Adiposit Plazma Membranı İlişkili Proteini
Adiposit plazma membranı ilişkili proteinleri, yağ hücrelerinin (adipositlerin) işlevi ve düzenlenmesi için vazgeçilmez olan çeşitli moleküller grubudur. Bu proteinler, adipositlerin plazma membranında veya içinde bulunur ve besin alımı, hormon sinyalleşmesi, hücreden hücreye iletişim ve hücresel yapının korunması gibi kritik roller oynar. Doğru işlevleri, metabolik homeostaz ve genel sağlık için elzemdir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Birçok protein, doğrudan yerleşme, çevresel tutunma veya lipit çapalar dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar aracılığıyla plazma zarı ile ilişkilidir. Özel bir mekanizma, proteinleri hücre zarının dış yaprağına sabitleyen glikozilfosfatidilinositol (GPI) çapalarını içerir. _GPLD1_(glikozilfosfatidilinositol spesifik fosfolipaz D1) enzimi, bu GPI-çapalı proteinlerdeki inositol fosfat bağının hidrolizinden sorumludur ve böylece onları hücre zarından hücre dışı boşluğa veya dolaşıma salar. Bu dökülme süreci, hücre yüzeyi proteinlerinin bulunabilirliğini modüle ederek sinyalizasyon ve fonksiyonel rollerini etkileyebilir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Adiposit plazma membranı ile ilişkili proteinlerin ve bunları modifiye edici enzimlerin düzensizliği, önemli klinik çıkarımlara sahip olabilir. Örneğin, _GPLD1_ metabolik sağlıkla ilişkilendirilmiştir. Alkolsüz yağlı karaciğer hastalığına sahip bireylerde (NAFLD), _GPLD1_’in yüksek serum seviyeleri ve karaciğerde artmış _GPLD1_ mRNA ekspresyonu bildirilmiştir. Bu örneklem büyüklükleri keşif için önemli olsa da, bağımsız kohortlarda güçlü replikasyon kritikti; bazı takip çalışmaları 20.623 katılımcıya kadar genişlemiştir.[1] Bu çabalara rağmen, bazı ilişkilendirmeler tutarlı bir şekilde katı anlamlılık eşiklerini karşılamadı; bu da lipid metabolizması ve onunla ilişkili proteinlerle ilgili ek genetik varyantları tanımlamak ve gen keşfi için istatistiksel gücü artırmak amacıyla daha da büyük örneklemlerin hala gerekli olduğunu düşündürmektedir.[1] Dahası, belirli SNP replikasyonları belirsizdi; sinyalleri doğrulamak için bölge tabanlı ilişkilendirme testlerini gerektirmekteydi; bu da çeşitli kohortlarda tutarlı ve güçlü doğrulamaya yönelik devam eden zorluğu vurgulamaktadır.[2] Bildirilen genetik etki büyüklüklerinin kesinliği değişebilir; bazı analizler, kadınlar gibi belirli alt gruplarda benzer etki büyüklükleri ancak daha az anlamlı P-değerleri göstererek, istatistiksel güç veya popülasyona özgü etkilerle ilgili potansiyel sorunlara dikkat çekmektedir.[2] Ayrıca, genotip imputasyonuna bağımlılık, kapsamlı genomik kapsama için gerekli olsa da, allel başına %1,46 ila %2,14 arasında tahmini bir hata oranı ortaya çıkarmaktadır.[3] Bu tür imputasyon yanlışlıkları, bildirilen ilişkilendirmelerin doğruluğunu ve sonuç olarak, lipid metabolizması ve adiposit plazma membranı ile ilişkili protein gibi proteinler üzerindeki genetik etkilerin yorumlanmasını incelikli bir şekilde etkileyebilir.
Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotip Tanımı
Section titled “Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotip Tanımı”Önemli bir sınırlama, birçok çalışmanın ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmasından kaynaklanmaktadır.[1] Bazı araştırmalar, genetik heterojenliğin azalması nedeniyle gen keşfini kolaylaştırabilen kurucu popülasyonlardan bireyleri dahil etmiş olsa da, bulguları daha geniş, daha çeşitli popülasyonlara doğrudan genellenebilir olmayabilir.[2] Avrupa dışı kökenli bireylerin analizlerden sistematik olarak dışlanması,[4] diğer etnik gruplarla ilgili önemli genetik varyasyonların veya farklı genetik etkilerin göz ardı edilebileceği anlamına gelmektedir. Bu sınırlama, bulguların küresel popülasyonlara genellenebilirliğini kısıtlamakta ve genetik varyantların farklı insan kökenleri arasında lipid metabolizmasını ve ilişkili proteinleri nasıl etkilediğine dair kapsamlı bir anlayışı etkilemektedir.
