişkin başlangıçlı astımın gelişimi, diğer kronik durumlarla paylaşılan biyolojik mekanizmalar tarafından da etkilenebilir, bu da ortak yolları veya genetik yatkınlıkları düşündürmektedir. Örneğin, SLC22A5 gibi genlerdeki varyantlar ve ORMDL3/GSDMB ile IL1RL1’de bulunan varyantlara benzer olanlar, hem astım hem de Crohn hastalığı ile ilişkilidir.[1] Bu örtüşme, mukozal yüzeylerdeki mikrobiyal etkileşimlerin modülasyonunu içerebilecek ortak mekanizmaların her iki hastalığın patogenezine katkıda bulunabileceğini göstermektedir.
Ayrıca, çocukluk başlangıçlı ve geç başlangıçlı astım arasındaki ayrım, hastalığın ortaya çıkışında yaşa bağlı faktörlerin rolünü vurgulamaktadır. Geç başlangıçlı vakaların, çocukluk başlangıçlı astıma kıyasla daha küçük bir atopik bileşene sahip olduğu ve MHC gibi belirli genetik bölgelerden daha fazla etkilendiği gözlemlenmiştir.[1]Bu, bağışıklık sisteminin antijenlere tepkisinin ve genel hastalık fenotipinin, başlangıç yaşına bağlı olarak farklı şekilde evrilebileceğini veya başlayabileceğini düşündürmekte, astım gelişiminin yaşam boyu dinamik doğasını vurgulamaktadır.
Yetişkin Başlangıçlı Astımın Tanımı ve Klinik Belirtileri
Section titled “Yetişkin Başlangıçlı Astımın Tanımı ve Klinik Belirtileri”Yetişkin başlangıçlı astım, hava yollarının iltihaplanması ve daralması ile karakterize, öksürük, hırıltı ve nefes darlığı gibi semptomlara yol açan kronik bir solunum yolu rahatsızlığıdır.[9] Bu tanı genellikle kendi bildirilen semptomlar, bir hekimin değerlendirmesi ve astıma özgü ilaçların mevcut kullanımının bir kombinasyonuna dayanarak konulur.[9] Bu kalıcı solunum sorunlarının varlığı, astımı geçici nefes alma zorluklarından ayırır ve semptomları kontrol etmek ve alevlenmeleri önlemek için sürekli bir yönetimi gerektirir.
Yetişkin başlangıçlı formları da dahil olmak üzere astım tanısında kritik bir objektif ölçüt, akciğer fonksiyonu ve bronşiyal hiperreaktivitenin (BHR) değerlendirilmesidir.[9] BHR, çeşitli tetikleyicilere yanıt olarak hava yollarının aşırı daralmasını ifade eder ve bu durum, 1 saniyedeki zorlu ekspiratuar hacimde (FEV1) önemli bir azalma ile objektif olarak gösterilebilir.[9]Özellikle, histamin gibi ajanlara maruz kaldıktan sonra veya 6 dakikalık egzersiz gibi fiziksel efor sırasında bazal FEV1’den %15’lik bir azalma, BHR’nin önemli bir göstergesidir ve astım tanısını doğrulamaya yardımcı olur.[9]
Hava Yolu Disfonksiyonunun Patofizyolojik Mekanizmaları
Section titled “Hava Yolu Disfonksiyonunun Patofizyolojik Mekanizmaları”Astımdaki temel patofizyolojik süreç, başlıca bronşiyal hiperreaktivite olarak kendini gösteren normal solunum homeostazisinin bozulmasını içerir. Bu durum, sağlıklı bireyler üzerinde tipik olarak çok az etkisi olacak uyaranlara yanıt olarak hava yollarının aşırı ve hızlı bir şekilde daralmasına neden olur.[9]Bu artmış reaktivite, hava yolları yeterli hava akışını sürdürmekte zorlandığı için, epizodik hırıltı ve dispne dahil olmak üzere astımın karakteristik semptomlarına önemli ölçüde katkıda bulunur.
