Adpsgegdfxaegggvr
Genetik varyantlar, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi, bir bireyin çeşitli karmaşık hastalıklara ve özelliklere karşı duyarlılığını etkilemede önemli bir rol oynamaktadır. Bu genetik temelleri anlamak, hassas tıp ve halk sağlığını ilerletmek için çok önemlidir. adpsgegdfxaegggvr varyantı, büyük ölçekli genomik çalışmalarla tanımlanan pek çok varyant gibi, sağlıkla ilişkili çeşitli fenotiplerle olan ilişkileri açısından araştırılabilecek bir genetik varyasyon noktasını temsil etmektedir.
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Belirli özelliklerle ilişkili genetik varyantların tanımlanması, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve bağlantı analizleri ile çığır açmıştır. Bu çalışmalar, belirli bir özellik veya hastalığı olan bireylerde, olmayanlara kıyasla daha sık görülen genetik belirteçleri bulmak için tüm genomu sistematik olarak tarar. Araştırmalar, metabolik sendromla ilişkili olan adiponektin seviyelerini etkileyen genlerin yanı sıra, subklinik ateroskleroz, lipid profilleri, hemostatik faktörler ve enflamasyonun genetik belirleyicilerini tanımlamaya odaklanmıştır.[1] Bu tür çalışmalar, sağlık sonuçlarını etkileyen ortak genetik varyantları ortaya çıkarmak amacıyla Avrupa ve Hispanik kökenliler de dahil olmak üzere sıklıkla farklı popülasyonları içerir. [1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Genetik varyantlar, gen işlevini, protein yapısını veya gen ekspresyonunu değiştirerek biyolojik süreçleri etkileyebilir. Örneğin, ADIPOQgibi genlerin içinde veya yakınındaki varyasyonlar, glikoz ve yağ asidi metabolizmasını düzenlemede rol oynayan bir hormon olan plazma adiponektin seviyeleri ile ilişkilidir.[1] Diğer varyantlar, DSCAML1 geninin bir intronundaki rs10892151 gibi, lipid metabolizmasındaki rolüyle bilinen APOA1/C3/A4/A5 gen kümesine yakınlığı nedeniyle, lipid metabolizması, özellikle açlık ve tokluk trigliserit seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir. [2] Benzer şekilde, HNF1A ve LEPR gibi genlerdeki varyantlar, bir inflamatuar biyobelirteç olan plazma C-reaktif protein seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir. [3] Bu genetik alterasyonlar, çeşitli fizyolojik durumların gelişimine katkıda bulunabilir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”adpsgegdfxaegggvr gibi genetik varyantların tanımlanmasının klinik önemi, hastalık riski değerlendirmesi, prognoz ve tedavi stratejileri hakkında bilgi verme potansiyellerinde yatmaktadır. Örneğin, düşük adiponektin seviyeleri, dislipidemi dahil olmak üzere metabolik sendrom bileşenleri ile ilişkilendirilmiştir.[1] ADIPOQgibi genlerdeki adiponektin seviyelerini etkileyen genetik varyantlar, bu nedenle insülin direnci ve tip 2 diyabet gibi durumlar için riski değerlendirmede ilgili olabilir.[1]Ayrıca, SNP’lerin karotid arter intima-media kalınlığı (IMT) ve koroner arter kalsifikasyonu (CAC) skorları gibi subklinik ateroskleroz ölçümleriyle ilişkileri, kardiyovasküler hastalık riski hakkında bilgi sağlamaktadır.[4] Bu genetik bağlantıları anlamak, daha yüksek risk altındaki bireylerin belirlenmesine yardımcı olabilir ve potansiyel olarak hedefe yönelik müdahalelere rehberlik edebilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Genetik varyantların tanımlanması ve karakterizasyonu, popülasyonlar genelinde insan sağlığı ve hastalığına dair daha derin bir anlayışa katkıda bulunarak önemli sosyal öneme sahiptir. Genellikle farklı atalardan gelen binlerce katılımcıyı içeren büyük ölçekli genetik çalışmalar, sağlık sonuçlarını şekillendiren genetik, çevre ve yaşam tarzı arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamaktadır.[1]Bu bulgular, yaygın hastalıkları önlemeyi amaçlayan halk sağlığı girişimlerine bilgi sağlayabilir, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını teşvik edebilir ve yeni terapötik hedeflere yönelik ileri araştırmaları canlandırabilir. Dahası, genetik yatkınlıkları anlamak, toplumları sağlık riskleri konusunda eğitmede ve hastalık gelişimine dair daha incelikli bir bakış açısı geliştirmede yardımcı olur.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Subklinik ateroskleroz ölçümleri gibi bazı fenotipler için ilk genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), belirli değerlendirmeler için 673 ila 984 katılımcı arasında değişen orta büyüklükte örneklem boyutlarıyla yürütülmüştür.[4] Bu nispeten sınırlı örneklem boyutu, mütevazı büyüklükteki genetik etkileri tespit etme istatistiksel gücünü doğası gereği kısıtlamaktadır; bu da daha küçük etki büyüklüklerine sahip birçok gerçek ilişkinin gözden kaçırılmış olabileceği anlamına gelmektedir. [5] Sonraki meta-analizler gücü artırmak için binlerce bireyden gelen verileri entegre etse de, bireysel kohortlardaki ilk taramalar, genetik mimarinin eksik anlaşılmasına yol açabilecek kısıtlamalarla karşılaşmıştır.