Lipid fenotiplerinin tanımı ve ayarlanması da çalışmalar arasında farklılık göstermiştir. Çoğu çalışma yaş, cinsiyet ve yaşın karesi gibi yaygın karıştırıcı faktörleri ayarlarken, bazıları BMI, diyabet durumu, oral kontraseptif kullanımı, gebelik veya akrabalık için ayarlamalar da içermiştir.[1] Lipid düşürücü tedavilerin tutarsız şekilde ele alınması (örn. kullanıcıların dışlanması ile bilginin mevcut olmadığı çalışmalar arasındaki farklılıklar)[1] bildirilen etki büyüklüklerine değişkenlik veya yanlılık katabilir. Dahası, bazı özelliklerin sürekli kantitatif ölçümler yerine klinik eşik değerlerinde veya saptanabilir limitlerde dikotomizasyon yoluyla sınıflandırılması, metabolik süreçler üzerindeki ince genetik etkileri tanımlamak için istatistiksel gücü ve hassasiyeti azaltabilir, böylece adiposit plazma membranı ile ilişkili protein gibi proteinlere ilişkin anlayışımızı etkileyebilir.[5]
Açıklanamayan Varyasyon ve Biyolojik Karmaşıklık
Section titled “Açıklanamayan Varyasyon ve Biyolojik Karmaşıklık”Lipid konsantrasyonları ile ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlanmasına rağmen, tanımlanan varyantlar bu özelliklerdeki toplam değişkenliğin yalnızca küçük bir kısmını açıklamaktadır; bir çalışma toplam değişkenliğin sadece %6’sının açıklandığını bildirmiştir.[2] Bu önemli “kayıp kalıtım”, nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya karmaşık epistatik etkileşimler dahil olmak üzere diğer birçok genetik faktörün henüz keşfedilmediğini düşündürmektedir. Ayrıca, bazı araştırmalar çevresel değişkenleri çok değişkenli modellere dahil etse de, gen-çevre etkileşimlerinin ve diğer genetik olmayan karıştırıcı faktörlerin kapsamlı etkileşimi tam olarak aydınlatılamamıştır; bu durum, lipid metabolizmasının ve adiposit plazma membranı ile ilişkili protein gibi proteinler üzerindeki etkisinin eksiksiz etiyolojisini anlamada önemli bir boşluğu temsil etmektedir.[2] Çalışmalar öncelikli olarak, genellikle gerçek nedensel varyantlarla bağlantı dengesizliği içinde olan vekil SNP’ler aracılığıyla ilişkilendirme sinyalleri tanımlamaktadır.[2] Bu vekil SNP’leri gerçek fonksiyonel varyantlardan ayırmak, daha ileri ince haritalama ve derinlemesine fonksiyonel doğrulama gerektirmektedir; bu da GWAS’ta temel bir zorluk olmaya devam etmektedir. Bazı ilişkilendirmeler bir gen ve protein ürünü için güçlü istatistiksel destek gösterse de, bu bulguların nihai doğrulanması, diğer kohortlarda replikasyon ve bu genetik varyantların lipid metabolizmasını ve dolayısıyla adiposit plazma membranı ile ilişkili protein gibi proteinlerin işlevini nasıl etkilediği gibi kesin biyolojik mekanizmaları açıklamak için kapsamlı fonksiyonel çalışmalar gerektirmektedir.[6] Bu durum, istatistiksel ilişkilendirmeden mekanistik bir anlayışa geçmenin devam eden ihtiyacını vurgulamaktadır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, lipid metabolizması ve enerji depolamasının merkezinde yer alan adipositler de dahil olmak üzere, metabolik yolları ve hücresel işlevleri etkilemede kritik bir rol oynar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), lipid seviyeleri ve ilişkili metabolik özelliklerle ilişkili çok sayıda lokusu tanımlamada etkili olmuştur; bu süreçlerin altında yatan karmaşık genetik mimariye dair bilgiler sağlamıştır.[3] Bunlar arasında, yağ asidi sentezinde ve adiposit fonksiyonunun düzenlenmesinde rol oynayan genleri etkileyen varyantlar özellikle ilgi çekicidir.
