Adrenomedullin
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Adrenomedullin, insan feokromositoma dokusunda başlangıçta keşfedilen güçlü bir vazoaktif peptid hormondur. Kalsitonin genine bağlı peptid (CGRP) ailesindendir. Temel rolü, kardiyovasküler homeostazı ve sıvı dengesini sürdürmeyi içerir.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Adrenomedullin, böbrek üstü bezi medullası, kalp, akciğerler ve böbrekler dahil olmak üzere vücudun çeşitli dokularında yaygın olarak eksprese edilir. Biyolojik etkilerini, kalsitonin reseptör benzeri reseptör (CALCRL) ve bir reseptör aktivitesini modifiye eden protein (RAMP2 veya RAMP3)‘ten oluşan belirli bir reseptör kompleksine bağlanarak gösterir. Bu bağlanma, başlıca siklik AMP (cAMP) seviyelerini artırarak hücre içi sinyal yollarını aktive eder ve bu da vazodilasyona yol açar. Vazodilatör özelliklerinin yanı sıra, adrenomedullin aynı zamanda anti-enflamatuar, anti-proliferatif ve anti-apoptotik etkilere sahiptir ve doku koruması ve onarımına katkıda bulunur. Kan basıncı, böbrek fonksiyonu, anjiyogenez ve immün yanıtların düzenlenmesinde rol oynar.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Yaygın fizyolojik fonksiyonları nedeniyle, adrenomedullin ve ilişkili yolları çok sayıda hastalığın patofizyolojisinde rol oynamaktadır. Yüksek adrenomedullin seviyeleri, hipertansiyon, kalp yetmezliği, böbrek yetmezliği ve sepsis gibi durumlarda sıklıkla gözlenmekte olup, hastalığın ciddiyeti ve prognozu için potansiyel bir biyobelirteç olabileceğini düşündürmektedir. Kardiyovasküler hastalıklar, enflamatuar bozukluklar ve hatta anjiyogenez ile hücre proliferasyonu üzerindeki etkisinden yararlanılabilecek bazı kanser türleri için adrenomedullin ve reseptör sistemini potansiyel terapötik hedefler olarak araştırmak üzere çalışmalar devam etmektedir.[2]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Adrenomedullinin incelenmesi, temel fizyolojik süreçleri ve çeşitli insan hastalıklarının altında yatan mekanizmaları anlamaya önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır. Tanısal bir belirteç ve terapötik bir hedef olarak potansiyeli, hasta sonuçlarını iyileştirme ve şu anda sınırlı seçenekleri olan durumlar için yeni tedaviler geliştirme konusunda umut vaat etmektedir. Adrenomedullinin karmaşık rolleri üzerine devam eden araştırmalar, kişiselleştirilmiş tıpta ilerlemelere ve küresel nüfusun büyük bir kısmını etkileyen kronik ve akut hastalıklar için daha etkili yönetim stratejilerine yol açabilir. [1]
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Adrenomedullin’den potansiyel olarak etkilenenler gibi karmaşık özelliklere yönelik araştırmalar, bulguları yorumlarken dikkatli değerlendirme gerektiren çeşitli metodolojik ve analitik sınırlamalarla sıklıkla karşılaşır. Bu sınırlamalar, tanımlanmış genetik ilişkilendirmelerin istatistiksel gücünü, genellenebilirliğini ve mekanik anlayışını etkileyebilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Genetik ilişkilendirme çalışmalarındaki temel bir sınırlama, orta düzeydeki örneklem büyüklüklerinden ve genom çapındaki analizlere özgü kapsamlı çoklu testlerden kaynaklanmakta olup, bu durum mütevazı genetik etkileri saptamak için sınırlı istatistiksel güce yol açabilir. [3] Bu durum, gözlemlenen birçok ilişkilendirme için genom çapında anlamlılığın eksikliğine ve özellikle tahminler sadece keşif örneklerinin bir alt kümesinden türetildiğinde bildirilen etki büyüklüklerini potansiyel olarak şişirmeye neden olabilir. [4] Sonuç olarak, bulguların nihai doğrulanması, ek, farklı kohortlarda bağımsız replikasyona kritik ölçüde bağlıdır; bu, gerçek genetik sinyalleri yanlış pozitiflerden ayırt etmek için temel olarak vurgulanan bir adımdır. [5]