Ek olarak, bazı erken çalışmalardaki genomik kapsama, özellikle Affymetrix 100K gen çipi gibi dizileri kullananlarda, kısmiydi; bu da belirli gen bölgelerindeki ilgili tüm genetik varyasyonları yakalamak için yetersiz kalmış olabilir. [4] Eksik genotipleri tahmin etmek için empütasyon yöntemlerine güvenilmesi, standart olsa da, bir belirsizlik derecesi ortaya koyar ve referans panellerinin kalitesine bağlıdır. [6] Bu faktörler, çalışma tasarımı ve araştırmalar arasındaki istatistiksel güç farklılıklarıyla birlikte, daha önce bildirilen bulguların tekrarlanmasında zorluklara katkıda bulunmuştur; burada tekrarlanamama, kesin bir genetik ilişki yokluğundan ziyade metodolojik farklılıkları yansıtabilir. [5]
Popülasyon Özgüllüğü ve Genellenebilirlik
Section titled “Popülasyon Özgüllüğü ve Genellenebilirlik”Bu genetik çalışmaların birçoğunda tutarlı bir sınırlama, Framingham Kalp Çalışması gibi belirli kohortlar ve kurucu popülasyonlardan gelen doğum kohortları da dahil olmak üzere, Avrupa veya Kafkas kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanmalarıdır. [7] Popülasyon stratifikasyonunu kontrol etmek için çabalar sarf edilmiş olsa da, genetik bulgular diğer atalardan gelen bireylere doğrudan aktarılamayabilir veya genellenebilir olmayabilir. [7] Genetik varyasyon, allel frekansları ve bağlantı dengesizliği kalıpları, farklı etnik gruplar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir; bu da tanımlanan varyantların aynı etkilere sahip olmayabileceği veya hatta Avrupalı olmayan popülasyonlarda bulunmayabileceği anlamına gelir.
Belirli topluluk temelli veya kurucu popülasyonlarda yürütülen çalışmalar, veri tutarlılığı ve tespiti açısından avantajlar sunarken, aynı zamanda kohorta özgü yanlılık potansiyelini de beraberinde getirir. [4] Örneğin, kurucu popülasyonlar genellikle azalmış genetik çeşitlilik ve benzersiz allel frekans dağılımları sergiler; bu da tespit edilen ilişkilendirmeleri ve bunların daha geniş kapsamlı uygunluğunu etkileyebilir. [8] Bu nedenle, bu bulguların küresel bir popülasyona uygulanabilirliği, daha geniş bir atalık yelpazesinde ve çeşitli kohortlarda kapsamlı replikasyon yoluyla doğrulamayı gerektirir.
Dikkate Alınmayan Çevresel Faktörler ve Bilgi Eksiklikleri
Section titled “Dikkate Alınmayan Çevresel Faktörler ve Bilgi Eksiklikleri”Birçok araştırmadaki dikkat çekici bir sınırlama, çevresel faktörlerin genetik varyantların fenotipleri nasıl etkilediğini önemli ölçüde değiştirebileceğine dair artan kanıtlara rağmen, gen-çevre etkileşimlerinin açıkça incelenmemesidir. [5] Örneğin, ACE ve AGTR2gibi belirli genler ile sol ventrikül kütlesi arasındaki ilişkilerin, diyetle alınan tuz alımı tarafından modüle edildiği gösterilmiştir; bu, sunulan çalışmalarda sıklıkla incelenmeyen bağlama özgü bir etki türüdür.[5] Bu karmaşık etkileşimlerin kapsamlı analizleri yapılmadığında, bildirilen genetik etkiler eksik veya aşırı basitleştirilmiş olabilir ve potansiyel olarak kritik biyolojik değiştiricileri gözden kaçırabilir.
GWAS aracılığıyla çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, birçok karmaşık özellik için kalıtsallığın önemli bir kısmı açıklanamamış kalmakta ve devam eden bilgi eksikliklerine işaret etmektedir. [9] İstatistiksel ilişkilendirmenin ötesinde, genetik bulguların nihai doğrulaması sadece farklı kohortlarda bağımsız replikasyon değil, aynı zamanda tanımlanan varyantların etkilerini gösterdiği kesin biyolojik mekanizmaları aydınlatmak için detaylı fonksiyonel çalışmalar da gerektirmektedir. [10] Bu daha derin fonksiyonel anlayış olmadan, bazı ilişkilendirmelerden türetilen klinik fayda ve mekanistik içgörüler keşifsel kalmakta, genetik korelasyonları eyleme dönüştürülebilir biyolojik bilgiye çevirmenin devam eden zorluğunu vurgulamaktadır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”ABO geni, H antijen öncülüne belirli şeker kalıntılarını bağlamaktan sorumlu glikoziltransferaz enzimlerini kodlayan, insan kan grubu antijenlerinin temel bir belirleyicisidir. [11] Bu enzimatik aktiviteler, kırmızı kan hücreleri ve çeşitli diğer dokular üzerinde ifade edilen A, B ve O kan gruplarını tanımlar. ABO lokusundaki genetik varyasyonlar, farklı enzimatik özgüllüklere ve aktivitelere yol açarak, bir bireyin kan grubu fenotipini temelden şekillendirir. [11] Kan transfüzyonlarındaki rolünün ötesinde, ABOhisto-kan grubu fenotipi, enfeksiyöz hastalıklara yatkınlık, çeşitli kanserler ve miyokard enfarktüsü, inme ve venöz tromboembolizm gibi çok sayıda vasküler bozukluk dahil olmak üzere geniş bir sağlık sonuçları yelpazesiyle kapsamlı bir şekilde ilişkilidir.[11]
ABO genindeki anahtar genetik varyasyonlar, farklı kan grubu allellerini belirler. Örneğin, rs8176719 ile karakterize edilen O kan grubu polimorfizmi, erken bir sonlandırma kodonu oluşturan ve inaktif bir enzime yol açan bir G delesyonundan kaynaklanır. [12] Tersine, A alleli bir alfa1R3 N-asetilgalaktozaminil-transferaz kodlarken, B alleli bir alfa1R3 galaktoziltransferaz kodlar; her biri H antijeninden farklı antijenler oluşturur. [11] ABO genindeki rs8176746 ve rs505922 gibi bazı tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), önemli bir inflamatuar sitokin olan TNF-alfa’nın değişen seviyeleriyle bağımsız olarak ilişkilendirilmiştir.[12] Ayrıca, sıklıkla rs507666 ile etiketlenen A1 kan grubu, vasküler hastalıkların bilinen bir öngörücüsü olan çözünür hücrelerarası adezyon molekülü-1 (sICAM-1) konsantrasyonlarının düşüklüğü ile bir ilişki sergileyerek, vasküler inflamasyon ve aterosklerozda karmaşık bir rolü olduğunu düşündürmektedir. [11]
ABO genine yakın konumda bulunan rs651007 varyantı, çeşitli fizyolojik özelliklerle, özellikle metabolik parametrelerle ilişkilidir. Bu SNP, kardiyovasküler hastalık için kritik bir risk faktörü olan düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü dahil olmak üzere plazma lipid seviyelerindeki varyasyonlarla ilişkilendirilmiştir.[13] ABO kan grupları ve vasküler hastalıklar arasındaki köklü bağlantı göz önüne alındığında, rs651007 ’in lipid metabolizması üzerindeki etkisi, bu kromozomal bölgedeki genetik çeşitliliğin kardiyovasküler sağlığı nasıl etkilediğine dair daha geniş bir anlayışa katkıda bulunur.[11] Bu ilişkiler, karmaşık özelliklerin altında yatan karmaşık genetik çerçeveyi ve ABOlokusunun adpsgegdfxaegggvr ile ilgili fizyolojik yolları modüle etmedeki rolünü vurgulamaktadır.