rs73095987 varyantı, Acyl-CoA Sentetaz Kısa Zincirli Aile Üyesi 1’i kodlayan ACSS1 geni ile ilişkilidir. ACSS1, asetatı asetil-CoA’ya dönüştürmek için kritik bir enzimdir; asetil-CoA, yağ asitleri, kolesterol sentezi ve mitokondri içinde enerji üretimi de dahil olmak üzere çeşitli metabolik yollarda temel bir öncüdür.[7] Adipositlerde, ACSS1 aktivitesi lipid damlacığı oluşumunu ve genel hücresel lipid homeostazını önemli ölçüde etkileyebilir. rs73095987 gibi bir varyant, ACSS1 gen ekspresyonunu veya enzimin etkinliğini potansiyel olarak etkileyebilir, böylece lipid sentezi ve yıkımı için asetil-CoA’nın mevcudiyetini değiştirebilir. Bu tür değişiklikler, adiposit farklılaşması ve lipid metabolizmasında rol oynayan adiposit plazma zarı ile ilişkili protein (APMAP) işlevi üzerinde etkilere sahip olabilir, bu da metabolik dengeyi korumada potansiyel bir etkileşimi düşündürmektedir.[1] Başka bir varyant olan rs8125909 , hem APMAP hem de ACSS1 genleri ile bağlantılıdır, bu da her ikisini de etkileyen düzenleyici bir bölgede bulunabileceğini veya etkilerinin her iki proteini içeren bir yol aracılığıyla aracılık edildiğini düşündürmektedir. APMAP (Adiposit Plazma Zarı İlişkili Protein), adiposit farklılaşması ve lipid metabolizmasında doğrudan bir rol oynadığı bilinmektedir, bu da onu yağ hücresi fonksiyonunda ve sağlıklı yağ dokusunun korunmasında kilit bir oyuncu yapmaktadır.[2] rs8125909 ’ün APMAP üzerindeki etkisi, adiposit plazma zarının yapısal ve işlevsel bütünlüğünü etkileyebilir, besin alımını ve sinyalizasyonu etkileyebilir. Eş zamanlı olarak, ACSS1 üzerindeki potansiyel etkisi, hücre içi lipid sentez mekanizmasını modüle edebilir, bu da adiposit sağlığı ve metabolik bozukluklara yatkınlık üzerinde birleşik bir etki yaratır.[8] rs73112274 varyantı LINC02967 ve CST7 ile ilişkilidir. LINC02967, uzun intergenik kodlamayan bir RNA (lncRNA) olup, metabolizma, hücre farklılaşması ve hastalık ilerlemesi ile ilgili süreçler de dahil olmak üzere gen ekspresyonunu düzenlemedeki çeşitli rolleri ile bilinen bir RNA molekülü sınıfıdır.rs73112274 tarafından modülasyonu, hedef genlerin değişmiş ekspresyonuna yol açabilir, potansiyel olarak adiposit biyolojisini veya ilişkili metabolik yolları etkileyebilir. CST7(Sistatin F), bir sistein proteaz inhibitörünü kodlar ve lipid metabolizmasında doğrudan yer almasa da, proteazlar ve inhibitörleri protein döngüsü, hücre dışı matris yeniden şekillenmesi ve enflamatuar yanıtlar için kritik öneme sahiptir—tümü de yağ dokusunun gelişimini ve işlevini dolaylı olarak etkileyebilen süreçlerdir.[6] Bu nedenle, rs73112274 , gen ekspresyonu ve hücresel proteolitik denge üzerindeki etkisi aracılığıyla adiposit fonksiyonunun karmaşık düzenlenmesine katkıda bulunabilir, metabolik özelliklerin altında yatan karmaşık genetik yapıyı vurgulamaktadır.[9]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Lipit Taşınımı ve Hücresel Alım
Section titled “Lipit Taşınımı ve Hücresel Alım”Kan dolaşımındaki lipit konsantrasyonlarının düzenlenmesi, trigliseritler ve kolesterol dahil olmak üzere çeşitli lipit moleküllerinin sentezini, taşınımını ve hücresel alımını içeren karmaşık bir süreçtir. Bu lipitler, vücutta dolaşarak hücre zarlarıyla etkileşime girip lipit yüklerini teslim eden veya geri alan lipoprotein partikülleri içinde kapsüllenir. Başlıca apolipoproteinler, örneğinAPOE, APOB, APOC1, APOC2, APOC3 ve APOC4, bu lipoproteinlerin temel yapısal bileşenleridir; onları kanda stabilize etmeye ve çözünür hale getirmeye yardımcı olur ve hücresel reseptörler tarafından tanınmalarını kolaylaştırır.[10] Örneğin, APOE kolesterol taşınımında önemli bir rol oynarken, APOA5 ise trigliserit seviyelerini belirgin şekilde etkiler. Bu lipoproteinlerin, adipositler de dahil olmak üzere hücrelerin plazma zarındaki spesifik reseptörlerle etkileşimi, lipit teslimi ve depolanması için elzemdir.
