Adp Ribozilasyon Faktörü Bağlayıcı Protein Gga3

Arka Plan

GGA3 (Golgi’de yerelleşmiş gama adaptin kulak alanı içeren Arf bağlayıcı protein 3), hücre içi membran trafiğinin karmaşık ve temel sürecinde rol oynayan bir proteini kodlayan bir gendir. Bu protein, bir hücre içindeki kargo proteinlerinin hareketini düzenlemede kritik bir rol oynayan ve doğru hücresel hedeflerine ulaşmalarını sağlayan adaptör proteinlerinin GGA ailesine aittir.

Biyolojik Temel

GGA3 proteini, başlıca, çeşitli proteinlerin trans-Golgi ağı (TGN)‘ndan endosomlara sıralanması ve taşınmasında işlev görür. Küçük GTPazlar olup vezikül tomurcuklanması ve hareketinin anahtar düzenleyicileri olduğu bilinen ADP-ribosilasyon faktörleri (ARFs) ile etkileşime girer. GGA3 proteini, aktive ARF proteinlerine ve kargo proteinlerinde bulunan farklı sıralama sinyallerine bağlanmasını sağlayan spesifik alanlar içerir. Bu etkileşim, bu kargo proteinlerinin taşıyıcı veziküller içine paketlenmesini kolaylaştırarak, hücre içindeki doğru teslimatlarını sağlar. Bu titiz mekanizma, hücresel homeostazı ve hücresel bileşenlerin uygun yerleşimini ve işlevini sürdürmek için temeldir.

Klinik Önemi

Hücre içi protein trafiğinin, GGA3 gibi proteinleri içeren karmaşık yolları, normal hücresel işlev için hayati öneme sahiptir. Bu yollardaki düzensizlik, çeşitli biyolojik süreçler üzerinde etkilere sahip olabilir. GGA3için spesifik ilişkilendirmeler devam eden araştırma alanları olmakla birlikte, proteinleri kodlayan genlerdeki genetik varyasyonlar, insan özellikleri ve hastalıklara yatkınlık üzerindeki potansiyel etkilerini anlamak amacıyla büyük ölçekli çalışmalarda sıklıkla incelenmektedir. Örneğin, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), lipid konsantrasyonları, kardiyovasküler hastalık, karaciğer enzim seviyeleri ve metabolik profiller gibi karmaşık özelliklere katkıda bulunan genetik lokusları tanımlar.^[1] Bu çalışmalar ayrıca, genetik varyantların protein seviyelerini (pQTL’ler) veya gen ekspresyonunu nasıl etkileyebileceğini inceler; bunlar, GGA3 gibi bir genin sağlık sonuçlarını potansiyel olarak etkileyebileceği mekanizmalardır. ^[1]

Sosyal Önem

Protein trafiğinin, GGA3 gibi proteinler aracılığıyla yürütülen temel mekanizmalarını anlamak, biyolojik bilginin ilerlemesi için hayati öneme sahiptir. Bu yolların incelenmesinden elde edilen bilgiler, hücresel süreçlerin daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunur ve protein taşınımının bozulduğu hastalıkların patogenezine yönelik araştırmalara bilgi sağlayabilir. Bu temel araştırma, tanı araçlarının, önleyici stratejilerin veya terapötik müdahalelerin geliştirilmesine dolaylı olarak yön verebilir. Ayrıca, genellikle proteinlerin ve genetik temellerinin araştırılmasını içeren popülasyon tabanlı genomik çalışmalar, insan sağlığı ve hastalığının genetik mimarisini aydınlatarak halk sağlığına ve kişiselleştirilmiş tıbbın gelişmekte olan alanına geniş ölçüde katkıda bulunur.

