Adhezyon G Protein Kenetli Reseptör F5

Giriş

ADGRF5 (Adhezyon G Proteini Bağlı Reseptör F5), aynı zamanda GPR112 veya LPHN5 olarak da bilinen, adhezyon G proteini bağlı reseptör (aGPCR) ailesinin bir üyesidir. Bu aile, genellikle çeşitli adhezyon benzeri alanlar içeren, kendine özgü bir N-terminal ekstraselüler bölge ile karakterize edilen, geniş ve çeşitli bir G proteini bağlı reseptör grubunu temsil eder.

Biyolojik Temel

ADGRF5 dahil olmak üzere Adhezyon GPCR’leri, hücre-hücre ve hücre-matriks etkileşimlerini içeren temel biyolojik süreçlerin vazgeçilmez bir parçasıdır. Hücresel adhezyon, göç, doku gelişimi ve nörogelişimde hayati roller oynarlar. Benzersiz yapısal bileşimleri, mekanosensör olarak işlev görmelerine veya hücre dışı ligandlarla etkileşime girmelerine olanak tanır, böylece hücre zarı boyunca sinyalleri ileterek hücre içi sinyal yollarını etkilerler. Bu karmaşık sinyalizasyon, hücresel bütünlüğün korunması ve karmaşık fizyolojik işlevlerin koordinasyonu için hayati öneme sahiptir.

Klinik Önemi

Hücresel iletişim ve doku organizasyonundaki temel rolleri göz önüne alındığında, ADGRF5 gibi adezyon GPCR’lerindeki disregülasyon veya genetik varyasyonlar önemli klinik etkilere sahip olabilir. Bu reseptörlerdeki değişiklikler; gelişimsel bozukluklar, nörolojik durumlar ve hücresel adezyon ile sinyalizasyonun bozulduğu bazı kanserler dahil olmak üzere bir dizi insan hastalığında rol oynayabilir.

Sosyal Önem

ADGRF5 gibi genlerin kesin işlevlerini ve genetik varyasyonlarını anlamak, insan sağlığı ve hastalıkları hakkındaki bilgimizi geliştirmek için kritik öneme sahiptir. Adezyon GPCR’leri üzerine yapılan araştırmalar, hücrelerin dokular içinde nasıl etkileşime girdiğini ve iletişim kurduğunu daha kapsamlı bir şekilde anlamaya katkıda bulunur. Bu bilgi, bu temel hücresel süreçlerin bozulduğu durumlar için yeni terapötik hedeflerin belirlenmesine potansiyel olarak yol açarak, tanı araçları ve tedavi stratejileri için yeni fırsatlar sunabilir.

Sınırlamalar

Adezyon G proteinine bağlı reseptörleri içerenler gibi karmaşık özelliklerin genetik temellerini anlamak, genellikle kapsamlı genom çapında ilişkilendirme çalışmalarına (GWAS) dayanır. Ancak, bu çalışmalar bulgularının yorumunu ve genellenebilirliğini etkileyebilecek doğası gereği çeşitli sınırlamalara tabidir. Bildirilen ilişkilendirmeleri bağlama oturtmak ve gelecekteki araştırma çabalarına rehberlik etmek için bu kısıtlamaları kabul etmek kritik öneme sahiptir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Birçok genetik ilişkilendirme çalışması, özellikle orta büyüklükteki örneklem boyutlarına sahip olanlar, genom çapındaki analizlerdeki kapsamlı çoklu testin hesaba katılmasından sonra bile, büyüklüğü mütevazı olan genetik etkileri saptamak için sınırlı istatistiksel güce sahip olabilir. ^[1] Bu kısıtlama, genom çapında anlamlılığın olmamasının, özelliğe gerçek bir genetik etkiyi mutlaka dışlamadığı ve potansiyel olarak yanlış negatif bulgulara yol açabileceği anlamına gelir. ^[1] Ayrıca, bildirilen bazı p-değerleri, global anlamlılık için katı Bonferroni düzeltme eşiklerini karşılamayabilir, bu da istatistiksel ilişkilendirmelerin dikkatli yorumlanması gerektiğinin altını çizer. ^[2] Aile temelli ilişkilendirme testleri (FBAT) ve bağlantı analizleri gibi belirli analitik yöntemlerin, fenotipik varyansın yalnızca küçük bir kısmını açıklayan varyantları sağlam bir şekilde tespit edememesi, birçok sinyal arasında gerçek pozitiflerin tanımlanmasını daha da zorlaştırır. ^[3] Dahası, çalışma katılımcıları arasındaki akrabalığın göz ardı edilmesi, yanlış pozitif oranlarını artırabilir ve yanıltıcı p-değerleri verebilir. ^[4]