Lipit işleme yönelik hücresel mekanizmalar, plazma zarına gömülü taşıyıcıları ve reseptörleri içerir. Örneğin, lipoprotein reseptörüLDLR, kolesterol açısından zengin lipoproteinlerin hücrelere alımı için hayati öneme sahiptir.[3] Başka bir protein olan SORT1, lipoprotein lipazı (LPL) için olası bir endositik reseptör olarak tanımlanmış, aktivitesini ve trigliseritlerin sonraki işlenmesini etkilemektedir.[3] Ayrıca, ABCA1 taşıyıcısı, kolesterolün hücrelerden dışarı akışı için kritik olup HDL oluşumuna katkıda bulunarak, hücre içi lipit metabolizması ile membrana bağlı taşıma süreçleri arasındaki dinamik etkileşimi vurgulamaktadır.[3] Bu membrana bağlı bileşenler, hücrelerin, özellikle adipositlerin, lipit alımını ve salımını nasıl yönettiklerinde merkezi bir rol oynar ve böylece sistemik lipit dengesini korur.
Lipit Metabolizmasının Enzimatik Düzenlenmesi
Section titled “Lipit Metabolizmasının Enzimatik Düzenlenmesi”Enzimlerden oluşan bir ağ, vücut genelindeki lipitlerin sentezini, modifikasyonunu ve yıkımını karmaşık bir şekilde kontrol eder. Lipoprotein lipaz (LPL), dolaşımdaki lipoproteinlerde bulunan trigliseritlerin hidrolizinden sorumlu önemli bir enzimdir ve daha sonra yağ dokusu da dahil olmak üzere periferik dokular tarafından emilebilen yağ asitlerini serbest bırakır.[10] Hepatic lipaz (LIPC) ve endotelyal lipaz (LIPG) gibi diğer lipazlar da çeşitli lipoproteinlerin metabolizmasına katkıda bulunarak bileşimlerini ve temizlenmelerini etkiler.[3] Bu lipazların aktivitesi, lipaz fonksiyonunu kısıtlayarak trigliserit seviyelerini düzenlemede rol oynayan ANGPTL3 gibi inhibitörler tarafından modüle edilebilir.[3] Trigliserit metabolizmasının ötesinde, MVK gibi enzimler kolesterol biyosentez yolunda yer alır ve CETP, farklı lipoprotein partikülleri arasında kolesterol esterlerinin transferine aracılık ederek genel lipit profillerini daha da etkiler.[3] Ayrıca, BCMO1 enzimi, beta-karotenin retinaya dönüşümünden sorumlu olup, besin işleme ve metabolizmasındaki çeşitli enzimatik rolleri göstermektedir.[11]
Lipid Homeostazına Genetik Etkiler
Section titled “Lipid Homeostazına Genetik Etkiler”Genetik mekanizmalar, bir bireyin lipid profilinin ve ilişkili metabolik bozukluklara yatkınlığının belirlenmesinde önemli bir rol oynar. Çok sayıda gen, lipoprotein oluşumu, aktivitesi ve döngüsünün tüm aşamalarında yer alan kritik proteinleri kodlar. Örneğin,LPL gibi genlerde ve APOE-C1-C2-C4gen kümesindeki yaygın genetik varyasyonlar, dolaşımdaki HDL ve trigliserid seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir.[10] LPL ve APOEiçindeki polimorfizmler, özellikle LDL kolesteroldeki artışlar ve HDL kolesteroldeki azalmalarla ilişkilendirilmiş olup, kardiyovasküler sağlık üzerindeki önemli etkilerini vurgulamaktadır.[10] Yapısal ve enzimatik bileşenlerin ötesinde, MLXIPLgibi transkripsiyon faktörleri, trigliserid üretimini aktive ederek lipid sentezini düzenler ve transkripsiyonel düzeyde metabolik süreçler üzerinde genetik bir etki olduğunu göstermektedir.[3] Bu genetik varyasyonların, B4GALT4, B3GALT4 ve GALNT2gibi potansiyel reseptör-modifiye edici glikoziltransferazları etkileyenler de dahil olmak üzere kümülatif etkisi, lipid konsantrasyonları ve hastalık riskindeki bireyler arası değişkenliğe katkıda bulunur.[3]