FUT2 geni veya Fukoziltransferaz 2, bir bireyin “salgılayıcı” statüsünde kritik bir rol oynar; bu, ABO kan grubu antijenlerinin tükürük, mukus ve anne sütü gibi vücut salgılarında ifade edilip edilmediğini belirler. Bu gen, öncü moleküllere bir fukoz şekeri eklemekten sorumlu bir enzimi kodlar, böylece salgılarda ve mukozal yüzeylerde H antijenini oluşturur. [11] rs601338 varyantı, işlevsel olmayan bir FUT2 enzimi ile sonuçlanan erken bir durdurma kodonu ortaya çıkaran, tanınmış bir salgılamayan alleldir. Bu allel için homozigot olan bireyler “salgılamayan” kişilerdir, yani salgılarında ABO antijenlerini ifade etmezler. [11] Bu salgılamayan durum, bazı norovirüsler ve Helicobacter pylorienfeksiyonları dahil olmak üzere çeşitli enfeksiyöz hastalıklara yatkınlık açısından önemli sonuçlar doğurur ve ayrıca bağırsak mikrobiyomunun bileşimini de etkileyebilir, böylece genel sağlığı etkileyerek ve adpsgegdfxaegggvr ile ilgili özelliklerin spektrumuna katkıda bulunur.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs651007 | ABO - Y_RNA | iron biomarker measurement, ferritin measurement hematocrit E-selectin amount low density lipoprotein cholesterol measurement factor VIII measurement |
| rs601338 | FUT2 | gallstones matrix metalloproteinase 10 measurement FGF19/SCG2 protein level ratio in blood FAM3B/FGF19 protein level ratio in blood FAM3B/GPA33 protein level ratio in blood |
Adiponektin Düzeyleri için Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji
Section titled “Adiponektin Düzeyleri için Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji”Adiponektin ve İlişkili Metabolik Özelliklerin Tanımlanması
Section titled “Adiponektin ve İlişkili Metabolik Özelliklerin Tanımlanması”Adiponektin bir protein hormonudur ve plazma konsantrasyonları, metabolik sağlığı ve hastalık riskini anlamak için kritik bir biyobelirteç olarak işlev görür. Kavramsal olarak, adiponektin, kalp hastalığı, inme ve tip 2 diyabet riskini artıran bir dizi durum olan metabolik sendrom içindeki önemli rolüyle tanınır. Özellikle, daha düşük plazma adiponektin düzeyleri, dislipidemi de dahil olmak üzere metabolik sendromun çeşitli bileşenleriyle güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[1]Bu hormon, plazma adiponektin düzeyleri ile yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-C) arasında gözlemlenen güçlü bir pozitif korelasyonla kanıtlandığı üzere, lipid metabolizmasıyla karmaşık bir şekilde bağlantılıdır.[1] ADIPOQgeni, 3q27 kromozomunda yer alır ve adiponektin düzeylerini etkileyen önemli bir genetik bölgeyi temsil eder; aynı zamanda metabolik sendromla ilişkili özelliklerle de ilişkilidir ve bu birbiriyle bağlantılı metabolik fenotipler için genetik bir temeli vurgular[1]. [14]
Adiponektin’in ötesinde, diğer temel metabolik özellikler arasında Vücut Kitle İndeksi (BMI), trigliseridler (TG) ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol bulunur; bunların hepsi bireyin metabolik durumunun kritik göstergeleridir. Yaygın olarak kullanılan bir antropometrik ölçüm olan BMI, düzeylerini etkileyen genleri tanımlamayı amaçlayan genom çapında bağlantı ve ilişkilendirme analizlerinin konusudur[1], [15], [16], [17]. [18]Benzer şekilde, TG, HDL ve LDL gibi lipid özellikleri, kardiyovasküler riski değerlendirmek için elzemdir ve ölçümleri genellikle doğruluğu sağlamak için açlık kan alımı gibi özel operasyonel tanımlar gerektirir[19]. [20] Bu özelliklerin tek başına ve kombinasyon halinde incelenmesi, metabolik sağlıkta genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimini anlamak için kapsamlı bir çerçeve sunar.