Sınırlamalar

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) kapsamında analiz edilen bazı kohortların orta büyüklükteki boyutları, önemli bir kısıtlama oluşturmakta; mütevazı etki büyüklüğüne sahip genetik ilişkileri güvenilir bir şekilde saptamak için yetersiz istatistiksel güce yol açarak yanlış negatif bulgu riskini artırmaktadır. ^[2] Öte yandan, GWAS’ta genom genelinde ilişkileri belirlemek amacıyla gerçekleştirilen çok sayıda istatistiksel test, yanlış pozitif sonuçlara karşı duyarlılığı artırmakta ve gerçek ancak daha zayıf sinyalleri gizleyebilecek katı istatistiksel eşik değerleri gerektirmektedir. ^[2] Ayrıca, genellikle belirli HapMap yapılarına ve RSQR > 0,3 gibi kalite eşiklerine dayanan imputasyon analizlerine güvenilmesi, impute edilmiş ve deneysel olarak türetilmiş genotipler karşılaştırıldığında allel başına %1,46 ila %2,14 arasında değişen tahmini hata oranları ile gösterildiği gibi, potansiyel yanlışlıkları beraberinde getirmektedir. ^[3] 100K SNP dizileri gibi eski mikrodizi platformlarındaki sınırlı SNP kapsamı, belirli gen bölgelerinin yeterince sorgulanamaması anlamına gelmekte, potansiyel olarak gerçek genetik ilişkilerin gözden kaçırılmasına ve bir lokusun genetik katkısının hafife alınmasına yol açmaktadır. ^[4] Son olarak, yalnızca ikincil, daha büyük replikasyon aşamalarından tahmin edilen etki büyüklükleri, eğer başlangıçtaki keşif aşaması daha az güce sahipse, şişmeye maruz kalabilir; bu da genetik varyantın daha geniş popülasyondaki etkisinin abartılmasına yol açabilir. ^[5]

Genellenebilirlik ve Fenotipik Karakterizasyon

Bulguların genellenebilirliği için önemli bir sınırlama, Kafkas alt kökenleri için ek düzeltme yapılmaksızın, Kafkas bireyler gibi belirli kökenlere sahip kohortlara ağırlıklı olarak odaklanmaktan kaynaklanmaktadır. ^[6] Bu dar demografik odaklanma, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin farklı etnik kökenlere sahip popülasyonlarda doğrudan aktarılamayabileceği veya aynı etki büyüklüklerine sahip olmayabileceği anlamına gelmekte, bu da araştırmanın daha geniş uygulanabilirliğini sınırlamaktadır. ^[7] Bulguların doğrulanması genellikle bağımsız kohortlarda tekrara dayanır; bu süreç, farklı işaretleyici setleri ve farklı çalışmalar arasında genotipleme kalite kontrolü ve analizi için çalışmaya özgü kriterler tarafından karmaşıklaşmaktadır. ^[3] Başlangıçta bildirilen SNP’nin replikasyon örneklerinde doğrudan genotiplenmediği veya güvenilir bir şekilde impute edilemediği durumlarda zorluklar ortaya çıkar; bu durum, orijinal sinyali tam olarak yakalayamayabilecek yüksek bağlantı dengesizliğine sahip vekil SNP’lerin kullanılmasını gerektirir. ^[8] Ayrıca, biyobelirteç fenotiplerinin doğru karakterizasyonu çok önemlidir; birçok protein, karmaşık istatistiksel dönüşümler gerektiren normal olmayan dağılımlar sergilemekte ve yaş, menopoz ve BMI gibi klinik kovaryatların ele alınması, özelliklerle gözlemlenen genetik ilişkilendirmeleri etkileyebilir. ^[1]

