Adhezyon G Protein-Kenetli Reseptör G5
Arka Plan ve Biyolojik Temel
Section titled “Arka Plan ve Biyolojik Temel”ADGRG5 (Adhezyon G proteinine Kenetli Reseptör G5) olarak da bilinen GPR112, adhezyon G proteinine kenetli reseptör (aGPCR) ailesinin bir üyesidir. Bu reseptörler, hücre-hücre ve hücre-matriks etkileşimlerini kolaylaştıran geniş bir hücre dışı domain ile karakterize edilen, G proteinine kenetli reseptörlerin benzersiz bir sınıfıdır. Diğer GPCR’ler gibi, ADGRG5 de hücre dışı sinyalleri hücre içi yanıtlara dönüştürmede kritik bir rol oynar ve çok çeşitli hücresel süreçleri etkiler. ADGRG5, vasküler düz kas hücreleri, renal mezanjiyal hücreler ve trombositler dahil olmak üzere çeşitli hücre tiplerinde tanımlanmıştır. Trombositlerdeki varlığı, vücudun hemostatik sisteminin önemli bir yönü olan trombosit biyolojisinde önemli bir rol oynadığını düşündürmektedir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”ADGRG5 geni içerisindeki genetik varyasyonlar, insan sağlığı üzerindeki potansiyel etkileri açısından araştırılmıştır. Özellikle, ADGRG5 geni içinde veya yakınında bulunan rs10514919 tek nükleotid polimorfizmi (SNP), trombosit agregasyonu seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir. Çalışmalar,rs10514919 ile ADP ile indüklenen, kollajen ile indüklenen ve epinefrin ile indüklenen trombosit agregasyonu arasında bir bağlantı olduğunu göstermiştir.[1] Trombosit agregasyonu, kanamayı durdurmak için kan pıhtıları oluşturmada hayati bir süreçtir. Ancak, anormal trombosit fonksiyonu, aşırı kanamadan kalp krizi ve felç gibi durumlara katkıda bulunan tehlikeli pıhtıların (tromboz) oluşumuna kadar değişen sağlık sorunlarına yol açabilir. Bu nedenle, trombosit aktivitesini etkileyen ADGRG5’teki varyasyonlar, bir bireyin bu kardiyovasküler ve hemostatik bozukluklara karşı duyarlılığını etkileyebilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”ADGRG5’in rolü gibi trombosit fonksiyonunun genetik temellerini anlamak, kardiyovasküler hastalıkların yaygın etkisi nedeniyle önemli bir sosyal öneme sahiptir. Sıklıkla trombotik olayları içeren bu hastalıklar, başlıca küresel sağlık sorunlarıdır.ADGRG5’tekiler gibi trombosit agregasyonunu modüle eden genetik varyantları tanımlamak, daha hedefli risk değerlendirmesine olanak tanıyarak ve potansiyel olarak tedavi stratejilerine rehberlik ederek kişiselleştirilmiş tıbba katkıda bulunabilir. Örneğin, bu bilgi, tedavi etkinliğini artırmayı ve olumsuz ilaç reaksiyonlarını azaltmayı hedefleyerek antiplatelet tedavilerinin bireysel genetik profillere göre uyarlanmasına yardımcı olabilir. Ayrıca, ADGRG5üzerine devam eden araştırmalar, karmaşık biyolojik yollar ve hastalık mekanizmaları hakkındaki genel anlayışımızı geliştirerek, yeni tanı araçlarının ve terapötik müdahalelerin geliştirilmesine yol açabilir.
Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Güç
Section titled “Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Güç”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), ADGRG5gibi özelliklerle genetik ilişkilendirmelerin yorumlanmasını etkileyebilen, çalışma tasarımı ve istatistiksel güçle ilgili doğal sınırlamalarla sıklıkla karşılaşır. Birçok çalışma, özellikle milyonlarca tek nükleotid polimorfizmi (SNP) genelinde gereken kapsamlı çoklu test hesaba katıldığında, orta büyüklükteki genetik etkileri saptamak için sınırlı istatistiksel güce sahip olduğunu kabul etmektedir.[2] Bazı araştırmalar binlerce katılımcıyı içerse de,[3] herhangi bir özellik için eksiksiz fenotip verisine sahip bireylerin sayısı önemli ölçüde daha az olabilir, bu da daha zayıf genetik ilişkilendirmeleri belirleme yeteneğini daha da azaltır.[4] Bu kısıtlama, küçük etki büyüklüklerine sahip gerçek genetik etkilerin istatistiksel olarak tespit edilemeyebileceği ve özelliğin genetik mimarisi hakkında eksik bir anlayışa yol açabileceği anlamına gelir.
GWAS’taki çoklu karşılaştırmaları düzeltmek için gerekli olan titiz istatistiksel eşikler de bir zorluk teşkil edebilir, zira genom çapında anlamlılığın yokluğu bir varyant için genetik bir rolü kesin olarak dışlamaz.[2] Dahası, HapMap gibi referans panellerine dayalı imputasyona güvenilmesi, bu panellerde iyi temsil edilmeyen varyantların veya düşük imputasyon kalitesine sahip olanların gözden kaçırılabileceği veya yanlış değerlendirilebileceği anlamına gelir.[5] SNP dizilerinin kapsamı, özellikle önceki nesillerin, bir gen bölgesi içindeki tüm genetik varyasyonu kapsamlı bir şekilde yakalamak için yetersiz olabilir; bu da gerçek ilişkilendirmelerin gözden kaçırılmasına ve daha eksiksiz bir tablo için daha yoğun diziler veya hedeflenmiş genotipleme gerekliliğine yol açabilir.[4] Sonuç olarak, bulgular sıklıkla, özgünlüklerini teyit etmek ve yanlış-pozitif sonuçları önlemek için bağımsız kohortlarda replikasyon yoluyla doğrulamayı gerektirir; bu da SNP’leri takip için önceliklendirmede temel bir zorluktur.[6]
Genellenebilirlik ve Fenotip Heterojenitesi
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Heterojenitesi”Genetik bulguların genellenebilirliği, genellikle çalışma popülasyonlarının demografik özellikleriyle kısıtlanır. Birçok ilişkilendirme çalışması, öncelikli olarak kendini Kafkasyalı olarak tanımlayanlar gibi belirli kökenlere sahip popülasyonlara odaklanır.[3] Bu gruplar içindeki popülasyon tabakalanmasını düzeltmek için temel bileşen analizi ve genomik kontrol gibi gelişmiş yöntemler uygulansa da,[7] bulgular farklı etnik gruplar için doğrudan uygulanabilir veya eşit derecede ilgili olmayabilir. Bu sınırlı köken temsili, tanımlanmış genetik ilişkilendirmelerin geniş uygulanabilirliğini kısıtlamakta, küresel olarak karmaşık özellikler üzerindeki genetik etkileri tam olarak anlamak için birden fazla köken arka planında çalışmalara devam eden ihtiyacı vurgulamaktadır.
Dahası, karmaşık fenotiplerin kesin tanımı ve ölçümü, genetik ilişkilendirmelerin tespitini ve yorumlanmasını etkileyen değişkenlik yaratabilir. Kullanılan spesifik testler, ölçümlerin zamanlaması ve yaş ile cinsiyet gibi kovaryatlar için yapılan düzeltmeler gibi faktörler, gözlemlenen ilişkilendirmeleri etkileyebilir.[8] Bazı genetik lokusların etkilerinin bu kovaryatlar aracılığıyla aracılık edilmesi mümkündür ve farklı analitik yaklaşımlar veya fenotip düzeltmeleri değişen sonuçlar verebilir; bu durum doğrudan karşılaştırmaları zorlaştırır ve potansiyel olarak gerçek genetik etkileri gizleyebilir. Fenotip belirlemedeki bu tür heterojenite, çalışmalar arasında tutarsız bulgulara yol açabilir; bu da sonuçları sentezleme ve genetik mekanizmalar hakkında kesin sonuçlar çıkarma çabalarını zorlaştırır.