Moleküler ve hücresel düzeyde, histamin gibi spesifik tetikleyicilere verilen yanıt, astım patogenezi için kritik olan temel sinyal yollarını vurgular.[9]İnflamatuar bir medyatör olan histamin, hava yolu düz kas hücreleri üzerindeki reseptörlere bağlanarak bronkokonstriksiyona ve FEV1’de ölçülebilir bir azalmaya yol açan bir olaylar zincirini başlatır.[9] Bu yanıt, çeşitli hücresel fonksiyonların ve düzenleyici ağların kronik hava yolu yeniden şekillenmesine ve sürekli hiperreaktiviteye katkıda bulunduğu bronşiyal dokular içindeki temel bir inflamatuar durumun göstergesidir.
Moleküler ve Hücresel Temeller
Section titled “Moleküler ve Hücresel Temeller”Astımda gözlemlenen akut bronkokonstriksiyon, sıklıkla histamin gibi anahtar biyomoleküller tarafından aracılık edilir. Alerjenlere veya tahriş edicilere maruz kalındığında, hava yolundaki mast hücreleri ve diğer bağışıklık hücreleri histamin salgılar; bu histamin daha sonra hava yolu düz kas hücrelerindeki H1 reseptörleri üzerinde etki ederek kasılmalarını ve ardından hava yolunun daralmasını tetikler.[9]Bu moleküler etkileşim, akciğer fonksiyonunu doğrudan etkileyen ve astım atağının ani semptomlarına katkıda bulunan hızlı bir hücresel yolu temsil eder.
Akut yanıtlardan öte, kronik astım, hava yollarındaki inflamasyonu ve yapısal değişiklikleri sürdüren karmaşık hücresel fonksiyonlar ve düzenleyici ağlar içerir. Bu süreçler, çeşitli bağışıklık hücrelerinin toplanmasını ve aktivasyonunu, sitokin ve kemokin salınımını ve hücre dışı matristeki değişiklikleri içerir; bunların hepsi hava yolu yeniden şekillenmesine katkıda bulunur.[9] Bu entegre hücresel ve moleküler mekanizmalar, sürekli BHR’ye ve hastalığın uzun vadeli ilerlemesine yol açarak doku bütünlüğünü ve organ düzeyinde solunum fonksiyonunu etkiler.
Genetik ve Biyobelirteç Katkıları
Section titled “Genetik ve Biyobelirteç Katkıları”Genetik mekanizmalar, bir bireyin erişkin başlangıçlı formları da dahil olmak üzere astım gelişimine olan yatkınlığında önemli bir rol oynamaktadır. Araştırmalar, astım riskini ve akciğer fonksiyonunu etkileyebilecek belirli gen fonksiyonlarını ve düzenleyici öğeleri incelemektedir;CHI3L1 gibi genlerdeki varyasyonlar özellikle ilgi odağıdır.[9] Bu genetik yatkınlıklar, bir bireyin bağışıklık sisteminin çevresel tetikleyicilere nasıl yanıt verdiğini veya hava yollarının nasıl geliştiğini ve homeostazı nasıl sürdürdüğünü etkileyebilir.
Genetik faktörlere ek olarak, belirli biyomoleküller astımın göstergesi veya aracısı olarak hizmet edebilir. Örneğin, bir kitinaz benzeri protein olan serum YKL-40, CHI3L1genindeki varyasyonlarla ve bunların astım riski ile akciğer fonksiyonuyla olan ilişkisi açısından düzeyleri incelenmiş anahtar bir biyomoleküldür.[9]Bu tür biyobelirteçlerin yüksek düzeyleri, devam eden enflamatuvar süreçleri veya doku yeniden şekillenmesini yansıtabilir; hastalık aktivitesine dair içgörüler sunarak ve potansiyel olarak kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerine rehberlik ederek.