Bir diğer önemli kısıtlama, ilk keşifleri doğrulamak ve yanlış pozitif bulguların raporlanmasını önlemek için harici replikasyon ihtiyacında yatmaktadır. ^[5] Replikasyon, belirli bir SNP’nin veya onunla güçlü bağlantı dengesizliği içinde olan bir başka SNP’nin, bağımsız kohortlarda aynı etki yönünü göstermesi durumunda en sağlamdır. ^[6] Ancak, farklı çalışmalar aynı gen içinde, her biri özellikle güçlü bir şekilde ilişkili ancak birbirleriyle ilişkili olmayan farklı SNP’ler tanımlarsa, replikasyon olmaması meydana gelebilir; bu durum potansiyel olarak birden fazla nedensel varyanttan veya çalışma tasarımı ve gücündeki farklılıklardan kaynaklanabilir. ^[6] Bir aday genin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, genellikle ilk GWAS verilerinin kapsamının ötesinde ek genotipleme ve ayrıntılı tek-SNP ve haplotip analizleri gerektirir. ^[3]

Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi

Bulguların genellenebilirliği, özellikle çalışmaların ağırlıklı olarak belirli bir soya, yaş aralığına veya sağlık durumuna sahip kohortlarda yürütüldüğü durumlarda kritik bir endişe kaynağıdır. ^[5] Örneğin, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli orta yaşlı ve yaşlı bireyleri içeren çalışmalar, genç popülasyonlardaki veya farklı etnik gruplardaki genetik ilişkilendirmeleri doğru bir şekilde yansıtmayabilir, bu da sonuçların daha geniş uygulanabilirliğini sınırlar. ^[5] Ek olarak, uzunlamasına çalışmalarda DNA toplama zamanlaması, yalnızca sonraki inceleme döngülerine kadar hayatta kalan bireylerin dahil edilmesi nedeniyle hayatta kalma yanlılığına yol açabilir ve gözlemlenen genetik etkileri potansiyel olarak çarpıtabilir. ^[5]

Fenotip değerlendirmesindeki zorluklar da çalışma sonuçlarını etkileyebilir. Belirli biyobelirteçlerin ölçümlerindeki değişkenlik, yaygın polimorfizmlere atfedilebilir olanlar bile, gürültüye neden olabilir ve genetik ilişkilendirmelerin kesinliğini etkileyebilir. ^[7] Ayrıca, fenotipleri yaş ve cinsiyet gibi kovaryatlar için ayarlama kararı, hangi genetik etkilerin saptandığını etkileyebilir; bazı lokuslar etkilerini bu kovaryatlar aracılığıyla gösterebilir, bu da yalnızca yaşa ve cinsiyete göre ayarlanmış fenotipler dikkate alındığında farklı ilişkilendirmelere yol açar. ^[3] Genomik kontrol ve temel bileşen analizi gibi yöntemler kullanılarak popülasyon stratifikasyonunu düzeltmek için çabalar sarf edilse de, kalan stratifikasyon, görünüşte homojen popülasyonlarda sonuçları hala ustaca etkileyebilir. ^[7]

Eksik Biyolojik Anlayış

GWAS aracılığıyla tanımlanan birçok ilişkilendirme, kesin nedensel ilişkilerden ziyade istatistiksel korelasyonları temsil etmekte ve altında yatan mekanizmaların eksik biyolojik anlayışına işaret etmektedir. SNP’ler bir özellikle ilişkili bulunsa ancak fenotiple açıkça ilişkili olmayan genlerde yer alıyorsa veya genler arası bölgelerde bulunuyorsa, bu bulgular daha fazla işlevsel test ve diğer kohortlarda doğrulama gerektiren hipotezler olarak değerlendirilmelidir. ^[3] Örneğin, bir bağlantı zirvesi, genotiplenmiş SNP’lerle bağlantı halinde olan ancak bağlantı dengesizliğinde olmayan lokuslardan veya bir bölge içinde küçük bireysel etkilere sahip birden fazla lokustan kaynaklanabilir; bu da gerçek nedensel varyantları belirlemek için ek araştırma gerektirmektedir. ^[3]