Kardiyovasküler Risk Faktörlerinin Ölçüm ve Operasyonel Kriterleri
Section titled “Kardiyovasküler Risk Faktörlerinin Ölçüm ve Operasyonel Kriterleri”Kardiyovasküler risk faktörlerinin kesin ölçümü ve operasyonel tanımı, metabolik ve kardiyovasküler sağlıkta doğru tanı ve araştırma için büyük önem taşımaktadır. Örneğin, periferik arter hastalığı için tanısal bir araç olan Ayak Bileği-Brakiyal İndeks (ABI), operasyonel olarak ayak bileğindeki ortalama sistolik kan basıncının koldaki ortalama sistolik kan basıncına oranı olarak tanımlanır.[4] Belirli ölçüm protokolleri, herhangi bir bölgede ilk ve tekrarlanan kan basınçları 10 mmHg’den fazla farklılık gösteriyorsa, üçüncü bir ölçüm alınmasını ve iki ayak bileği-brakiyal indeks ölçümünden düşük olanın nihayetinde analiz için kullanılmasını gerektirir. [4]Hipertansiyon, klinik olarak 140 mmHg’yi aşan sistolik kan basıncı, 90 mmHg’den yüksek diyastolik kan basıncı veya mevcut antihipertansif ilaç kullanımı ile tanımlanır.[4] Araştırma amaçlı olarak, tedavi gören bireylerin sistolik kan basınçları, ilaç kullanmasalardı sahip olacakları değerleri tahmin etmek için ayarlanabilir veya impute edilebilir. [4]
Kantitatif görüntüleme biyobelirteçleri, ortak karotis arter intimal medial kalınlığı (IMT), abdominal aort kalsifikasyonu (AAC) ve koroner arter kalsifikasyonu (CAC) gibi ölçümleri kapsayan subklinik aterosklerozun değerlendirilmesi için esastır. Aterosklerozu gösteren kalsifiye bir lezyon, tanısal olarak 130 Hounsfield Ünitesinden daha yüksek CT atenüasyonuna sahip en az üç bağlı pikselden oluşan bir alan olarak tanımlanır.[4] Agatston Skoru gibi skorlama sistemleri, lezyon alanını ağırlıklı bir CT atenüasyon skoru ile çarparak AAC ve CAC’yi kantifiye etmek için multidedektör bilgisayarlı tomografi (MDCT) için uyarlanmıştır. [4]Bu katı ölçüm kriterleri ve operasyonel tanımlar, kardiyovasküler risk değerlendirmesinin standartlaştırılması, büyük ölçekli epidemiyolojik ve genetik çalışmalarda bireylerin tutarlı bir şekilde tanımlanmasını ve sınıflandırılmasını sağlamak için kritiktir.[4]
Metabolik Sağlıkta Sınıflandırma ve Nozolojik Sistemler
Section titled “Metabolik Sağlıkta Sınıflandırma ve Nozolojik Sistemler”Metabolik durumların sınıflandırılması, özellikle metabolik sendromun ve onu oluşturan özelliklerin karakterizasyonunda belirgin olan hem kategorik hem de boyutsal yaklaşımlar kullanır. Metabolik sendrom için “yeni bir dünya çapında tanım” tanı için kategorik bir çerçeve sağlarken [21], araştırmalar genellikle adiponektin düzeyleri, BMI ve lipid profilleri gibi bireysel metabolik özellikleri sürekli değişkenler olarak ele alarak boyutsal yönleri keşfeder[1]. [19]Örneğin, adiponektin kantitatif bir özellik olarak kabul edilir; genetik çalışmalar,ADIPOQ geni içinde rs3774261 gibi spesifik tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) tanımlamıştır ve bunlar plazma adiponektin düzeylerindeki toplam varyansın ölçülebilir bir yüzdesini oluşturur[1]. Bu ikili bakış açısı, hem klinik tanısal kategorizasyona hem de altta yatan biyolojik sürekliliklerin daha incelikli bir şekilde anlaşılmasına olanak tanır.
Dislipidemi ve obezite gibi durumlar için nozolojik sistemler, genetik bilgileri entegre ederek, yalnızca fenotipik sınıflandırmaların ötesine geçip genetik yatkınlıkları dahil eder. Genom çapında bağlantı ve ilişkilendirme çalışmaları, hem adiponektin düzeyleri hem de BMI ile anlamlı bağlantı sergileyen 8p23 gibi spesifik kromozomal bölgeler tanımlamıştır ve bu, ortak bir genetik etkiyi düşündürmektedir[1]. Dahası, rs2241766 ve rs1501299 dahil olmak üzere ADIPOQgeni içindeki spesifik SNP’ler, plazma adiponektin düzeyleri ile ilişkilidir ve tip 2 diyabet için genetik riske katkıda bulunur[1]. [22]Genetik belirteçlerin metabolik sağlığın sınıflandırılmasına ve anlaşılmasına bu entegrasyonu, hastalık alt tiplerinin daha kesin bir şekilde karakterize edilmesine olanak tanır ve bu karmaşık durumları geliştirme riski daha yüksek olan bireylerin belirlenmesine yardımcı olur.
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Vasküler yaralanma bölgesinde kanamayı durduran fizyolojik süreç olan hemostazın sürdürülmesi, trombositleri, pıhtılaşma faktörlerini ve fibrinolitik proteinleri içeren karmaşık ve sıkı bir şekilde düzenlenmiş bir sistemdir. Bu hassas dengedeki bozulmalar, aşırı kanama veya patolojik pıhtı oluşumu (tromboz) dahil olmak üzere ciddi sağlık sonuçlarına yol açabilir. Hemostazın trombosit agregasyon yanıtları gibi çeşitli bileşenleri ve plasminojen aktivatör inhibitörü-1 (PAI1) ile von Willebrand faktörü (vWF) gibi spesifik proteinlerin düzeyleri, genetik ve çevresel faktörlerin birleşimiyle etkilenir.
Hemostatik Sistem: Bir Dengeleme Eylemi
Section titled “Hemostatik Sistem: Bir Dengeleme Eylemi”Hemostaz, vasküler yaralanma sonrası kan kaybını önlemekle birlikte, sağlam damarlarda engelsiz kan akışını eş zamanlı olarak sağlayan hayati bir fizyolojik süreçtir. Bu karmaşık denge, vasküler daralma, trombosit tıkacı oluşumu ve stabil bir fibrin pıhtısının oluşumuyla sonuçlanan pıhtılaşma kaskadının aktivasyonunu içeren koordineli bir çabayla sağlanır. Megakaryositlerden türeyen küçük, çekirdeksiz hücreler olan trombositler, yaralanma bölgesindeki açığa çıkmış subendotelyal bileşenlere yapışarak, aktive olarak ve geçici bir tıkaç oluşturmak üzere birleşerek primer hemostazın başlatılmasında merkezi bir rol oynar. Bu hızlı yanıt, yaranın acil olarak kapatılması için kritik öneme sahiptir ve pıhtılaşma kaskadının sonraki aktivasyonu için bir platform görevi görür.