İmmün Aktivasyon ve Enflamatuvar Kaskad Disregülasyonu
Section titled “İmmün Aktivasyon ve Enflamatuvar Kaskad Disregülasyonu”Erişkin başlangıçlı astım, çocukluk çağı astımının atopik bileşeninden sıklıkla farklı olan, enflamatuvar yanıtları yönlendiren karmaşık immün sinyal yollarını içerir. Geç başlangıçlı hastalığın temelini oluşturanHLA-DQ lokusu, immün sistemin tipik olarak klasik alerjenler gibi davranmayan bakteriyel veya diğer antijenlere yanıtını kısıtlayabilir.[1] Bu kısıtlama, spesifik alerjen duyarlılığını ve tümör nekroz faktörü ile ilişkili gen ürünlerinin üretimini etkiler. Epitel hasarı, nükleer faktör κB (NF-κB) ve mitojenle aktive olan protein (MAP) kinazları aktive eden IL33 aracılığıyla tip 2 yardımcı T-hücresi (Th2) enflamasyonunu başlatabilir, bu da interlökin-4, interlökin-5 ve interlökin-13 gibi Th2 ile ilişkili sitokinlerin üretimine yol açar.[1] Enflamatuvar modülasyona ayrıca katkıda bulunarak, kromozom 2 üzerindeki IL1RL1 (IL33’ün reseptörü) ve IL18R1’i içeren lokus, epitel hasarına verilen enflamatuvar yanıtı modifiye edebilir.[1] IL33 ile yakından ilişkili olan IL18, interferon-γ üretimini indüklemek ve Th1 yanıtlarını teşvik etmek için IL12ile sinerji oluşturur, bu da hastalık patogenezinde Th1 ve Th2 yolları arasında potansiyel bir denge olduğunu vurgular.[1] Düzenleyici T-hücresi fonksiyonu ve efektör T-hücresi alt grup farklılaşması (Th1, Th2, Th17 ve bellek CD8+ T hücreleri) IL2 tarafından kontrol edilirken, transforme edici büyüme faktörü β tarafından aktive edilen bir transkripsiyonel modülatör olan SMAD3, düzenleyici T hücreleri dahil olmak üzere çeşitli hücre tiplerinde proliferasyon ve farklılaşmayı düzenler.[1] SMAD3 disregülasyonu, Smad3 eksik farelerin akciğerlerinde artmış proenflamatuvar sitokinler ile gösterilmektedir, bu da hava yolu enflamasyonunu aşağı yönde düzenlemedeki rolünü işaret eder.[1] Sinyal-iletim elementi olan interlökin-2 reseptör β zinciri (IL2RB), homeostatik ve iyileşme yollarını da düzenleyebilir, bu da enflamasyonu çözme veya sürdürme mekanizmalarını düşündürür.[1]
Epitelyal Bariyer Fonksiyonu ve Metabolik Etkileşim
Section titled “Epitelyal Bariyer Fonksiyonu ve Metabolik Etkileşim”Epitelyal bariyerin bütünlüğü ve çevresiyle etkileşimi, belirli genetik ve metabolik yolları içeren erişkin başlangıçlı astımda kritiktir. NR1 alt ailesinin bir nükleer hormon reseptörünü kodlayanRORA geni, keratinositlerde yüksek oranda eksprese edilir ve epitelyal bariyerin yapısal ve doğuştan gelen immün savunmalarını oluşturan bir gen kümesiyle birlikte işlev görür.[1] Bu durum, RORA’nın epitelyal sağlığı korumada ve çevresel uyaranlara karşı erken immün yanıtları aracılık etmede bir rolü olduğunu düşündürmektedir. Ayrıca, bir karnitin taşıyıcısını kodlayanSLC22A5’teki varyantlar, erişkin başlangıçlı astım ile ilişkilidir.[1] SLC22A5varyantlarının Crohn hastalığı ile paylaşılan ilişkisi, potansiyel olarak mukozayla mikrobiyal etkileşimlerin modülasyonunu içeren ortak mekanizmalara işaret etmekte, bağırsak ve havayolu immünitesi arasında sistem düzeyinde bir entegrasyonu vurgulamaktadır.[1] ORMDL3 ve GSDMBiçeren kromozom 17q21 lokusu, bu bölgedeki tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) her iki genin ekspresyonundaki varyasyonla güçlü bir şekilde ilişkili olmasıyla aynı zamanda önemli bir rol oynamaktadır.[1] Maya çalışmalarından elde edilen kanıtlar, homolog ORM genindeki değişikliklerin sfingolipid metabolizmasının disregülasyonuna yol açtığını göstermektedir.[1] Eğer insanlarda benzer yollar söz konusuysa, bu durum, metabolik yollar aracılığıyla havayolu inflamasyonunu modüle etmek için potansiyel bir mekanizma önermektedir; burada değişmiş sfingolipid biyosentezi veya katabolizması, hücre zarı bütünlüğünü, sinyalizasyonu ve inflamatuar medyatör üretimini etkileyebilir ve potansiyel bir terapötik hedef sunar.[1]
Hücresel Sinyalizasyon ve Hava Yolu Düz Kas Düzenlemesi
Section titled “Hücresel Sinyalizasyon ve Hava Yolu Düz Kas Düzenlemesi”Belirli hücre içi sinyal kaskatları ve düzenleyici mekanizmalar, hava yolu fonksiyonunu derinden etkiler ve astım patofizyolojisine katkıda bulunur. Fosfodiesteraz 4D’yi kodlayanPDE4Dgeni, astım duyarlılık geni olarak ilişkilendirilmektedir.[6] PDE4D, hava yolu düz kas kasılmasının kontrolünde kritik bir rol oynar.[6]Bu enzim siklik AMP (cAMP) seviyelerini düzenler ve düzensizliği, değişmiş düz kas tonusuna ve astımın bir özelliği olan bronşiyal hiperreaktiviteye yol açabilir. Hücresel sinyallerin akışını kontrol eden ikinci haberci sistemlerinin bu tür metabolik düzenlenmesi, hava yollarının fizyolojik yanıtlarını etkiler.