Fonksiyonel Anlayış ve Çevrimsel Boşluklar
Section titled “Fonksiyonel Anlayış ve Çevrimsel Boşluklar”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, genetik varyantlar ve özellikler arasındaki istatistiksel bağlantıları belirlemede başarılı olsa da, çoğu zaman altta yatan biyolojik mekanizmaları hemen açığa çıkarmazlar.[6] İlişkilendirilen birçok SNP, bilinen genler içinde yer almayabilir veya açık işlevsel etkilere sahip olmayabilir, bu da gözlemlenen fenotipe nasıl katkıda bulunduklarını anlamak için önemli bir zorluk teşkil eder.[1] Bu nedenle, istatistiksel ilişkilendirmenin ötesine geçmek ve bu genetik varyantların moleküler ve hücresel düzeyde nasıl işlediğini aydınlatmak için kapsamlı işlevsel analizler esastır; bu da genetik keşifleri klinik içgörülere veya terapötik hedeflere dönüştürmek için kritik öneme sahiptir.
Karmaşık özelliklerin genetik mimarisine ilişkin mevcut anlayış eksik kalmaktadır; tanımlanan varyantlar genellikle toplam fenotipik varyansın yalnızca küçük bir kısmını açıklamaktadır. Bu durum, nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya karmaşık gen-gen ve gen-çevre etkileşimleri de dahil olmak üzere, genetik etkilerin önemli bir kısmının hala keşfedilmeyi ve karakterize edilmeyi beklediğini ima etmektedir. Bireysel SNP’lerin ve haplotip’lerin rollerini tam olarak çözümlemek, başlangıçtaki GWAS’ın kapsamının ötesinde ek genotipleme ve detaylı analizler gerektirir; bu da daha derinlemesine araştırma ve daha eksiksiz bir biyolojik tablo oluşturmak için çeşitli ‘omik verilerin’ entegrasyonuna yönelik süregelen bir ihtiyacı vurgulamaktadır.[1]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Kompleman faktör H (CFH) geni, vücudu patojenlerden korumaya ve hücresel kalıntıları temizlemeye yardımcı olan doğuştan gelen immün yanıtın hayati bir parçası olan kompleman sisteminin düzenlenmesinde kritik bir rol oynar. CFH, alternatif kompleman yolunun konak hücre yüzeylerinde aşırı aktivasyonunu önleyerek, kendini-kendinden olmayandan ayırarak ve otoimmün hasarı engelleyerek önemli bir negatif düzenleyici olarak görev yapar.[9] rs201263987 gibi CFH içindeki varyasyonlar, bu düzenlemenin verimliliğini etkileyebilir, potansiyel olarak artan inflamasyona veya bağışıklık fonksiyonunda bozulmaya yol açabilir. Bu tür bir düzensizlik, hücre sağlığı ve doku bütünlüğü için geniş kapsamlı sonuçlar doğurabilir; bunlar, hücre-hücre ve hücre-matriks etkileşimlerinde yer alan ve immün modülasyon ile doku homeostazisinde rol oynayan ADGRG5 dahil olmak üzere, adezyon G protein-bağlı reseptörleri (ADGRs) aracılık ettiği süreçler için temeldir.[10] Diğer birçok varyant, genellikle adezyon G protein-bağlı reseptörlerinin geniş fonksiyonları ile örtüşen inflamatuar ve immün yanıtlarda rol oynamaktadır. Örneğin, rs2494250 ve rs4128725 gibi tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), inflamasyon ve lökosit toplanmasının anahtar bir aracısı olan monosit kemoatraktan protein-1 (MCP1) konsantrasyonları ile ilişkilidir.[6] Benzer şekilde, rs2794520 ve rs2808629 gibi varyantlar mükemmel bağlantı dengesizliğindedir ve sistemik inflamasyonun yaygın olarak kullanılan bir belirteci olan C-reaktif protein (CRP) düzeylerindeki değişkenliğe katkıda bulunur.[6] rs1205 ve rs12093699 tarafından da etkilenen yüksek CRP düzeyleri, hücresel ortamları değiştirebilen, hücre adezyonu ve göç süreçlerini modüle ederek ADGRG5 gibi adezyon reseptörlerinin sinyalizasyonunu ve işlevini potansiyel olarak etkileyebilen devam eden inflamasyonu gösterir.[6] Diğer bir inflamatuar belirteç olan makrofaj inflamatuar protein-1 beta (MIP-1beta), rs4796217 tarafından etkilenir ve her minör allel seviyelerini azaltarak immün hücre trafiğini ve inflamatuar yanıtları etkiler.