Açıklanamayan Varyasyon ve Gelecekteki Araştırma Yönelimleri

Karmaşık özellikler üzerindeki genetik etkilerin mevcut anlayışı, toplam fenotipik varyansı açıklamada genellikle yetersiz kalmakta ve eksik kalıtımın yaygın sorununu vurgulamaktadır. ^[9] Bazı çalışmalar, çevresel değişkenleri çok değişkenli regresyon modellerine dahil ederek bunların etkisini ve açıklanan varyansın payını değerlendirirken, gen-çevre etkileşimlerinin karmaşık etkileşimi büyük ölçüde karakterize edilmemiş kalmakta ve önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir. ^[8] GWAS araştırmalarında temel bir zorluk, özellikle harici replikasyonun yokluğunda, birçok ilişkilendirmenin altında yatan biyolojik mekanizmaların henüz tam olarak aydınlatılamadığı durumlarda, anlamlı istatistiksel ilişkilendirmeleri fonksiyonel takip için önceliklendirmeyi içermektedir. ^[2] Gelecekteki araştırmalar, istatistiksel ilişkilendirmenin ötesine geçerek diğer kohortlarda fonksiyonel doğrulamaya ulaşmak, yeni dizilerle daha kapsamlı genomik kapsama kullanmak ve bu özelliklerin genetik mimarisini tam olarak kavramak için çevresel faktörlere dair daha derin bir anlayışı entegre etmek açısından zorunludur. ^[2]

Varyantlar

NLRP12 genindeki rs62143198 ve ARHGEF3 genindeki rs1354034 genetik varyantları, bağışıklık tepkilerini ve hücre içi trafiği geniş ölçüde etkileyebilen, birbirinden farklı ancak birbiriyle ilişkili hücresel fonksiyonlarla ilişkilidir. NLRP12 geni, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin kritik bir bileşeni olan NLR ailesi pirin alanı içeren 12 proteinini kodlar. NLRP12, hücre içi bir örüntü tanıma reseptörü olarak işlev görür ve inflamazomların montajında ve NF-κB sinyal yollarının aktivasyonu dahil olmak üzere enflamatuar yanıtların düzenlenmesinde anahtar bir rol oynar. rs62143198 gibi varyantlar, NLRP12 proteininin ekspresyonunu, stabilitesini veya fonksiyonel aktivitesini potansiyel olarak değiştirebilir, böylece vücudun enflamatuar yanıtını ve çeşitli immünolojik durumlar için duyarlılığını etkileyebilir. ^[1] Bu yolların düzensizliği, hücresel homeostaz üzerinde yaygın etkilere sahip olabilir ve immün hücre fonksiyonu ile enflamatuar medyatörlerin salınımı için elzem olan membran trafiği ve protein sıralaması gibi süreçleri dolaylı olarak etkileyebilir. ^[10]

Benzer şekilde, ARHGEF3geni, özellikle RhoA olmak üzere Rho ailesi GTPazlarını aktive etmek için kritik öneme sahip bir Rho guaninin nükleotid değişim faktörünü (GEF) kodlar. Bu Rho GTPazları, aktin sitoiskeletinin merkezi düzenleyicileridir ve hücre şekli, adezyon, migrasyon ve vezikül trafiği gibi temel hücresel süreçleri etkiler.ARHGEF3’teki rs1354034 gibi bir varyant, enzimin Rho GTPazlarını aktive etme verimliliğini değiştirebilir, bu da değişmiş sitoiskelet dinamiklerine ve aşağı akış sinyal yollarına yol açabilir. ^[11] ADP-ribosilasyon faktörü bağlayıcı protein GGA3, trans-Golgi ağı ve endozomlardan klatrin aracılı protein sıralaması ve trafiğinde yer alan bir adaptör proteindir; bu süreç, ARF GTPazları tarafından düzenlenir. ARHGEF3 tarafından aktive edilen Rho GTPazları ile GGA3 ile etkileşen ARF GTPazları arasındaki fonksiyonel etkileşim, membran dinamikleri ve hücresel organizasyon için elzem olan koordineli bir ağı vurgulamaktadır. Bu nedenle, ARHGEF3’teki varyasyonlar, uygun vezikül oluşumu ve hareketi için gerekli olan sitoiskelet çerçevesini ve sinyalleşmeyi modüle ederek, GGA3’ü içeren membran trafiği yollarının verimliliğini dolaylı olarak etkileyebilir. ^[1]