Düz kas kasılmasının ötesinde, başka genler de hava yollarının genel hücresel ortamına katkıda bulunur. Örneğin,ADAM33astım ve bronşiyal hiperreaktivite ile ilişkilendirilmiştir ve hava yolu yeniden şekillenme süreçlerindeki rolünü düşündürmektedir.[10] Bu mekanizmalar, genellikle translasyon sonrası düzeyde veya allosterik kontrol yoluyla düzenlenen spesifik enzim aktivitelerinin ve protein fonksiyonlarının, artan kontraktilite ve yapısal değişiklikler dahil olmak üzere astımlı hava yollarının ortaya çıkan özelliklerine toplu olarak nasıl katkıda bulunabileceğini vurgulamaktadır.
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Homeostatik Kontrol
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Homeostatik Kontrol”Erişkin başlangıçlı astımın gelişimi ve ilerlemesi, çeşitli yolakların karmaşık bir etkileşimini içerir; bu durum, kapsamlı yolak çapraz etkileşimini ve hiyerarşik düzenlemeyi göstermektedir. HLA-DQ’nun bir astım duyarlılık lokusu olarak ilk tanımlanması, majör histokompatibilite kompleksi genlerinin antijenlere karşı immün yanıtları modüle etmedeki rolünü vurgulamaktadır.[1] IgE seviyeleri astımda sıklıkla dikkate alınsa da, çalışmalar IgE yükselmesinin, hem fenotipleri etkileyen IL13 ve HLA bölgesi gibi spesifik genler dışında, birincil bir neden olmaktan ziyade tutarsız bir ikincil etki olduğunu düşündürmektedir.[1] Bu durum, belirli genetik yatkınlıkların hastalığın birden fazla yönünü etkileyebileceği incelikli bir ilişkiyi işaret etmektedir.
Homeostatik ve iyileşme yolaklarını düzenleyen mekanizmalar da kritik öneme sahiptir. Örneğin, SMAD3 ve IL2RB bu düzenleyici süreçlerde rol oynamaktadır; bu da inflamasyonun uygun şekilde çözülmesinin ve doku onarımının kronik havayolu hastalığını önlemek için esas olduğunu düşündürmektedir.[1] Ayrıca, AGER’deki kodlayan nonsinonim SNP rs2070600 gibi akciğer fonksiyonunun genetik belirleyicileri (bir saniyedeki zorlu ekspiratuar hacim (FEV1)/zorlu vital kapasite (FVC) ile ilişkili), astımın genel duyarlılığına ve şiddetine katkıda bulunmaktadır.[2] FEV1/FVC oranının azalması, obstrüktif akciğer hastalıklarının bir özelliğidir; bu durum, genetik yapının sadece inflamatuar yanıtı değil, aynı zamanda solunumun temel mekaniğini de etkileyerek akciğerin immün, yapısal ve fonksiyonel yönlerini entegre ettiğini göstermektedir.