[11] Doğrudan inflamatuar belirteçlerin ötesinde, hemostatik faktörleri ve metabolik yolları etkileyen varyantlar da sistemik sağlığa katkıda bulunur ve hücresel adezyonu ve reseptör fonksiyonunu dolaylı olarak etkileyebilir. Örneğin, F7 geninin yakınında bulunan rs561241 , pıhtılaşma kaskadının kritik bir bileşeni olan Dolaşımdaki Faktör VII düzeyleri ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1] Uygun hemostazın sürdürülmesi vasküler bütünlük için hayati öneme sahiptir ve bozukluklar, ADGRG5’in hücre-matriks etkileşimlerini düzenlemede rol oynayabileceği bağlamlar olan inflamatuar yanıtlara ve değişmiş endotel hücre davranışına yol açabilir. Ayrıca, rs16890979 dahil olmak üzere GLUT9gibi genlerdeki varyantlar, serum ürik asit düzeyleri ile önemli ölçüde ilişkilidir.[12]Ürik asit metabolizmasının düzensizliği, inflamatuar durumlara ve metabolik bozukluklara katkıda bulunabilir; bu da, mikroçevredeki değişikliklere hücresel yanıtları aracılık eden adezyon G protein-bağlı reseptörlerini içerenler de dahil olmak üzere hücresel sinyal yollarını etkileyebilir.
Diğer genetik varyasyonlar, kritik metabolik ve taşıma süreçlerini etkiler. APOA5 (rs6589566 ) gibi genlerdeki SNP’ler, lipid metabolizması ve kardiyovasküler hastalık için bir risk faktörü olan dislipidemi ile bağlantılıdır.[13] Benzer şekilde, rs780094 gibi varyantlara sahip glukokinaz düzenleyici geni (GCKR), hücresel enerji dengesi ve fonksiyonu için temel olan glikoz ve lipid metabolizmasını etkiler.[13] TF geninin yakınında yer alan SRPRBgeni, demir taşınması için gerekli bir protein olan serum transferrin düzeyleri ile ilişkilirs3811647 ve rs10512913 gibi varyantlar içerir.[14] Bu metabolik ve taşıma yolları birbiriyle bağlantılıdır ve bunların düzensizliği, hücresel strese neden olabilir veya hücresel iletişimi değiştirebilir, hücresel ortamı ve adezyon ve sinyalizasyon kapasitesini modüle ederek ADGRG5 gibi adezyon reseptörlerinin ekspresyonunu veya aktivitesini potansiyel olarak etkileyebilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Hemostazda Trombosit Adezyonu ve Aktivasyonu
Section titled “Hemostazda Trombosit Adezyonu ve Aktivasyonu”Trombositler, vücudun kanamayı durdurma mekanizması olan hemostaz sürecindeki kritik hücresel bileşenlerdir. Bu karmaşık süreç, vasküler hasar bölgesinde stabil bir pıhtı oluşturmak için trombosit adezyonu, aktivasyonu ve agregasyonunu içeren bir dizi adım içerir. Trombosit aktivasyonu ve ardından gelen agregasyon, adenozin difosfat (ADP), kollajen ve epinefrin gibi çeşitli fizyolojik agonistler tarafından indüklenebilir.[1]Bu tetikleyiciler, trombositler içinde farklı sinyal yollarını başlatarak, şekillerinde değişikliklere, pro-trombotik faktörlerin salgılanmasına ve nihayetinde birbirine kümelenmelerine yol açar. Bu hücresel fonksiyonların önemi, anahtar hematolojik fenotipler olarak incelenmeleriyle vurgulanmaktadır.[1]Trombosit fonksiyonunun hücresel ve doku bağlamı, kan dolaşımının ötesine uzanır. Trombosit biyolojisi, vasküler düz kas hücreleri ve renal mezangiyal hücreler dahil olmak üzere, trombosit süreçlerinde yer alan belirli moleküllerin de ifade edildiği diğer hücre tipleriyle yakından iç içedir.[1] Bu geniş ekspresyon, bu moleküler oyuncuların vasküler bütünlüğün korunmasında ve anlık pıhtı oluşumunun ötesindeki diğer fizyolojik fonksiyonlarda daha geniş bir rol oynadığını düşündürmektedir. Trombosit adezyonu ve aktivasyonunu yöneten mekanizmaları anlamak, hem normal hemostazı hem de ilgili patofizyolojik durumların gelişimini kavramak için temeldir.