Sistemik Lipid Dengesi ve Sağlık Üzerindeki Etkileri
Section titled “Sistemik Lipid Dengesi ve Sağlık Üzerindeki Etkileri”Düzgün lipid homeostazının sürdürülmesi genel sağlık için hayati öneme sahiptir ve bu süreçlerdeki bozulmalar önemli patofizyolojik sonuçlara yol açabilir. Dolaşımdaki lipid konsantrasyonlarındaki dengesizlikler, özellikle yüksek trigliseritler ve LDL kolesterol veya düşük HDL kolesterol, koroner arter hastalığı için başlıca risk faktörleridir.[10] Lipid seviyelerini etkileyen genler, etkilerini sistemik düzeyde göstererek karaciğer, yağ dokusu ve vasküler endotel gibi lipid metabolizmasında yer alan çeşitli organ ve dokuların işlevini etkiler. Örneğin, LPL tarafından trigliseritlerin verimli bir şekilde parçalanması ve APOE gibi apolipoproteinler tarafından kolesterolün uygun şekilde taşınması, zararlı lipid türlerinin birikmesini önlemek için elzemdir.[10]Bu nedenle, lipid metabolizmasının karmaşık genetik ve moleküler temellerini anlamak, hastalık mekanizmalarını aydınlatmak, risk altındaki bireyleri belirlemek ve homeostatik dengeyi yeniden sağlamak ve kardiyovasküler morbiditeyi azaltmak için hedefe yönelik müdahaleler geliştirmek açısından hayati önem taşımaktadır.
Adiposit Plazma Membranı Lipid Dinamiği ve Metabolizmasında
Section titled “Adiposit Plazma Membranı Lipid Dinamiği ve Metabolizmasında”Adipositlerin plazma membranı, çeşitli lipid türlerinin hem sentezini hem de yıkımını kapsayan lipid metabolizmasının karmaşık düzenlenmesi için önemli bir arayüz görevi görür. Bu membrana gömülü veya onunla ilişkili proteinler, enerji depolama ve hücresel yapı için temel olan trigliserit ve kolesterolün işlenmesinde önemli roller oynar. Örneğin, Angiopoietin benzeri protein 4 (Angptl4), lipoprotein lipaz (LPL) için güçlü bir inhibitör olarak işlev görür, böylece dolaşımdaki trigliseritlerin katabolizmasını etkiler ve hiperlipidemiye katkıda bulunur.[12]Benzer şekilde, genellikle çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) parçacıklarının yüzeyinde bulunanApo CIII gibi apolipoproteinler, VLDL fraksiyonel katabolik hızlarını azaltarak yüksek trigliserit seviyelerine yol açabilir.[13] Fosfolipid transfer proteini (PLTP) aynı zamanda yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) seviyelerini de etkileyerek, sistemik lipid dengesini korumada membrana bağlı proteinlerin karmaşık etkileşimini göstermektedir.[14] Dolaşımdaki lipidlerin ötesinde, adiposit plazma membran proteinleri, hücresel lipid biyosentezi ve alımı için ayrılmaz bir parçadır. Örneğin, FADS1 ve FADS2 gen kümesi, çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezi için kritik olan desatürazları kodlar; bunlar da sırasıyla membran fosfolipidlerinin ve hücresel sinyal moleküllerinin bileşimini belirler.[15] Ayrıca, plazma membranı üzerinde yer alan Niemann-Pick C1 benzeri 1 (NPC1L1) proteini, kolesterol emiliminde doğrudan rol oynayarak hücresel ve sistemik kolesterol homeostazını düzenlemedeki önemini vurgular.[4] Bu mekanizmalar topluca, adiposit plazma membran bileşenlerinin, alım ve sentezden salgılama ve yıkıma kadar lipid akışını nasıl düzenlediğini ve böylece genel metabolik sağlığı nasıl etkilediğini vurgulamaktadır.