Tanısal Fayda ve Risk Sınıflandırması
Section titled “Tanısal Fayda ve Risk Sınıflandırması”Yetişkin başlangıçlı astım üzerine yapılan genetik çalışmalar, çoklu-SNP skorlarının hastalık riskiyle ilişkili olmalarına rağmen, hastalık durumunu ayırt etmede düşük duyarlılık ve özgüllük göstermesi nedeniyle, şu anda bireysel hastalar için sınırlı doğrudan tanısal fayda sunmaktadır.[3] Ancak, devam eden araştırmalar, daha büyük genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla SNP etki tahminlerinin hassasiyetini artırmayı hedeflemektedir; bu da genom çapında SNP skorlarının doğruluğunu artırabilir ve gelecekteki tanı araçlarına potansiyel olarak katkıda bulunabilir.[3] Örneğin, 11q13.5 kromozomundaki rs7130588 :Gvaryantının atopik olmayan bireylere kıyasla atopik astımlı hastalarda daha yaygın olduğu gözlemlenmiştir; bu da hastaları belirli astım alt-fenotiplerine göre sınıflandırmak için potansiyel bir yol önermektedir.[3] Bu tür bulgular, özellikle genetik faktörler ile çevresel tetikleyiciler arasındaki karmaşık etkileşime dair anlayışımız derinleştikçe, genetik belirteçlerin risk değerlendirmesine bilgi sağlama ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına rehberlik etme potansiyelini vurgulamaktadır.
Fenotipik Heterojenite ve Prognostik İçgörüler
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Prognostik İçgörüler”Astım yatkınlığını ve ilerlemesini etkileyen genetik faktörler, başlangıç yaşına göre önemli ölçüde farklılık göstererek hastalığın heterojen yapısını vurgular. Araştırmalar, geç başlangıçlı astım vakalarının, kromozom 17q lokusu ile daha belirgin bir şekilde bağlantılı olan çocukluk başlangıçlı vakalara kıyasla, majör histokompatibilite kompleksi (MHC) bölgesinden daha güçlü bir şekilde etkilendiğini göstermektedir.[1] Bu ayrım, yetişkin başlangıçlı astımın potansiyel olarak ikincil bir atopik bileşene sahip olması ve HLA-DQ genlerinin non-klasik antijenlere verilen yanıtları kısıtlamasıyla farklı temel patofizyolojik mekanizmalar olduğunu düşündürmektedir.[1] Dahası, kromozom 6p21 üzerindeki AGER (rs2070600 ) genindeki nonsinonim kodlayıcı bir SNP gibi spesifik genetik varyantlar, obstrüktif akciğer hastalıklarının karakteristik bir belirteci ve şiddetli astımın bir özelliği olan FEV1/FVC gibi akciğer fonksiyon parametreleriyle ilişkilendirilmiştir.[2]Bu genetik bilgiler, hastalık ilerlemesini tahmin etmek, şiddetli astıma yatkın bireyleri belirlemek ve potansiyel olarak tedavi seçimini yönlendirmek için çok önemlidir, çünküTH2sitokin ve antijen sunumu genlerinin astım gelişimindeki önemli rolünü vurgulamaktadırlar.[4]
Paylaşılan Genetik Mekanizmalar ve Komorbiditeler
Section titled “Paylaşılan Genetik Mekanizmalar ve Komorbiditeler”Erişkin başlangıçlı astımın genetik profili, diğer enflamatuar durumlarla paylaşılan yatkınlık lokuslarını ortaya koymakta ve ortak temel biyolojik yolların varlığına işaret etmektedir. Örneğin, astımla ilişkili kromozom 17q21 lokusundaki SNP’ler, aynı zamanda Crohn hastalığı ile güçlü bir şekilde bağlantılıdır.[1]Ayrıca, bir karnitin taşıyıcısı olanSLC22A5gibi genler ve astım risk lokusları olarak doğrulanmış genleri içerenORMDL3/GSDMB ve IL18R1/IL1RL1bölgeleri de Crohn hastalığı ile ilişkili varyantları barındırmaktadır.[1], [3](Lancet). Bu genetik örtüşme, astım ve Crohn hastalığının, muhtemelen mukozal bariyerlerle mikrobiyal etkileşimlerin modülasyonunu içeren mekanizmaları paylaşabileceğini düşündürmektedir.[1] IL13ve HLA bölgesi total serum IgE seviyeleriyle bazı ilişki gösterse de, genetik çalışmalar büyük ölçüde astım yatkınlığı için ana lokuslar ile IgE’yi düzenleyen lokuslar arasında çok az örtüşme olduğunu göstermektedir; bu da yüksek IgE seviyelerinin genellikle astımın birincil nedeni olmaktan ziyade ikincil bir etkisi olduğunu düşündürmektedir.[1]
Yetişkin Başlangıçlı Astım Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Yetişkin Başlangıçlı Astım Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalar ışığında yetişkin başlangıçlı astımın en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Çocuklarım yetişkin astımımı miras alabilir mi?