Trombosit Aktivasyonu ve Agregasyon Yolları
Section titled “Trombosit Aktivasyonu ve Agregasyon Yolları”Trombosit agregasyonu, trombositlerin vasküler hasar bölgesinde bir tıkaç oluşturmak üzere birbirine yapıştığı, primer hemostazda kritik bir adımdır. Bu süreç, her biri spesifik hücresel reseptörler ve aşağı akım sinyal yolları aracılığıyla etki eden adenozin difosfat (ADP), kollajen ve epinefrin dahil olmak üzere çeşitli agonistler tarafından başlatılır ve güçlendirilir.[23]Örneğin, ADP trombosit yüzeyindeki pürinerjik reseptörlere bağlanarak, trombosit şekil değişikliğine, granül salınımına ve fibrinojen aracılığıyla trombositler arası bağlanma için gerekli olan glikoprotein IIb/IIIa reseptörünün aktivasyonuna yol açan hücre içi sinyal kaskadlarını tetikler.[23] Benzer şekilde, vasküler hasar üzerine açığa çıkan kollajen, GPVI ve integrin α2β1 gibi spesifik reseptörlere bağlanarak kalsiyum mobilizasyonu ve protein kinaz aktivasyonunu içeren güçlü aktivasyon yollarını başlatır. [23] Bir katekolamin olan epinefrin, α2-adrenerjik reseptörler aracılığıyla diğer agonistlerin etkilerini güçlendirerek trombosit aktivasyonunu artırır ve bu da daha fazla granül sekresyonuna ve agregasyon yanıtının amplifikasyonuna yol açar. [23] Bu farklı uyaranlara yanıt olarak trombosit agregasyonunun etkinliği ve büyüklüğü, bir bireyin hemostatik kapasitesinin kritik belirleyicileridir.
Koagülasyon ve Fibrinolizin Düzenlenmesi
Section titled “Koagülasyon ve Fibrinolizin Düzenlenmesi”Trombosit fonksiyonunun ötesinde, daha geniş hemostatik sistem, pıhtı oluşumunu teşvik eden koagülasyon faktörleri ile pıhtı çözünmesinden sorumlu fibrinolitik proteinler arasında karmaşık bir etkileşim içerir. Plazminojen aktivatör inhibitörü-1 (PAI1), doku plazminojen aktivatörü (tPA) ve ürokinaz tipi plazminojen aktivatörü (uPA) nötralize ederek fibrinolizi inhibe eden, böylece fibrin pıhtısını stabilize eden anahtar bir düzenleyici proteindir. PAI1 seviyelerinin yükselmesi, pıhtı çözünmesinin azalmasına yol açarak trombotik olay riskini artırabilir. [23] Buna karşılık, von Willebrand faktörü (vWF), hem primer hemostaz hem de sekonder koagülasyon için kritik öneme sahip büyük bir multimerik glikoproteindir. Kollajene ve trombosit glikoprotein Ib’ye bağlanarak yaralı damar duvarına trombosit yapışmasını kolaylaştırır ve aynı zamanda koagülasyon faktörü VIII için bir taşıyıcı protein görevi görerek onu proteolitik yıkımdan korur.vWF seviyelerindeki varyasyonlar, düşük seviyelerin von Willebrand hastalığı ile ilişkili olması ve yüksek seviyelerin trombotik eğilimlere katkıda bulunmasıyla kanama riskini önemli ölçüde etkileyebilir. [23] Bu pro-koagülan ve anti-fibrinolitik faktörler arasındaki hassas denge, vasküler bütünlüğün korunması için esastır.
Hemostatik Fenotipler Üzerine Genetik ve Sistemik Etkiler
Section titled “Hemostatik Fenotipler Üzerine Genetik ve Sistemik Etkiler”Bireyler arasında hemostatik faktörlerde ve hematolojik fenotiplerde gözlemlenen değişkenlik, genetik mekanizmalar tarafından önemli ölçüde etkilenir. Kritik hemostatik proteinleri kodlayan genlerin içinde veya yakınında bulunanrs10514919 gibi tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), gen ekspresyonu paternlerini, protein yapısını veya işlevini etkileyerek, bir bireyin kanama veya trombotik bozukluklara yatkınlığını modüle edebilir.[23] Bu genetik varyasyonlar, PAI1 veya vWFgibi genlerin transkripsiyon veya translasyon oranlarını etkileyen düzenleyici elementler olarak işlev görebilir veya trombositler üzerindeki reseptörlerin ADP, kollajen veya epinefrin gibi agonistlere bağlanma afinitesini değiştirebilirler. Bu genetik varyasyonların sistemik sonuçları hücresel düzeyin ötesine geçerek genel kardiyovasküler sağlığı etkiler ve miyokard enfarktüsü, inme ve venöz tromboembolizm gibi durumlar için riski etkiler. Bu genetik temelleri anlamak, risk altındaki bireyleri belirlemek ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri geliştirmek için çok önemlidir.