Sinyal İletimi ve Reseptör Aracılı Süreçler
Section titled “Sinyal İletimi ve Reseptör Aracılı Süreçler”Adiposit plazma zarı ile ilişkili proteinler, hücre dışı sinyalleri alma ve iletmede merkezi bir role sahiptir; adiposit fonksiyonunu düzenleyen hücre içi kaskatları başlatırlar. Zardaki özelleşmiş reseptörler, çeşitli ligandları saptayarak konformasyonel değişikliklere ve aşağı akış sinyal yollarının aktivasyonuna yol açar. Örneğin, low-density lipoprotein receptor-related protein (LRP), MafB gibi transkripsiyon faktörleri ile etkileşime girerek, hücre dışı lipid algılamayı adiposit içindeki gen ekspresyon programlarına bağlamada bir rolü olduğunu düşündürmektedir.[16] Diğer önemli bir oyuncu olan Pleckstrin, plazma zarları ile ilişkilidir ve zar çıkıntılarının oluşumunu indükleyebilir; bu süreç, fosforilasyonunu ve NH2-terminal PH alanını gerektirir ve sitoiskelet yeniden düzenlemelerinde ve sinyal yayılımında rol aldığını göstermektedir.[17] Nükleer reseptörler, kesin olarak plazma zarı proteinleri olmasalar da, sıklıkla zar kaynaklı sinyallerle veya zarı geçen ligandlarla etkileşime girer. Örneğin, Liver X receptor alpha (NR1H3 veya LXRA), lipid ile indüklenebilir gen ekspresyonuna aracılık eden bir yetim nükleer reseptör olarak işlev görür ve lipid varlığına yanıt olarak metabolik yolları doğrudan etkiler.[4] Adipositlerdeki leptin receptor (LEPR), enerji dengesini ve tokluğu düzenleyen bir hormon olan dolaşımdaki leptini algılamak için de kritik öneme sahiptir; bu da zarla ilişkili sinyal yollarının sistemik metabolik ipuçlarını nasıl entegre ettiğini daha da göstermektedir.[8] Bu karmaşık sinyal ağları, adipositlerin besin durumuna ve hormonal sinyallere uygun şekilde yanıt vermesini sağlayarak metabolik dengeyi korur.
Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Düzenleyici Mekanizmalar”Adiposit plazma zarı ile ilişkili proteinlerin aktivitesi ve miktarı, gen regülasyonu ve post-translasyonel modifikasyonların bir kombinasyonu aracılığıyla sıkı bir şekilde kontrol edilerek, fizyolojik ihtiyaçlara dinamik adaptasyon sağlanır. CTCF-PRMT8 geni tarafından kodlananlar gibi transkripsiyonel düzenleyiciler, hormona bağımlı gen susturulmasında rol oynayarak, adipositlerdeki metabolik genlerin ekspresyonunu doğrudan etkileyebilirler.[4] Dahası, alternatif splaysing mekanizmaları, protein çeşitliliği oluşturmak ve protein fonksiyonunu veya lokalizasyonunu düzenlemek için kritik öneme sahiptir. Örneğin, HMG-CoA redüktaz (HMGCR) ekzon 13’ün alternatif splaysinginin fonksiyonunu etkilediği, ve APOB mRNA’sının alternatif splaysinginin farklı özelliklere sahip yeni izoformlar oluşturabildiği gösterilmiştir.[18] Fosforilasyon gibi post-translasyonel modifikasyonlar da hayati düzenleyici mekanizmalardır. Pleckstrin’in plazma zarlarıyla ilişki kurmak ve çıkıntılar indüklemek için fosforilasyon gereksinimi, dinamik modifikasyonların protein lokalizasyonunu ve aktivitesini nasıl kontrol edebileceğini göstermektedir.[17] Ek olarak, HMGCR’nin oligomerizasyon durumu, bozunma hızını etkileyerek, kolesterol sentezini kontrol etmek için bir geri bildirim döngüsü sağlar.[19]Fruktoz-1-fosfat-duyarlı bir protein tarafından glukokinazın regülasyonu ile örneklendirilen allosterik kontrol, adipositler içindeki glikoz metabolizması için kritik olan hızlı enzimatik regülasyonun başka bir katmanını temsil eder.[20]