Birden fazla genin etkileşimi, gen-çevre etkileşimleri ve epigenetik faktörler dahil olmak üzere genetik çalışmaların karmaşıklığı, güçlü istatistiksel ilişkilendirmelerin bile toplam fenotipik varyansın yalnızca bir kısmını açıklayabileceği anlamına gelmektedir. Bu “kayıp kalıtım”, mevcut GWAS yaklaşımlarının, düzenleyici varyantlar veya yaygın SNP’ler tarafından iyi etiketlenmeyen nadir varyantlar da dahil olmak üzere karmaşık özelliklerin karmaşık genetik mimarisini tam olarak yakalayamayabileceğini vurgulamaktadır. ^[2] Bu nedenle, sunulan istatistiksel anlamlılıklar ve tahmin edilen etki büyüklükleri, adezyon G protein-eşleşmiş reseptör fonksiyonu gibi özelliklere yönelik kapsamlı genetik ve çevresel katkılar hakkında hala aydınlatılması gereken birçok şey olduğunu kabul ederek, biyolojik karmaşıklığın bu daha geniş bağlamında yorumlanmalıdır. ^[2]

Varyantlar

rs10793962 , rs2519093 ve rs149037075 genetik varyantları, insan ABO kan gruplarını belirlemekten bilindiği üzere sorumlu olan ABO geni içinde yer almaktadır. ABO geni, öncü bir H antijenine spesifik şeker kalıntılarını bağlayan glikoziltransferaz enzimleri kodlar ve bu da kırmızı kan hücreleri de dahil olmak üzere hücre yüzeylerinde A, B veya O antijenlerinin oluşumuna yol açar. ABO lokusundaki A, B ve O kan gruplarını kodlayanlar gibi farklı alleller, değişen özgüllük ve aktivitelere sahip enzimler üretir; örneğin, O alleli inaktif bir enzimle sonuçlanırken, A alleli N-asetilgalaktozaminil-transferaz üretir. ^[7] Bu bölgelerdeki varyasyonlar, bu enzimlerin etkinliğini ve kan grubu antijenlerinin ekspresyonunu etkileyebilir ve bu da sırasıyla enflamasyon ve hücre adezyon yolları dahil olmak üzere çeşitli biyolojik süreçlerle ilişkilendirilmiştir. Örneğin, spesifik ABO geni polimorfizmleri, hücre adezyonu ve enflamatuar yanıtlarda anahtar bir aracı olan çözünür hücrelerarası adezyon molekülü-1 (sICAM-1) düzeyleriyle ^[7] ve ayrıca TNF-alfa düzeyleriyle ilişkilendirilmiştir. ^[8] Adezyon molekülleri üzerindeki bu tür etkiler, ADGRF5 gibi adezyon G proteinine kenetli reseptörlerin işleviyle potansiyel bir dolaylı bağlantıyı vurgulamaktadır.

ADGRF5 geni (Adezyon G Proteinine Kenetli Reseptör F5), GPR110 olarak da bilinen adezyon GPCR’lerinin geniş ailesinin bir üyesidir ve hücre adezyonunu, hücreler arası iletişimi ve çeşitli sinyal kaskadlarını düzenlemede kritik roller oynar. Adezyon GPCR’leri, çeşitli adezyon alanlarına sahip geniş bir hücre dışı bölge içeren benzersiz bir mimari ile karakterize edilir ve bu da onların hücre dışı matris veya diğer hücrelerle etkileşime girmesini sağlar. ADGRF5 geni içindeki rs62875162 , rs200329634 ve rs9395218 gibi varyantlar, bu reseptörün yapısını veya ekspresyonunu potansiyel olarak değiştirebilir, böylece ligandları bağlama, hücre adezyonunu aracılık etme veya hücre içi sinyalleri iletme yeteneğini etkileyebilir. Bu değişiklikler, hücre adezyonunun hayati önem taşıdığı immün yanıtlar, doku gelişimi ve vasküler bütünlüğün korunması dahil olmak üzere geniş bir biyolojik süreç yelpazesi için çıkarımlara sahip olabilir; potansiyel olarak hemostatik faktörleri etkileyerek veya subklinik ateroskleroza katkıda bulunarak. ^[3]