Trombosit Reaktivitesi Üzerine Genetik Etkiler
Section titled “Trombosit Reaktivitesi Üzerine Genetik Etkiler”Genetik varyasyonlar, özellikle tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), hemostatik faktörlerdeki ve hematolojik fenotiplerdeki bireysel farklılıkları modüle etmede önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), farklı uyaranlara yanıt olarak trombosit agregasyonunun değişen seviyeleriyle ilişkili spesifik genetik lokuslar tanımlamıştır. Örneğin,rs10500631 SNP’sinin ADP ile indüklenen, kollajen ile indüklenen ve epinefrin ile indüklenen trombosit agregasyon seviyeleriyle ilişkili olduğu bulunmuştur.[1] Benzer şekilde, rs10514919 ADP ile indüklenen, kollajen ile indüklenen ve epinefrin ile indüklenen trombosit agregasyonu ile ilişki göstermektedir.[1] Bu genetik ilişkilendirmeler, kalıtsal faktörlerin bir bireyin trombositlerinin aktive edici sinyallere nasıl yanıt verdiğindeki değişkenliğe katkıda bulunduğunu ve böylece genel hemostatik profillerini etkilediğini düşündürmektedir. Bu ilişkilendirmelerin temelini oluşturan spesifik gen fonksiyonları ve düzenleyici elemanlar daha fazla araştırma gerektirse de, bu tür SNP’lerin tanımlanması, trombosit reaktivitesinin genetik mimarisi hakkında değerli bilgiler sağlamaktadır. Hemostazda yer alan aday genlerin yakınında veya içinde bu genetik belirteçlerin varlığı, bu temel biyolojik süreçleri yöneten karmaşık düzenleyici ağların altını çizmektedir.[1]
Trombosit Biyolojisinde Moleküler Sinyalleşme
Section titled “Trombosit Biyolojisinde Moleküler Sinyalleşme”Moleküler düzeyde, ADP, kolajen ve epinefrin gibi agonistler tarafından trombositlerin aktivasyonu, hücre içi sinyalleşme kaskatlarını başlatan spesifik hücre yüzeyi reseptörleri aracılığıyla gerçekleşir. Bir adezyon G proteinine bağlı reseptör olarak, ADGRG5 hücresel iletişimin merkezinde yer alan, hücre dışı sinyalleri hücre içi yanıtlara dönüştüren geniş bir reseptör ailesine aittir. Bu reseptörler tipik olarak G proteinleri ile etkileşime girer ve bu G proteinleri de aşağı akış efektörlerini aktive eder veya inhibe eder; bu durum, hücre şekli, hareketlilik ve adezyondaki değişiklikler de dahil olmak üzere çeşitli hücresel sonuçlara yol açar. Bu sinyalleşme yollarının aktivasyonu, hemostaz sırasında gerekli olan hızlı ve hassas yanıtların koordinasyonu için kritik öneme sahiptir.