Entegre Metabolik ve Enflamatuar Etkileşim
Section titled “Entegre Metabolik ve Enflamatuar Etkileşim”Adiposit plazma membranı ile ilişkili proteinler, metabolik ve enflamatuar yollar arasındaki geniş çaplı çapraz etkileşimle karakterize edilen, toplu olarak sistemik homeostaziye katkıda bulunan, yüksek düzeyde entegre bir biyolojik ağ içinde işlev görürler. Örneğin, glukokinaz düzenleyici protein (GCKR) genetik varyasyonları, hem yüksek açlık serum triaçilgliserol seviyeleri hem de değişmiş insülin duyarlılığı ile ilişkilidir ve glikoz ile lipid metabolizmasını birbirine bağlamadaki rolünü vurgulamaktadır.[21] Benzer şekilde, LEPR, HNF1A, IL6R ve GCKR dahil olmak üzere metabolik sendrom yolları ile ilişkili lokuslar, plazma C-reaktif protein (CRP) seviyeleri ile ilişkili bulunmuş, metabolik sağlık ile enflamatuar belirteçler arasında doğrudan bir bağlantı olduğunu göstermektedir.[8] Bu karmaşık yol çapraz etkileşimi, APOE genetik varyasyonunun etkisiyle daha da örneklendirilmektedir; bu varyasyon sadece plazma LDL-kolesterol ve apoE protein seviyelerini değil, aynı zamanda dolaşımdaki C-reaktif proteini de etkileyerek hem lipid taşınımında hem de enflamatuar yanıtlarda çok yönlü rolünün altını çizmektedir.[8] PPARG ve interlökin-6 (IL-6) genlerindeki varyantlar arasındaki etkileşim de obezite ile ilişkili metabolik risk faktörlerine katkıda bulunarak, genetik yatkınlıkların enflamatuar ve metabolik sinyallerin entegrasyonunu nasıl modüle edebileceğini göstermektedir.[22] Bu ağ etkileşimleri ve hiyerarşik düzenlemeler, koordineli bir hücresel yanıtı sağlar, ancak bunların düzensizliği karmaşık metabolik hastalıklara yol açabilir.
Metabolik Hastalıklarda Düzensizlik
Section titled “Metabolik Hastalıklarda Düzensizlik”Adiposit plazma membranı ilişkili proteinlerin ve bunların yollarının düzensizliği, dislipidemi, obezite ve tip 2 diyabet dahil olmak üzere çeşitli metabolik hastalıkların bir köşetaşını oluşturur. Çok sayıda loküsteki yaygın genetik varyantlar, genellikle lipit transportu ve metabolizmasında yer alan proteinlerin fonksiyonunu veya ekspresyonunu etkileyerek poligenik dislipidemiye katkıda bulunur.[1] Örneğin, Angptl4 tarafından LPL inhibisyonu veya Apo CIIInedeniyle VLDL’nin azalmış katabolizması, metabolik sendromun anahtar bir özelliği ve kardiyovasküler hastalık için bir risk faktörü olan şiddetli hipertrigliseridemiye yol açabilir.[12] Ayrıca, FTO genindeki ve MC4R yakınındaki yaygın varyantlar gibi obeziteye genetik yatkınlıklar, plazma membranı ilişkili yolların yağ kütlesi ve vücut ağırlığının düzenlenmesine dolaylı olarak nasıl katkıda bulunduğunu göstermektedir.[23]Glikoz homeostazı bağlamında,G6PC2geni içindeki varyasyonlar, açlık plazma glikoz seviyeleri ile ilişkilidir ve adiposit ilişkili glikoz metabolizmasının tip 2 diyabetin etiyolojisindeki katılımına işaret etmektedir.[24]Bu hastalıkla ilişkili mekanizmaları anlamak, hipertrigliseridemide plazma lipitlerini azaltmak için kullanılan diyet balık yağları gibi potansiyel terapötik hedefleri belirlemek için kritiktir ve yol düzensizliğini dengelemek ve metabolik sağlığı iyileştirmek için stratejiler sunar.[25]
References
Section titled “References”[1] Kathiresan S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet., vol. 40, 2008, pp. 189-197.