RHCE geni, esas olarak kırmızı kan hücrelerinin yüzeyinde eksprese edilen yüksek immünojenik proteinlerden oluşan Rh kan grubu sisteminin bir bileşenini kodlar. Bu proteinler, RHD geninden gelenlerle birlikte, kırmızı kan hücresi zarının yapısal bütünlüğünü korumak için esastır ve amonyum taşınmasında rol oynadığı düşünülmektedir. RHCE genindeki rs35992941 gibi bir varyant, RhCE proteininde değişikliklere yol açarak kırmızı kan hücresi yüzeyindeki ekspresyonunu veya işlevini etkileyebilir. Bu tür değişiklikler, kırmızı kan hücresi özelliklerini etkileyebilir ve çeşitli hematolojik fenotiplere katkıda bulunabilir.^[3] Başlıca kan gruplama ve hemolitik hastalıklardaki rolüyle bilinse de, kırmızı kan hücresi yüzey proteinlerindeki modifikasyonlar, doğası gereği adezyon mekanizmalarına bağlı olan endotel hücreleri ve immün hücrelerle etkileşimler dahil olmak üzere daha geniş fizyolojik süreçleri dolaylı olarak etkileyebilir. Bu dolaylı etkiler, dolayısıyla ADGRF5 gibi adezyon G proteinine kenetli reseptörlerin işlevleriyle doğrudan ilişkili olan genel hücresel adezyon ortamı için aşağı yönlü çıkarımlara sahip olabilir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs10793962 rs2519093 rs149037075	ABO	intraocular pressure measurement Red cell distribution width immunoglobulin superfamily containing leucine-rich repeat protein 2 measurement interleukin-1 receptor type 1 measurement level of meprin A subunit alpha in blood
rs62875162 rs200329634 rs9395218	ADGRF5	adhesion G protein-coupled receptor F5 measurement
rs35992941	RHCE	mean corpuscular hemoglobin adhesion G protein-coupled receptor F5 measurement transmembrane protein 2 measurement

Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji

Adhezyon Molekülleri: Fonksiyonu ve Klinik Önemi

Adhezyon molekülleri, immün yanıtlar, enflamasyon ve vasküler sağlığın sürdürülmesi için temel olan hücre-hücre bağlanması, hücre-matriks bağlantısı ve hücre göçü gibi süreçlere aracılık ederek hücresel etkileşimlerin ayrılmaz bir parçasıdır. Başlıca örnekleri, çeşitli fizyolojik ve patolojik durumlardaki rolleri açısından yaygın olarak incelenen interselüler adhezyon molekülü-1 (_ICAM-1_) ve vasküler adhezyon molekülü-1 (_VCAM-1_)‘dir. ^[7]Bu moleküllerin sICAM-1 gibi çözünür formlarının dolaşımda bulunması, enflamatuar durumlar için bir biyobelirteç görevi görebilir ve diyabet ile periferik arter hastalığı gibi durumların gelişme riskiyle ilişkilidir.^[9] 19. kromozomdaki _ICAM-1_ gen kümesi içindeki genetik varyantlar, dolaşımdaki sICAM-1 seviyelerini etkileyen kantitatif özellik lokusları (QTLs) olarak tanımlanmış olup, bunların değişkenliği için genetik bir temel göstermektedir. ^[10]