Sağlanan araştırma bağlamı, ‘adp ribosilasyon faktörü bağlayıcı protein gga3’ (GGA3) biyolojik arka planı hakkında belirli bilgi içermemektedir. Bu nedenle, yalnızca sağlanan materyallere dayanarak kapsamlı bir biyolojik arka plan oluşturulamaz.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs62143198	NLRP12	protein measurement DNA-3-methyladenine glycosylase measurement DNA/RNA-binding protein KIN17 measurement double-stranded RNA-binding protein Staufen homolog 2 measurement poly(rC)-binding protein 1 measurement
rs1354034	ARHGEF3	platelet count platelet crit reticulocyte count platelet volume lymphocyte count

Yolaklar ve Mekanizmalar

Lipid ve Lipoprotein Metabolizmasının Düzenlenmesi

Lipid ve lipoprotein metabolizmasının karmaşık dengesi, enzimler ve düzenleyici proteinlerden oluşan bir ağ tarafından yönetilir. Örneğin, 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA redüktaz (HMGCR), kolesterol biyosentezinde önemli bir rol oynar; aktivitesi ve yıkım hızı, oligomerizasyon durumu tarafından etkilenir. ^[12] HMGCR’deki genetik varyasyonlar, ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyerek kolesterol düzenlemesindeki işlevini etkileyebilir. ^[13] Benzer şekilde, Angiopoietin benzeri proteinler ANGPTL3 ve ANGPTL4, lipid metabolizmasının kritik düzenleyicileridir; ANGPTL4, güçlü bir hiperlipidemi indükleyici faktör ve trigliserit hidrolizi için gerekli olan lipoprotein lipazın inhibitörü olarak işlev görür.^[14]

Lipid dinamiklerine daha fazla katkıda bulunan patatin benzeri fosfolipaz aile üyesi PNPLA3 (Adiponutrin olarak da bilinir), karaciğer ve yağ dokusunda fosfolipaz aktivitesi göstererek hem enerji mobilizasyonunu hem de lipid depolamasını kolaylaştırır. Ekspresyonu insülin ve glikoza duyarlıdır ve rs738409 (Ile148Met) ile rs2294918 (Lys434Glu) tek nükleotid polimorfizmleri gibi genetik varyasyonlar, eksonik eklenme susturucu elementleri olarak işlev görerek gen düzenlemesini etkileyebilir ve potansiyel olarak yükselmiş karaciğer enzimleri riskini artırabilir.^[15] FADS1 ve FADS2 dahil olmak üzere yağ asidi desatüraz gen kümesi, esansiyel linoleik asitlerden uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezi için temeldir ve yaygın genetik varyantlar fosfolipitlerdeki yağ asidi kompozisyonu ile ilişkilidir. ^[16] APOA5 ve APOCIII gibi apolipoproteinler de trigliserit düzenlemesine katkıda bulunur; APOCIIItransgenik farelerinde, azalmış çok düşük yoğunluklu lipoprotein fraksiyonel katabolik hızı nedeniyle hipertrigliseridemi görülür.^[17]

Glikoz Homeostazı ve Enerji Algılama

Glikoz homeostazı, özellikle karaciğer ve pankreas adacık hücrelerinde çeşitli düzenleyici proteinlerin ve enzimlerin koordineli eylemleri aracılığıyla sürdürülür. Glukokinaz düzenleyici protein (GCKR), glukokinazı (GCK) inhibe ederek glikoz fosforilasyonunu ve hepatik glikojen depolanmasını etkiler.^[18] GCKR’deki mutasyonlar, beta hücrelerinin glikoza duyarlılığında kusurlara yol açabilir ve bu geni Gençlik Çağı Diyabeti Tip 2 (MODY-2) için potansiyel bir duyarlılık geni olarak konumlandırır. ^[19] Benzer şekilde, heksokinaz 1 geni (HK1), glike hemoglobin seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir ve uzun süreli glikoz kontrolündeki rolünü göstermektedir.^[7] Alkalen fosfataz 2 geni (Akp2) de metabolik düzenlemede rol oynar, çünkü aktivitesi belirli kromozomal bölgelerden etkilenir. ^[3]Bu mekanizmalar topluca, genel enerji dengesi için kritik olan uygun glikoz alımını, kullanımını ve depolanmasını sağlar.