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Lipit ve Yağ Asidi Metabolizmasının Düzenlenmesi
Section titled “Lipit ve Yağ Asidi Metabolizmasının Düzenlenmesi”Lipit sentezi, yıkımı ve taşınımının karmaşık dengesi, yüksek düzeyde düzenlenen metabolik yollar ve bunların kontrol edici unsurları tarafından yönetilir. Kolesterol biyosentezi için merkezi bir yol, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR)‘ın anahtar bir hız sınırlayıcı enzim olarak işlev gördüğü mevalonat yoludur. [24] HMGCR’nin aktivitesi, transkripsiyonel kontrol, oligomerizasyon durumundan etkilenen protein yıkımı ve allosterik modülasyon dahil olmak üzere birden fazla düzeyde düzenlemeye tabidir. [25] Ayrıca, SREBP-2 gibi transkripsiyon faktörleri, kolesterol sentezi için gerekli olan izoprenoid metabolizması ile diğer metabolik süreçler arasındaki bağlantıyı tanımlamada kritik bir rol oynamaktadır. [26]
Kolesterolün ötesinde, fosfolipitlerin önemli bileşenleri olan çoklu doymamış yağ asitlerinin (PUFA’lar) sentezi, FADS1 ve FADS2 gibi enzim kümeleri tarafından düzenlenir. [27] Bu desatürazlar, linoleik asit gibi esansiyel yağ asitlerini daha uzun zincirli PUFA’lara dönüştürür; örneğin, FADS1 delta-5 desatüraz reaksiyonunu katalize ederek eikosatrienoil-CoA (C20:3)‘yı araşidonil-CoA (C20:4)‘ya dönüştürür ve bunlar daha sonra fosfatidilkolin gibi gliserofosfolipitlere dahil edilir. [28] FADS1/FADS2 gen kümesindeki varyasyonlar, fosfolipitlerdeki yağ asidi kompozisyonunu etkileyerek metabolik akış üzerinde doğrudan genetik kontrolü göstermektedir. [27] Anjiyopoietin benzeri proteinler de lipit homeostazı üzerinde önemli kontrol uygular; örneğin, ANGPTL3 genel lipit metabolizmasını düzenlerken, ANGPTL4’teki varyasyonlar trigliseritlerin azalmasına ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) seviyelerinin artmasına yol açabilir.[29]Adiponutrin geni, insan yağ dokusunda insülin ve glikoz tarafından da düzenlenir ve varyasyonları obezite ile ilişkilidir, bu da besin algılama ve lipit metabolizması arasındaki etkileşimi vurgulamaktadır.[30]
Hormonal ve Adipokin Sinyal Ağları
Section titled “Hormonal ve Adipokin Sinyal Ağları”Hormonal ve adipokin sinyal yolları, farklı dokularda metabolik yanıtları entegre etmek ve sistemik enerji dengesini sürdürmek için kritik öneme sahiptir. Adipoz doku tarafından salgılanan bir adipokin olan Adiponektin, antidiyabetik, antiaterosklerotik ve antienflamatuvar özellikler dahil olmak üzere çeşitli metabolik etkiler gösterir.[31]Sistemik konsantrasyonları karmaşık bir kontrol altındadır; zayıflık, soğuğa maruz kalma, insülin benzeri büyüme faktörü 1 ve tiyazolidinedionlar gibi faktörler ekspresyonunu ve/veya salgılanmasını artırırken, obezite, tümör nekroz faktörü-alfa ve glukokortikoidler ise onu azaltır.[32]
Genetik faktörler, özellikle adiponektin yapısal geni (ADIPOQ) içindeki varyantlar ve diğer adiponektin düzenleyici proteinler, plazma adiponektin düzeylerini önemli ölçüde etkiler.[22]Düşük adiponektin düzeyleri sıklıkla dislipidemi ve metabolik sendromun bileşenleri ile ilişkilidir ve obezite ile insülin direnci veya tip 2 diyabet arasındaki ilişkiye aracılık etmedeki kritik rolünü göstermektedir.[33] Bu karmaşık düzenleyici ağ, fizyolojik değişikliklere karşı koordineli yanıtlar sağlarken, disregülasyonu yaygın metabolik bozukluklara katkıda bulunur.
Post-Translasyonel Kontrol ve Alternatif Eklenme
Section titled “Post-Translasyonel Kontrol ve Alternatif Eklenme”Transkripsiyonel regülasyonun ötesinde, yollar post-translasyonel modifikasyonlar ve alternatif eklenme yoluyla hassas bir şekilde modüle edilir ve bu da proteinlerin fonksiyonel çeşitliliğini önemli ölçüde artırır. Temel bir düzenleyici mekanizma olan alternatif pre-mRNA eklenmesi, tek bir genden birden fazla protein izoformunun üretilmesine olanak tanır ve protein fonksiyonunu, lokalizasyonunu ve stabilitesini etkiler. [34] Örneğin, HMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler), ekson 13’ünün alternatif eklenmesini etkilediği ve potansiyel olarak enzimin aktivitesini veya düzenlenmesini değiştirdiği gösterilmiştir.[35]
Benzer şekilde, APOBhaberci RNA’sının alternatif eklenmesi, apolipoprotein B’nin yeni izoformlarını üreterek lipoprotein metabolizmasını etkileyebilir.[36] Protein modifikasyonu, aynı zamanda, mitogen-activated protein kinaz (MAPK) yollarını kontrol eden insan tribbles protein ailesi gibi, hücre içi sinyal şelalelerini etkileyen faktörleri de kapsar; böylece metabolizma ve inflamasyon dahil olmak üzere çok çeşitli hücresel süreçleri modüle eder. [37] Bu ince ayarlı düzenleyici mekanizmalar, metabolik yolların karmaşıklığına ve adaptasyon yeteneğine katkıda bulunur.