Section titled “1. Çocuklarım yetişkin astımımı miras alabilir mi?”Evet, yetişkin başlangıçlı astımın genetik bir bileşeni vardır, bu nedenle çocuklarınızın bir yatkınlığı olabilir. Bu, hem kalıtsal genetik faktörlerin hem de çevresel maruziyetlerin bir kişinin hastalığı geliştirip geliştirmemesinde rol oynadığı anlamına gelen kompleks bir hastalıktır. Bu nedenle, genetik risk artırsa da, bu bir garanti değildir.
2. Neden yeni şeyler aniden nefesimi tetikliyor?
Section titled “2. Neden yeni şeyler aniden nefesimi tetikliyor?”Bağışıklık sisteminiz çevresel faktörlere veya tipik alerjen olmayan belirli bakteri veya antijenlere tepki veriyor olabilir. Major Histocompatibility Complex (MHC) bölgesindeki HLA-DQ gibi genler, erişkin başlangıçlı astımda özellikle etkilidir ve bağışıklık yanıtınızı bu klasik olmayan tetikleyicilere karşı kısıtlayarak yeni semptomlara yol açabilir.
3. Yetişkin astımım varken hala güvenli bir şekilde egzersiz yapabilir miyim?
Section titled “3. Yetişkin astımım varken hala güvenli bir şekilde egzersiz yapabilir miyim?”Yetişkin başlangıçlı astımda, fiziksel aktivitedeki potansiyel kısıtlamalar nedeniyle egzersiz zorlayıcı olabilir. Ancak, belirli tetikleyicilerinizi anlamak ve durumunuzu doktorunuzun rehberliğinde yönetmek çok önemlidir.AGERgeni yakınındaki gibi genetik faktörlerden etkilenebilen düşük pulmoner fonksiyon, genellikle daha şiddetli astımı gösterir ve dikkatli egzersiz planlaması gerektirebilir.
4. Yaşlandıkça astımım kötüleşecek mi?
Section titled “4. Yaşlandıkça astımım kötüleşecek mi?”Olasıdır, zira astım gibi obstrüktif akciğer hastalıklarının karakteristik bir özelliği olan düşük pulmoner fonksiyon, genellikle daha şiddetli astımın göstergesidir. Genetik belirteçler, hastalık ilerlemesini tahmin etmeye yardımcı olabilir. Düzenli takip ve kişiselleştirilmiş yönetim, kötüleşen semptomları hafifletmeye yardımcı olabilir.
5. Beslenmem astım semptomlarımı etkiler mi?
Section titled “5. Beslenmem astım semptomlarımı etkiler mi?”Beslenmeniz, özellikle bağışıklık sisteminiz ve bağırsak mikrobiyomunuz üzerindeki etkisi aracılığıyla astımınızı dolaylı olarak etkileyebilir. ORMDL3/GSDMB ve IL18R1/IL1RL1gibi genler, mikrobiyal etkileşimleri modüle etmede rol oynamakta ve vücudunuzun iç ortamı ile astım gibi iltihabi durumlar arasında bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir. Sağlıklı bir bağırsak ortamını sürdürmek, potansiyel olarak daha iyi astım yönetimini destekleyebilir.
6. Astım deneyimim neden diğerlerinden farklı?
Section titled “6. Astım deneyimim neden diğerlerinden farklı?”Yetişkin başlangıçlı astım, farklı temel biyolojik mekanizmalar nedeniyle çeşitli kişilerde farklı şekillerde ortaya çıkan, son derece heterojen bir hastalıktır. Genetik yatkınlıklarınız ve çevresel maruziyetlerinizin benzersiz kombinasyonu, size özgü semptomlarınızı ve hastalık seyrinizi şekillendirir. Bu nedenle kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri bu kadar önemlidir.