Gen ve Protein Fonksiyonunun Moleküler Kontrolü

Hücresel fonksiyon, genetik ve protein düzeylerinde işleyen sofistike düzenleyici mekanizmalar tarafından hassas bir şekilde ayarlanır. Alternatif birleştirme, HMGCR ve APOB mRNA’larında gözlemlendiği gibi, tek bir genin farklı fonksiyonlara sahip birden fazla protein izoformu üretmesini sağlayan önemli bir transkripsiyon sonrası düzenleyici mekanizmadır. ^[20] Bu süreç, eksonik birleştirme susturucu elementleri olarak işlev görebilen PNPLA3’teki gibi belirli genetik varyantlardan etkilenebilir. ^[3] Birleştirmeden öte, protein modifikasyonu ve yıkımı, protein aktivitesi ve miktarını düzenlemek için çok önemlidir. Örneğin, HMGCR’nin yıkım hızı, oligomerizasyon durumundan etkilenir ve böylece kolesterol sentezi için kullanılabilirliğini kontrol eder. ^[21] Transkripsiyonel düzeyde, hepatik nükleer faktör 1-alfa (HNF-1A) gibi transkripsiyon faktörleri, insan C-reaktif protein (CRP) promotörünün sinerjistik trans-aktivasyonunu da içeren gen regülasyonunda anahtar bir rol oynar. ^[22] Sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2 (SREBP-2) ayrıca izoprenoid metabolizmasını adenosilkobalamin metabolizmasıyla bağlayarak karmaşık düzenleyici karşılıklı bağımlılıkları vurgular. ^[23]

Entegre Hücresel Sinyalleşme ve Yolak Çapraz Etkileşimi

Biyolojik sistemler, çeşitli sinyalleşme yolaklarının ve metabolik yolların birbiriyle iletişim kurduğu ve birbirini etkilediği, yüksek düzeyde entegre ağlar aracılığıyla işlev görür. Bu sistem düzeyinde entegrasyona bir örnek, mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) kaskatlarını kontrol ederek çeşitli hücresel süreçleri düzenleyen Tribbles protein ailesidir. ^[24]Yolak çapraz etkileşimi, metabolik durum ile inflamatuar yanıtlar arasındaki bağlantılarda da belirgindir. Örneğin, leptin reseptörü (LEPR) lokusu, plazma fibrinojen düzeylerinin bir belirleyicisidir ve adipozite sinyalleşmesini pıhtılaşma süreçlerine bağlar. ^[25] Benzer şekilde, interlökin-6 reseptörü (IL6R), plazma C-reaktif protein düzeyleri ile ilişkilidir ve metabolik düzenlemede inflamatuar bir bileşeni işaret eder. ^[18] Ayrıca, tiroid hormonu reseptörü, tiroid hormonunun varlığına veya yokluğuna bağlı olarak farklı protein sınıflarıyla etkileşime girer ve endokrin sinyalleşmesinde karmaşık bir geri bildirim döngüsünü göstermektedir. ^[26]

Metabolik Hastalıkta Patofizyolojik Mekanizmalar

Bu karmaşık yollar içindeki disregülasyon, metabolik hastalıkların gelişimine ve ilerlemesine önemli ölçüde katkıda bulunur. Anormal lipid konsantrasyonları ile karakterize dislipidemi, ANGPTL3, ANGPTL4, APOA5 ve APOCIIIgibi genlerdeki varyasyonlardan kaynaklanabilir ve koroner arter hastalığı gibi durumların riskini artırır.^[5]Yaygın bir başka metabolik bozukluk olan alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı, glikosilfosfatidilinositol-spesifik fosfolipaz D aktivitesi vePNPLA3’teki genetik varyantlar ile ilişkilidir ve bu durum yüksek karaciğer enzimlerine yol açabilir. ^[27] Tip 2 diyabetes mellitus ve Gençlik Çağı Başlangıçlı Diyabetin (MODY-2 ve MODY-3) spesifik formları, özellikle GCKR, GCK ve HNF-1A’yı içeren glikoz regülasyon yollarındaki işlev bozuklukları ile bağlantılıdır.^[18] Hastalıkla ilgili mekanizmalara dair bu bilgiler, potansiyel terapötik hedefleri vurgulamakta ve metabolik sağlığın moleküler temelini anlamanın öneminin altını çizmektedir.