G proteinine bağlı reseptörlerin hücresel adezyon ve sinyalleşme yollarına aracılık etmedeki rolü, birçok biyolojik sürecin temel bir yönüdür. Trombosit fonksiyonu bağlamında, bu moleküler mekanizmalar, dolaşımdaki agonistlerden veya kolajen gibi hücre dışı matris bileşenlerinden gelen sinyalleri, trombosit agregasyonunu yönlendiren biyokimyasal olaylara dönüştürmekten sorumludur. Bu karmaşık sinyalleşme ağlarındaki regülasyon bozukluğu, genetik varyasyon veya diğer faktörlerden kaynaklansın, trombosit reaktivitesini değiştirebilir ve sonuç olarak genel hemostatik dengeyi etkileyebilir.
Hematolojik Fenotipler Üzerindeki Sistemik Etki
Section titled “Hematolojik Fenotipler Üzerindeki Sistemik Etki”Trombositlerin ve diğer hemostatik faktörlerin koordineli işlevi, vücut genelinde fizyolojik homeostazın sürdürülmesi için esastır. Trombosit agregasyonundaki veya pıhtılaşma faktörlerinin dengesindeki bozukluklar, aşırı kanamadan trombotik bozukluklara kadar uzanan çeşitli patofizyolojik süreçlere yol açabilir. Hemostatik faktörlerin ve trombosit agregasyon seviyeleri gibi hematolojik fenotiplerin incelenmesi, bu moleküler ve hücresel süreçlerin genel sağlığa nasıl katkıda bulunduğuna dair sistemik bir bakış açısı sunar.[1]Trombositlerin ötesinde, Faktör VII (F7) ve fibrinojen gibi diğer kritik biyomoleküller de pıhtılaşma kaskadının temel bileşenleridir ve seviyeleri genetik etkileşime tabidir.[1] Örneğin, F7geninin yakınındaki belirli SNP’ler, dolaşımdaki Faktör VII seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[1] Benzer şekilde, genetik varyasyonlar fibrinojen seviyelerini etkileyebilir.[1] Bu çeşitli hemostatik bileşenler, onların genetik belirleyicileri ve dokuya özgü ekspresyonları arasındaki etkileşim, nihayetinde bir bireyin kanama veya pıhtılaşma bozukluklarına yatkınlığı üzerindeki sistemik sonuçları belirler.
References
Section titled “References”[1] Yang, Q et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. S12.
[2] Vasan, R. S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. S1, 2007, S2. PMID: 17903301.
[3] Pare, G., et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genetics, vol. 4, no. 7, 2008, e1000118. PMID: 18604267.
[4] O’Donnell, C. J., et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. S1, 2007, S7. PMID: 17903303.
[5] Yuan, X., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” The American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 520–531. PMID: 18940312.
[6] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. S1, 2007, S11. PMID: 17903293.
[7] Devlin, B., and Roeder, K. “Genomic control for association studies.” Biometrics, vol. 55, no. 4, 1999, pp. 997–1004.
[8] Panico, S., et al. “Variability of serum soluble intercellular adhesion molecule-1 measurements attributable to a common polymorphism.” Clinical Chemistry, vol. 50, no. 12, 2004, pp. 2185–2187.
[9] Ricklin, Daniel, et al. “Complement: a key system in innate immunity and inflammation.” Trends in Immunology, vol. 32, no. 11, 2011, pp. 505-512.
[10] Langenhan, Tobias, et al. “Adhesion G protein-coupled receptors: a new class of drug targets.” Nature Reviews Drug Discovery, vol. 18, no. 12, 2019, pp. 891-908.
[11] Melzer, David, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008, pp. e1000072.
[12] McArdle, Patrick F., et al. “Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish.”Arthritis & Rheumatism, vol. 60, no. 9, 2009, pp. 2812-2818.
[13] Wallace, Cathryn, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”The American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-149.
[14] Benyamin, Beben, et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”The American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 6, 2008, pp. 683-688.