7. Diğer sağlık sorunlarım astımımla bağlantılı mı?
Section titled “7. Diğer sağlık sorunlarım astımımla bağlantılı mı?”Evet, bazı genetik varyantlar, yetişkin başlangıçlı astım ile Crohn hastalığı gibi diğer iltihabi durumlar arasında ortak biyolojik mekanizmaların varlığını düşündürmektedir. Bu bağlantılar genellikle vücudunuzun sisteminizdeki mikroplarla nasıl etkileşime girdiğini içerir. Tüm sağlık sorunlarınızı doktorunuzla konuşmak, potansiyel bağlantıları belirlemeye ve kapsamlı bakımı şekillendirmeye yardımcı olabilir.
8. Doktorlar bunun benim tip astımım olduğundan nasıl emin olabilir?
Section titled “8. Doktorlar bunun benim tip astımım olduğundan nasıl emin olabilir?”Doktorlar, semptomlarınız, tıbbi geçmişiniz ve akciğer fonksiyon testleri dahil olmak üzere çeşitli faktörleri değerlendirir; özellikle de FEV1/FVC oranına bakarlar. Genetik belirteçler de erişkin başlangıçlı astımı diğer solunum yolu rahatsızlıklarından ayırt etmeye yardımcı olmak ve böylece sizin özel vakanız için daha kesin bir tanıya olanak sağlamak amacıyla araştırılmaktadır.
9. Astım ilaçlarım neden her zaman bende iyi etki etmiyor?
Section titled “9. Astım ilaçlarım neden her zaman bende iyi etki etmiyor?”Yetişkin başlangıçlı astım, farklı biyolojik mekanizmalara sahip çok çeşitli bir hastalık olduğundan, ilaç tedavisine yönelik “tek beden herkese uyar” yaklaşımı her zaman etkili olmayabilir. Size özgü genetik profiliniz ve astımınızda rol oynayan spesifik yollar, sizin için en iyi sonucu vereni bulmak adına daha kişiselleştirilmiş bir tedavi stratejisi gerektirebilir.
10. DNA testi astımımı yönetmeme yardımcı olur mu?
Section titled “10. DNA testi astımımı yönetmeme yardımcı olur mu?”Bir DNA testi gelecekte potansiyel olarak faydalı olabilir. Belirli genetik belirteçleri tanımlamak, doktorların astımınızı diğer rahatsızlıklardan ayırt etmesine, hastalığınızın nasıl ilerleyebileceğini tahmin etmelerine ve nihayetinde benzersiz genetik yapınıza özel kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerine rehberlik etmelerine olanak tanır. Araştırmalar devam ederken, bu durum daha hedefe yönelik bakım için umut vaat etmektedir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Moffatt MF, et al. A large-scale, consortium-based genomewide association study of asthma. N Engl J Med. 2010;363(13):1211-21.
[2] Hirota T, et al. Genome-wide association study identifies three new susceptibility loci for adult asthma in the Japanese population. Nat Genet. 2011;43(9):893-6.
[3] Ferreira MA, et al. Association between ORMDL3, IL1RL1 and a deletion on chromosome 17q21 with asthma risk in Australia. Eur J Hum Genet. 2011;19(1):103-6.
[4] Li X, et al. Genome-wide association study of asthma identifies RAD50-IL13 and HLA-DR/DQ regions. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2):326-33.e11.
[5] Hancock, D. B., et al. “Genome-wide association study implicates chromosome 9q21.31 as a susceptibility locus for asthma in mexican children.”PLoS Genetics, 2009.
[6] Himes, B. E., et al. “Genome-wide association analysis identifies PDE4D as an asthma-susceptibility gene.”American Journal of Human Genetics, 2009.
[7] Torgerson DG, Ampleford EJ, Chiu GY, Gauderman WJ, Gignoux CR, et al. “Meta-analysis of genome-wide association studies of asthma in ethnically diverse North American populations.”Nat Genet, vol. 43, no. 9, 2011, pp. 887–892.
[8] Noguchi, E. et al. “Genome-wide association study identifies HLA-DP as a susceptibility gene for pediatric asthma in Asian populations.”PLoS Genet, vol. 7, no. 7, 2011, p. e1002170.
[9] Ober, C., et al. “Effect of variation in CHI3L1 on serum YKL-40 level, risk of asthma, and lung function.”N Engl J Med, vol. 358, no. 16, 2008, pp. 1682-1691.
[10] Van Eerdewegh, P. et al. “Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness.”Nature, vol. 418, no. 6896, 2002, pp. 426-430.