[2] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-46.
[3] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-69.
[4] Aulchenko YS, et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet., vol. 40, 2008, pp. 191-197.
[5] Melzer, D., et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.
[6] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 58.
[7] Gieger C, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet., vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[8] Ridker PM, et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR,HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”Am J Hum Genet., vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1141-1152.
[9] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55.
[10] Middelberg, R.P., et al. “Genetic variants in LPL, OASL and TOMM40/APOE-C1-C2-C4 genes are associated with multiple cardiovascular-related traits.”BMC Med Genet, vol. 12, no. 1, 2011, pp. 121.
[11] Ferrucci, L., et al. “Common variation in the beta-carotene 15,15’-monooxygenase 1 gene affects circulating levels of carotenoids: a genome-wide association study.” Am J Hum Genet, vol. 84, no. 2, 2009, pp. 19185284.
[12] Yoshida K, Shimizugawa T, Ono M, Furukawa H. “Angiopoietin-like protein 4 is a potent hyperlipidemia-inducing factor in mice and inhibitor of lipoprotein lipase.”J. Lipid Res., vol. 43, 2002, pp. 1770–1772.
[13] Aalto-Setala K, et al. “Mechanism of hypertriglyceridemia in human apolipoprotein (apo) CIII transgenic mice. Diminished very low density lipoprotein fractional catabolic rate associated with increased apo CIII and reduced apo E on the particles.”J. Clin. Invest., vol. 90, 1992, pp. 1889–1900.
[14] Jiang XC, et al. “Targeted mutation of plasma phospholipid transfer protein gene markedly reduces high-density lipoprotein levels.”J. Clin. Invest., vol. 103, 1999, pp. 907–914.
[15] Schaeffer L, Gohlke H, Muller M, Heid IM, Palmer LJ, et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum Mol Genet., vol. 15, 2006, pp. 1745–1756.
[16] Petersen HH, et al. “Low-density lipoprotein receptor-related protein interacts with MafB, a regulator of hindbrain development.”FEBS Lett., vol. 565, 2004, pp. 23–27.
[17] Ma AD, Brass LF, Abrams CS. “Pleckstrin associates with plasma membranes and induces the formation of membrane projections: requirements for phosphorylation and the NH2-terminal PH domain.” J Cell Biol., vol. 136, 1997, pp. 1071–1079.
[18] Burkhardt R, et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol., vol. 28, no. 12, 2008, pp. 2090-2096.
[19] Cheng HH, Xu L, Kumagai H, Simoni RD. “Oligomerization state influences the degradation rate of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase.” J Biol Chem., vol. 274, 1999, pp. 17171–17178.
[20] Malaisse WJ, Malaisse-Lagae F, Davies DR, Vandercammen A, Van Schaftingen E. “Regulation of glucokinase by a fructose-1-phosphate-sensitive protein in pancreatic islets.”Eur. J. Biochem., vol. 190, 1990, pp. 539–545.
[21] Saxena R, et al. “Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels.”Science., vol. 316, 2007, pp. 1331-1336.
[22] Barbieri M, Rizzo MR, Papa M, Acampora R, De Angelis L, Olivieri F, Marchegiani F, Franceschi C, Paolisso G. “Role of interaction between variants in the PPARG and interleukin-6 genes on obesity related metabolic risk factors.”Exp Gerontol., vol. 40, 2005, pp. 599-604.
[23] Frayling TM, et al. “A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity.”Science., vol. 316, 2007, pp. 889–894.
[24] Bouatia-Naji N, et al. “A polymorphism within the G6PC2 gene is associated with fasting plasma glucose levels.”Science., vol. 316, 2008, pp. 1037-1041.
[25] Phillipson BE, Rothrock DW, Connor WE, Harris WS, Illingworth DR. “Reduction of plasma lipids, lipoproteins, and apoproteins by dietary fish oils in patients with hypertriglyceridemia.” N. Engl. J. Med., vol. 312, 1985, pp. 1210–1216.