G Protein-Bağlı Reseptörler: Koku Ailesi 5 Sınıflandırması

G protein-bağlı reseptörler (GPCR’ler), hücre dışı sinyalleri hücre içi yanıtlara dönüştüren, geniş ve çeşitli bir transmembran reseptörleri üst ailesini temsil ederek, onları neredeyse tüm fizyolojik süreçler için kritik hale getirir. Koku reseptörleri (OR’ler), GPCR’lerin en büyük ailesini oluşturur ve çok çeşitli koku maddelerini saptama ile koku alma duyusunu başlatma konusunda özelleşmişlerdir. Koku reseptörlerinin sınıflandırması içinde, koku reseptörü, aile 5, alt aile AP, üye 2 (_OR5AP2_) ve koku reseptörü, aile 5, alt aile AR, üye 1 (_OR5AR1_) gibi belirli üyeler 11. kromozom üzerinde yer almaktadır. ^[3]Genetik çalışmalar, bu koku reseptör genlerinin yakınındaki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ile çeşitli hematolojik fenotipler arasında ilişkilendirmeler tanımlamış, böylece koku alma dışındaki daha geniş biyolojik önemlerini vurgulamıştır.^[3] Örneğin, 11. kromozom üzerinde, _OR5AP2_ ve _OR5AR1_ yakınındaki SNP rs1397048 , ortalama korpüsküler hemoglobin (MCH) düzeyleri ile anlamlı şekilde ilişkilendirilmiştir.^[3]

İlgili Terminoloji ve Ölçüm Yaklaşımları

Bu moleküler varlıkları çevreleyen terminoloji, reseptörleri ve molekülleri yapısal ve evrimsel ilişkilerini yansıtacak şekilde aile, alt aile ve bireysel üye olarak kategorize eden hiyerarşik bir sistem kullanır. Genlerin ve proteinlerin kesin adlandırılmasının ötesinde, protein kantitatif özellik lokusları (pQTL’ler) gibi kavramlar, adezyon molekülleri gibi dolaşımdaki biyobelirteçler de dahil olmak üzere protein düzeyleri üzerindeki genetik etkileri anlamak için çok önemlidir. ^[8] Ölçüm yaklaşımları, bu moleküllerin serum gibi biyolojik örneklerde nicelendirilmesini içerir; düzeyler istatistiksel analizler için normallik sağlamak amacıyla genellikle dönüştürülür. ^[8]Bazı klinik ve araştırma bağlamlarında, sürekli kantitatif özellikler, kategorik analizi veya risk değerlendirmesini kolaylaştırmak amacıyla, yüksek Lipoprotein A düzeyleri için 14 mg/dl standart klinik kesme değeri gibi belirli eşikler veya kesme değerleri kullanılarak dikotomize edilebilir.^[8]

Biyolojik Arka Plan

Hücresel Adhezyon ve Kan Fenotipleri

Hücresel adhezyon, doku bütünlüğü, immün yanıtlar ve hemostaz için hayati öneme sahip temel bir biyolojik süreçtir. Adhezyonun temel bir yönü olan trombosit agregasyonu, kan pıhtıları oluşturmak ve aşırı kanamayı önlemek için esastır. Çalışmalar, adenozin difosfat (ADP), kollajen ve epinefrin dahil olmak üzere çeşitli uyaranlar tarafından indüklenen trombosit agregasyonunu etkileyen genetik varyasyonları incelemiştir.^[3] Bu adhezyon olaylarına genellikle çeşitli hücre yüzeyi reseptörleri ve aşağı akış efektörlerini içeren karmaşık sinyal yolları aracılık eder. Hücresel adhezyon ve inflamasyonda bir diğer kritik molekül, immün hücre trafiğinde rol oynayan ve enflamatuar sitokinler tarafından transkripsiyonel olarak düzenlenen Intercellular Adhesion Molecule-1 (ICAM-1)‘dir. ^[7]

Reseptör Fonksiyonunun Genetik Modülatörleri

Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyasyonlar, hücresel adezyon ve reseptör sinyalizasyonunda rol alan genlerin fonksiyonunu ve ekspresyonunu önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, kromozom 11 üzerindekirs10500631 SNP’si, bir koku alma geni kümesinin yakınında yer alarak, ADP-, kollajen- ve epinefrin kaynaklı trombosit agregasyonu ile ilişkilendirilmiştir. ^[3] Diğer SNP’ler de trombosit agregasyonunun farklı yönleriyle ilişkilendirilmiş olup, bu hemostatik özellikler için poligenik bir mimari önermektedir. ^[3]Ayrıca, monosit kemoatraktan protein-1’i kodlayanCCL2 genindeki polimorfizmler, bu kemokininin dolaşımdaki seviyeleriyle ilişkilendirilmiş olup, inflamatuar ve adeziv hücre yanıtlarını etkilemektedir. ^[11] ICAM-1 geninin kendisi ise tip 1 diyabet gibi durumlarla ilişkilendirilmiş olup, hastalıkta adezyon molekülü disfonksiyonunun genetik temellerini vurgulamaktadır. ^[12]