Metabolit Homeostazı ve Hastalık Patofizyolojisi
Section titled “Metabolit Homeostazı ve Hastalık Patofizyolojisi”Metabolomik olarak bilinen metabolitlerin kapsamlı ölçümü, genetik varyantların anahtar lipidlerin, karbonhidratların ve amino asitlerin homeostazını nasıl etkilediğini ortaya koyarak, fizyolojik durumun işlevsel bir yansımasını sunar. [28]Örneğin, kolaylaştırılmış bir glikoz taşıyıcısını (GLUT9) kodlayan SLC2A9geni, serum ürik asit konsantrasyonlarını belirgin cinsiyete özgü etkilerle önemli ölçüde etkiler.[38]Bu taşıyıcı, renal ürat anyon değiştiricisi (SLC22A12) ile birlikte, kan ürat seviyelerinin düzenlenmesinde kritik bir rol oynayarak, metabolit taşınması ve atılımının genetik temelini vurgulamaktadır.[39]
Bu metabolik yollardaki düzensizlik, glikozilfosfatidilinositol-spesifik fosfolipaz D aktivitesindeki değişiklik gibi, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı gibi durumlarla ilişkilendirilmektedir.[40]Yol çapraz konuşmaları ve ağ etkileşimleri, genetik varyantlar ile çeşitli metabolik özellikler arasındaki ilişkilendirmelerde belirgindir; burada tek genetik değişiklikler birden fazla lipid türünü etkileyebilir veya metabolik reaksiyonların verimliliğini etkileyerek, dislipidemi, obezite ve tip 2 diyabet gibi hastalıklarda gözlemlenen değişmiş metabolik profillere yol açar.[28] Bu entegre mekanizmaları anlamak, terapötik hedeflerin belirlenmesi ve karmaşık metabolik bozukluklar için müdahaleler geliştirmek için kritik öneme sahiptir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Kardiyovasküler ve Metabolik Hastalık Riskine Genetik Katkılar
Section titled “Kardiyovasküler ve Metabolik Hastalık Riskine Genetik Katkılar”C-reaktif protein (CRP), adiponektin ve lipit düzeyleri gibi çeşitli biyobelirteç özellikleriyle ilişkili genetik varyantlar, kardiyovasküler ve metabolik hastalıkların patofizyolojisi ve öngörüsü hakkında önemli bilgiler sunmaktadır. Örneğin, lipit konsantrasyonlarını etkileyen spesifik genetik lokuslar, koroner arter hastalığı (CAD) riskinin artmasıyla doğrudan ilişkilendirilmiş olup, olumsuz kardiyak olaylara yatkın bireyleri belirlemede prognostik değerlerinin altını çizmektedir.[41] Benzer şekilde, epidemiyolojik çalışmalar yüksek CRP konsantrasyonları ile diyabetogenez ve aterogenezin erken gelişimi arasında bir bağlantı kurmuş, CRP düzeylerini etkileyen genetik faktörlerin bu durumların erken göstergeleri olarak hizmet edebileceğini öne sürmüştür. [42] Ayrıca, ADIPOQbölgesindeki genetik varyasyonlardan etkilenebilen düşük adiponektin düzeyleri, dislipidemi dahil olmak üzere metabolik sendromun çeşitli bileşenleriyle ilişkilidir ve metabolik disfonksiyona karşı daha geniş bir genetik yatkınlığın altını çizmektedir.[1]
Tanısal Faydayı ve Risk Sınıflandırmasını Geliştirme
Section titled “Tanısal Faydayı ve Risk Sınıflandırmasını Geliştirme”Biyobelirteçler ve hastalık fenotipleri ile ilişkili genetik profillerin belirlenmesi, klinik pratikte tanısal faydayı ve kişiselleştirilmiş risk sınıflandırmasını geliştirmek için önemli umut vaat etmektedir. Bu profillerden türetilen genetik risk skorlarının, yaş, cinsiyet ve BMI gibi geleneksel klinik risk faktörlerinin ötesinde dislipidemi ve koroner kalp hastalığı (CHD) için ayırt edici doğruluğu geliştirdiği gösterilmiştir.[43]Tahmin gücündeki bu artış, genetik bilginin dahil edilmesinin risk altındaki bireylerin daha erken tespitini sağlayabileceğini ve daha kesin risk değerlendirmesini kolaylaştırabileceğini düşündürmektedir. Bu genetik belirteçler aracılığıyla yüksek riskli bireyleri belirleyerek, klinisyenler hedefe yönelik önleme stratejileri uygulayabilir ve müdahaleleri kişiselleştirebilir, kardiyovasküler ve metabolik sağlığın yönetimi için daha kişiselleştirilmiş bir tıp yaklaşımına doğru ilerleyebilirler.[43]
Komorbiditeler ve Çakışan Fenotiplerle Etkileşim
Section titled “Komorbiditeler ve Çakışan Fenotiplerle Etkileşim”Gözlemlenen genetik ilişkilendirmeler, çeşitli biyobelirteçler ve bir dizi komorbidite arasında sıklıkla karmaşık ilişkiler ortaya koymakta, çakışan patofizyolojik yollara işaret etmektedir. Örneğin, belirli genetik lokusların hem CRP düzeylerini hem de LEPR, HNF1A, IL6R ve GCKR gibi genleri içeren metabolik sendrom yollarını etkilediği bulunmuştur. [42] Hepatosit nükleer faktör-1 alfa’yı kodlayan HNF1A geni içindeki polimorfizmler de CRP düzeyleri ile doğrudan ilişkili bulunmuştur. [3]Bireysel biyobelirteçlerin ötesinde, metabolik özellikleri etkileyen genetik varyantlar, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) daha önce koroner arter hastalığı, Crohn hastalığı, hipertansiyon, romatoid artrit, tip 1 diabetes mellitus ve tip 2 diabetes mellitus dahil olmak üzere bir dizi kronik durumla ilişkilendirilmiştir.[28] Bu bulgular, tek bir genetik değişimin görünüşte farklı birden fazla klinik sonucu etkileyebildiği belirli genetik varyantların pleiotropik bir etkisini vurgulamakta ve sendromik sunumlara katkıda bulunan paylaşılan temel biyolojik mekanizmaları düşündürmektedir.