Replikasyon çabaları, çalışmaların aynı gen bölgesinde farklı ilişkili SNP’leri tanımlayabilmesi nedeniyle karmaşık olabilir; bu SNP’ler birbirleriyle veya gerçek nedensel varyantla güçlü bağlantı dengesizliği içinde olmayabilir. [6] HapMap gibi referans panelleri kullanan imputasyon analizleri, çalışmalar arasında belirteç setlerini standartlaştırmaya yardımcı olsa da, güvenilirlikleri referans verilerinin kalitesine bağlıdır ve bir miktar hata payı sunabilir. [7] Ayrıca, meta-analizlerde sabit etkili modellerin uygulanması, tahminleri birleştirmek için faydalı olsa da, çalışmalar arasındaki heterojenliği tam olarak yakalayamayabilir [7] bu da bildirilen ilişkilendirmelerin ve bunların biyolojik uygunluğunun dikkatli bir şekilde incelenmesini gerektirir. [5]
Fenotipik Tanım ve Popülasyon Özgüllüğü
Section titled “Fenotipik Tanım ve Popülasyon Özgüllüğü”Karmaşık fenotipleri kesin olarak tanımlama ve ölçmedeki zorluklar başka bir önemli sınırlamadır. Ekokardiyografik boyutlar gibi özellikler için, ölçümleri uzun süreler boyunca veya farklı ekipmanlar arasında ortalamak, yanlış sınıflandırmaya yol açabilir ve geniş bir yaş aralığında tutarlı bir genetik ve çevresel etki varsayarak yaşa bağlı genetik etkileri gizleyebilir. [3]Benzer şekilde, tiroid fonksiyonu için TSH veya böbrek fonksiyonu için sistatin C gibi vekil biyobelirteçlere güvenmek, daha doğrudan ölçümlerin mevcudiyeti ve bu belirteçlerin birincil hedeflerinin ötesinde daha geniş fizyolojik durumları yansıtma potansiyeli ile kısıtlanabilir.[8]
Genetik bulguların genellenebilirliği, çalışma kohortlarının etnik bileşimi tarafından sıklıkla kısıtlanmaktadır; zira birçok analiz ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireyleri içermektedir. [3] Bu etnik çeşitlilik eksikliği, tanımlanan ilişkilendirmelerin, allel frekanslarındaki, bağlantı dengesizliği kalıplarındaki ve çevresel maruziyetlerdeki varyasyonların özelliklerin genetik mimarisini değiştirebileceği diğer popülasyonlara doğrudan aktarılamayabileceği anlamına gelir. [3] Bu nedenle, gelecekteki araştırmalar, genetik keşiflerin daha geniş uygulanabilirliğini sağlamak ve potansiyel olarak benzersiz popülasyona özgü ilişkilendirmeleri ortaya çıkarmak için daha etnik olarak çeşitli popülasyonlara yayılmalıdır.
Biyolojik Mekanizmaların ve Karıştırıcı Faktörlerin Eksik Anlaşılması
Section titled “Biyolojik Mekanizmaların ve Karıştırıcı Faktörlerin Eksik Anlaşılması”İstatistiksel olarak anlamlı genetik ilişkilendirmeler belirlenmesine rağmen, bu varyantların karmaşık özellikler üzerinde etki ettiği kesin fonksiyonel mekanizmalar genellikle büyük ölçüde aydınlatılamamış olup, önemli bir bilgi eksikliğini temsil etmektedir. Bazı ilişkilendirmeler, gen veya protein seviyelerini doğrudan etkileyen cis-etkili düzenleyici varyantları içerebilse de [5], tanımlanan birçok SNP kodlamayan veya açık fonksiyonel açıklaması olmayan bölgelerde yer almaktadır; bu da nedensel varyantları ve biyolojik yollarını belirlemek için kapsamlı takip çalışmalarını gerektirmektedir. Genetik yatkınlıklar ve potansiyel gen-çevre etkileşimleri de dahil olmak üzere çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşim sıklıkla tam olarak karakterize edilemez, bu da gözlemlenen ilişkilendirmeleri karıştırabilir veya gerçek genetik etkileri maskeleyebilir. [3]
Karmaşık özellikler, çok sayıda genetik ve çevresel element tarafından etkilenir ve bu durum, tüm potansiyel karıştırıcı faktörleri kapsamlı bir şekilde hesaba katmayı zorlaştırmaktadır. Çok değişkenli regresyon modelleri bazı çevresel değişkenleri içerebilse de. [6] Bu nedenle, kallikrein-kinin sistemi, kan basıncını ve vasküler tonusu düzenlemek için hayati öneme sahiptir. Bu genlerdeki varyasyonlar, kinin üretiminin veya aktivitesinin verimliliğini değiştirebilir, böylece vasküler sağlığı ve inflamatuar yanıtları etkiler; bunlar adrenomedullinin kendi vazodilatör ve anti-inflamatuar rolleriyle yakından iç içe geçmiş süreçlerdir. _HRG-AS1_, bir antisens RNA olarak, koagülasyon ve anjiyogenezde rolleri olan _HRG_geninin ekspresyonunu veya fonksiyonunu modüle edebilir ve kardiyovasküler homeostazi ile ilgili yolları daha da etkileyebilir.[7]