G Proteinine Bağlı Reseptör Katılımı

G proteinine bağlı reseptörler (GPCR’ler), hücre dışı sinyalleri hücre içi yanıtlara dönüştüren ve çok çeşitli fizyolojik süreçlere aracılık eden geniş bir hücre yüzeyi reseptörleri ailesini temsil eder. Spesifik “adhesion G protein coupled receptor f5” doğrudan detaylandırılmamış olsa da, araştırma hemostatik ve hematolojik fenotiplerle ilişkili SNP’lerin yakınında yer alanOR5AP2, OR5AR1, OR9G1 ve OR9G4 gibi çeşitli koku reseptörlerini tanımlamaktadır. ^[3] Koku reseptörleri, GPCR’lerin iyi bilinen bir alt ailesidir ve trombosit agregasyonunu etkileyen lokuslara genetik yakınlıkları, adezyonla ilişkili sinyal yollarında potansiyel, dolaylı bir katılımı düşündürmektedir. Bu reseptörler tipik olarak ligand bağlanması üzerine hücre içi G proteinlerini aktive eder ve hücreler arası etkileşimlerde ve dış uyaranlara yanıtlarda rol oynayanlar da dahil olmak üzere çeşitli hücresel fonksiyonları düzenleyen kaskadlara yol açar.

Hemostaz ve Hastalıkta Sistemik Çıkarımlar

Hücresel adezyon ve reseptör sinyalleşmesinin etkileşimi, özellikle hemostaz ve enflamatuvar hastalıklarda önemli sistemik sonuçlara sahiptir. Trombosit agregasyonundaki düzensizlik, kardiyovasküler sağlıkta kritik öneme sahip olan aşırı kanamaya ya da trombotik olaylara yol açabilir.^[3] Trombositlerin ötesinde, ICAM-1gibi adezyon molekülleri, immün hücrelerin enfeksiyon veya yaralanma bölgelerine toplanmasına aracılık ederek enflamatuvar yanıtın merkezindedir ve bunların düzensizliği kronik enflamatuvar durumlara katkıda bulunabilir.^[7] Bu nedenle, adezyonla ilişkili GPCR’leri ve bunların aşağı akış yollarını etkileyen genetik varyantlar, temel hücresel etkileşimleri modüle ederek, bir bireyin kanama bozukluklarından aterosklerotik hastalığa kadar bir dizi duruma yatkınlığını önemli ölçüde etkileyebilir.

References

[1] Vasan, R. S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S2.

[2] Benyamin, B., et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”Am J Hum Genet, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60–65.

[3] Yang Q, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007.

[4] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–169.

[5] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S9.

[6] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, no. 9, 2009, pp. 1005–1013.

[7] Pare G, et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genet, 2008.

[8] Melzer D, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, 2008.

[9] Pradhan, A. D., et al. “Soluble intercellular adhesion molecule-1, soluble vascular adhesion molecule-1, and the development of symptomatic peripheral arterial disease in men.”Circulation, vol. 106, 2002, pp. 820–825.

[10] Bielinski, S. J., et al. “Circulating soluble ICAM-1 levels shows linkage to ICAM gene cluster region on chromosome 19: The NHLBI Family Heart Study follow-up examination.” Atherosclerosis, 2007.

[11] McDermott, D. H., et al. “CCL2 polymorphisms are associated with serum monocyte chemoattractant.”Molecular Biology Databases, 2005.

[12] Nejentsev, S., et al. “Association of intercellular adhesion molecule-1 gene with type 1 diabetes.” The Lancet, vol. 362, no. 9399, 2003, pp. 1723-1724.