Kişiselleştirilmiş Önleme ve İzleme Stratejilerini Geliştirmek
Section titled “Kişiselleştirilmiş Önleme ve İzleme Stratejilerini Geliştirmek”Genetik içgörülerin klinik bakıma entegrasyonu, kronik hastalıklar için kişiselleştirilmiş önleme ve izleme stratejilerini önemli ölçüde geliştirebilir. Genetik profillerin dislipidemileri ve ilişkili kardiyovasküler riskleri tahmin etme yeteneği, erken önleyici müdahalelere rehberlik etmedeki kullanışlılıklarını desteklemektedir.[43]Örneğin, genetik tarama yoluyla yüksek riskli olarak tanımlanan bireyler, daha yoğun yaşam tarzı değişikliklerinden, daha erken farmakolojik tedaviden veya ayak bileği-kol indeksi (ABI), karotis intima-medya kalınlığı (IMT) ve koroner arter kalsifikasyonu (CAC) gibi anahtar biyobelirteçlerin ve subklinik ateroskleroz ölçütlerinin daha sık izlenmesinden faydalanabilir.[4] Çeşitli kohortlarda replikasyon ve fonksiyonel doğrulama bu bulguları doğrulamak için kritik olsa da, CRPgeni ve CRP konsantrasyonu gibi genler ve protein ürünleri arasındaki ilişkilere yönelik güçlü istatistiksel destek, hastalık ilerlemesinin veya tedavi yanıtının göstergeleri olarak gen ekspresyonunu ve protein seviyelerini takip eden izleme stratejileri için potansiyel sunmaktadır.[10]
References
Section titled “References”[1] Ling H et al. “Genome-wide linkage and association analyses to identify genes influencing adiponectin levels: the GEMS Study.” Obesity (Silver Spring). 2009; 17(2): 321-329.
[2] Pollin, TI, et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, no. 5906, 2008, pp. 1384-1387.
[3] Reiner, Alexander P., et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1193-201.
[4] O’Donnell CJ et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet. 2007; 8(Suppl 1):S4.
[5] Vasan, Ramachandran S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 65.
[6] Yuan, Xin, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 547-54.
[7] Dehghan, Abbas, et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1858-61.
[8] Sabatti, C, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1394-1402.
[9] Kathiresan, S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1417-1424.
[10] Benjamin EJ. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet. 2007; 8(Suppl 1):S11.
[11] Pare, G, et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genetics, vol. 4, no. 7, 2008, e1000118.
[12] Melzer, D. et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, 2008.
[13] Wallace, C, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-149.
[14] Kissebah AH et al. “Quantitative trait loci on chromosomes 3 and 17 influence phenotypes of the metabolic syndrome.” Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97:14478–14483.
[15] Adeyemo A et al. “A genome-wide scan for body mass index among Nigerian families.” Obes Res. 2003; 11:266–273.
[16] Atwood LD et al. “Genomewide linkage analysis of body mass index across 28 years of the Framingham Heart Study.” Am J Hum Genet. 2002; 71:1044–1050.
[17] Johnson L et al. “Meta-analysis of five genome-wide linkage studies for body mass index reveals significant evidence for linkage to chromosome 8p.” Int J Obes (Lond). 2005; 29:413–419.
[18] Korkeila M et al. “Effects of gender and age on the heritability of body mass index.” Int. J. Obes. 1991; 15:647–654.
[19] Sabatti C et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.” Nat Genet. 2009; 41(3): 352-357.
[20] Heller DA et al. “Genetic and environmental influences on serum lipid levels in twins.” N. Engl. J. Med. 1993; 328:1150–1156.
[21] Alberti KG et al. “Metabolic syndrome-a new world-wide definition.”
[22] Vasseur, F., et al. “Genome-wide scan for quantitative trait loci of plasma adiponectin levels in families ascertained through a proband with type 2 diabetes.”Diabetes, vol. 53, no. 2, 2004, pp. 320-27.
[23] Yang Q, et al. Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007 Oct 1;8:56.
[24] Goldstein, Joseph L., and Michael S. Brown. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature, vol. 343, no. 6257, 1990, pp. 425-30.
[25] Istvan, E. S., et al. “Crystal structure of the catalytic portion of human HMG-CoA reductase: insights into regulation of activity and catalysis.” EMBO Journal, vol. 19, no. 5, 2000, pp. 819-30.
[26] Murphy, C., et al. “Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism.” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 355, no. 2, 2007, pp. 359-64.
[27] Schaeffer, L., et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Human Molecular Genetics, vol. 15, no. 10, 2006, pp. 1745-56.
[28] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genetics, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[29] Koishi, R., et al. “Angptl3 regulates lipid metabolism in mice.” Nature Genetics, vol. 30, no. 2, 2002, pp. 151-57.
[30] Moldes, M., et al. “Adiponutrin gene is regulated by insulin and glucose in human adipose tissue.”European Journal of Endocrinology, vol. 155, 2006.
[31] Kadowaki, T., and T. Yamauchi. “Adiponectin and adiponectin receptors.”Endocrine Reviews, vol. 26, no. 3, 2005, pp. 439-51.
[32] Chandran, M., et al. “Adiponectin: more than just another fat cell hormone?”Clinical Chemistry, vol. 49, no. 9, 2003, pp. 1434-45.
[33] Hotta, K., et al. “Circulating adiponectin levels are decreased in nonobese patients with type 2 diabetes.”Diabetes Care, vol. 24, no. 6, 2001, pp. 1020-25.
[34] Matlin, A. J., et al. “Understanding alternative splicing: towards a cellular code.” Nature Reviews Molecular Cell Biology, vol. 6, no. 5, 2005, pp. 386-98.
[35] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in Micronesians and Whites Associated with LDL-Cholesterol Levels Affect Alternative Splicing of Exon13.” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2078-84.
[36] Khoo, B., et al. “Antisense oligonucleotide-induced alternative splicing of the APOB mRNA generates a novel isoform of APOB.” BMC Molecular Biology, vol. 8, 2007, p. 3.
[37] Kiss-Toth, E., et al. “Human tribbles, a protein family controlling mitogen-activated protein kinase cascades.” Journal of Biological Chemistry, vol. 279, no. 41, 2004, pp. 42703-08.
[38] Döring, A., et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nature Genetics, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 430-36.
[39] Enomoto, A., et al. “Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels.”Nature, vol. 417, no. 6887, 2002, pp. 447-52.
[40] Chalasani, N., et al. “Glycosylphosphatidylinositol-specific phospholipase D in nonalcoholic Fatty liver disease: A preliminary study.”Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 91, no. 6, 2006, pp. 2279-85.
[41] Willer, Cristen J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-69.
[42] Ridker, Paul M., et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR, HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1181-92.
[43] Aulchenko, Yurii S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55.