References

[1] Melzer, D, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.

[2] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.

[3] Yuan, X, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, 2008, pp. 520–528.

[4] O’Donnell, Christopher J., et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, S11.

[5] Willer, CJ, et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 161–169.

[6] Dehghan, Abbas, et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1823-1831.

[7] Pare, G, et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genet, vol. 4, no. 7, 2008, p. e1000118.

[8] Sabatti, Chiara, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-46.

[9] Benyamin, Beben, et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 6, 2008, pp. 693-703.

[10] Gieger, C, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, 2008, e1000282.

[11] Wallace, C, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, 2008, pp. 139–149.

[12] Istvan, ES, et al. “Crystal structure of the catalytic portion of human HMG-CoA reductase: insights into regulation of activity and catalysis.” Embo J, vol. 19, 2000, pp. 819–830.

[13] Burkhardt, R et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, 2008, pp. 2070-2077.

[14] Yoshida, K, et al. “Angiopoietin-like protein 4 is a potent hyperlipidemia-inducing factor in mice and inhibitor of lipoprotein lipase.”J. Lipid Res., vol. 43, 2002, pp. 1770–1772.

[15] Wilson, PA, et al. “Characterization of the human patatin-like phospholipase family.” J. Lipid Res., vol. 47, 2006, pp. 1940–1949.

[16] Schaeffer, L, et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum Mol Genet, vol. 15, 2006, pp. 1745–1756.

[17] Aalto-Setala, K et al. “Mechanism of hypertriglyceridemia in human apolipoprotein (apo) CIII transgenic mice. Diminished very low density lipoprotein fractional catabolic rate associated with increased apo CIII and reduced apo E on the particles.”J. Clin. Invest., vol. 90, 1992, pp. 1889–1900.

[18] Ridker, PM, et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR, HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”Am J Hum Genet, vol. 82, 2008, pp. 1185–1198.

[19] Fajans, SS, et al. “Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of the young.” N. Engl. J. Med., vol. 345, 2001, pp. 971–980.

[20] Matlin, AJ, et al. “Understanding alternative splicing: towards a cellular code.” Nat Rev Mol Cell Biol, vol. 6, 2005, pp. 386–398.

[21] Cheng, HH, et al. “Oligomerization state influences the degradation rate of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase.” J Biol Chem, vol. 274, 1999, pp. 17171–17178.

[22] Toniatti, C, et al. “Synergistic trans-activation of the human C-reactive protein promoter by transcription factor HNF-1 binding at two distinct sites.”EMBO J., vol. 9, 1990, pp. 4467–4475.

[23] Murphy, C, et al. “Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism.” Biochem Biophys Res Commun, vol. 355, 2007, pp. 359–364.

[24] Kiss-Toth, E, et al. “Human tribbles, a protein family controlling mitogen-activated protein kinase cascades.” J Biol Chem, vol. 279, 2004, pp. 42703–42708.

[25] Zhang, YY, et al. “Genetic variability at the leptin receptor (LEPR) locus is a determinant of plasma fibrinogen.”Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 27, 2007, pp. 1629–1635.

[26] Lee, JW, et al. “Two classes of proteins dependent on either the presence or absence of thyroid hormone for interaction with the thyroid hormone receptor.”Mol. Endocrinol., vol. 9, 1995, pp. 243–254.

[27] Chalasani, N, et al. “Glycosylphosphatidylinositol-specific phospholipase d in nonalcoholic Fatty liver disease: A preliminary study.”J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 91, 2006, pp. 2279–2285.