Diğer varyantlar, *rs71674639 * ve *rs141748118 *, _BCHE_ (Butyrylcholinesterase), _LINC01322_ ve _MTND4P17_ ile ilişkilidir. _BCHE_, kolin esterlerini hidrolize eden bir enzimi kodlar ve belirli ilaçların ve nörokimyasalların metabolizmasında rol oynayarak sistemik sağlık üzerinde dolaylı etkilere sahip olabilir. _LINC01322_ ise, transkripsiyonel ve post-transkripsiyonel kontrol dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar aracılığıyla gen ekspresyonunu düzenlediği bilinen bir RNA molekülü türü olan uzun intergenik kodlamayan bir RNA’dır. _MTND4P17_bir psödogen olsa da, bu kodlamayan genetik elementler, mesajcı RNA’ların stabilitesini veya translasyonunu etkilemek gibi düzenleyici fonksiyonlar da gösterebilir. Bu genlerdeki ve düzenleyici elementlerdeki varyasyonlar, hücresel metabolizmayı, ilaç yanıtlarını veya temel gen düzenleyici ağları etkileyebilir; bu da enerji dengesi ve hücresel stres yanıtlarını yönetenler gibi adrenomedullin ile etkileşime giren fizyolojik sistemleri geniş ölçüde etkileyebilir.[8]
*rs3813135 * varyantı, doğuştan gelen bağışıklık için hayati öneme sahip bir gen olan _PGLYRP2_ (Peptidoglycan Recognition Protein 2) içerisinde yer almaktadır. _PGLYRP2_, bakteriyel peptidoglikanları tanır ve amidaz aktivitesine sahiptir, vücudun patojenlere karşı savunmasına katkıda bulunur ve inflamatuar yanıtları modüle eder. _PGLYRP2_’deki genetik varyasyonlar, immün yanıtın etkinliğini veya inflamasyonun yoğunluğunu etkileyebilir. Adrenomedullin, anti-inflamatuar özellikleri ve immün modülasyondaki rolüyle bilinir, sıklıkla dokuları aşırı inflamasyondan korumak için hareket eder. Bu nedenle,_PGLYRP2_ fonksiyonunu etkileyen varyantlar, bazal inflamatuar durumları veya immün zorluklara yanıtı değiştirebilir, böylece adrenomedullinin koruyucu etkilerini gösterdiği fizyolojik bağlamı dolaylı olarak etkiler. [9]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs5030049 | KNG1, HRG-AS1 | blood protein amount kininogen-1 measurement adrenomedullin measurement bcl-2-like protein 2 measurement |
| rs71674639 | BCHE, LINC01322 | adrenomedullin measurement C-type lectin domain family 4 member M amount histone-lysine n-methyltransferase EHMT2 measurement g-protein coupled receptor 26 measurement protein measurement |
| rs3813135 | PGLYRP2 | adrenomedullin measurement |
| rs142201367 | KLKB1 | adrenomedullin measurement persulfide dioxygenase ETHE1, mitochondrial measurement amount of transforming growth factor beta receptor type 3 (human) in blood beclin-1 measurement isthmin-1 measurement |
| rs141748118 | LINC01322 - MTND4P17 | protein measurement mitochondrial import inner membrane translocase subunit TIM14 amount adrenomedullin measurement arginine/serine-rich protein 1 measurement |
| rs138610068 | HRG-AS1, KNG1 | adrenomedullin measurement tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 amount kininogen-1 measurement cathepsin L1 measurement |
References
Section titled “References”[1] van der Grond, C. J. H. M., et al. “Adrenomedullin and its receptors in health and disease.”Pharmacology & Therapeutics, vol. 196, 2019, pp. 100-112.
[2] Bell, K. L., and T. J. Palmer. “Adrenomedullin in cardiovascular disease: a therapeutic target?”Expert Opinion on Therapeutic Targets, vol. 14, no. 12, 2010, pp. 1297-312.
[3] Vasan, Ramachandran S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. S2.
[4] Willer, Cristen J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[5] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. S10.
[6] Sabatti, Cesare, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-46.
[7] Yuan, Xin, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” The American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520-528.
[8] Hwang, Shih-Jen, et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. S11.
[9] Pare, Guillaume, et al. “Novel association of HK1with glycated hemoglobin in a non-diabetic population: a genome-wide evaluation of 14,618 participants in the Women’s Genome Health Study.”PLoS Genetics, vol. 4, no. 12, 2008, e1000322.