Adhezyon G Protein-Kenetli Reseptörü F1
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Adhezyon G proteinine bağlı reseptör F1 (ADGRF1), aynı zamanda GPR110 rumuzuyla da bilinen, G proteinine bağlı reseptörlerin kendine özgü ve evrimsel olarak korunmuş bir sınıfını temsil eden adhezyon G proteinine bağlı reseptör (aGPCR) ailesinin bir üyesidir. Bu reseptörler, hücre adezyonunda ve hücre dışı ortamı algılamada sıklıkla rol oynayan büyük bir N-terminal ekstraselüler domain (ECD) ile hücre içi sinyalleşmeyi sağlayan kanonik yedi transmembran domainin birleşimiyle karakterizedir. ADGRF1, hücre-hücre ve hücre-matriks etkileşimlerine aracılık etmede temel bir rol oynayarak, böylece çok çeşitli fizyolojik süreçleri etkiler.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”ADGRF1 mekanosensör bir reseptör veya belirli ekstraselüler ligandlar için bir reseptör olarak işlev görür. Karmaşık ekstraselüler alanı, kompleman düzenleyici protein decay-accelerating factor (DAF/CD55) dahil olmak üzere çeşitli bağlanma ortaklarıyla etkileşimleri mümkün kılar. Bu etkileşimlerin veya mekanik kuvvetlerin, reseptör içinde konformasyonel değişikliklere veya proteolitik işlenmeye yol açarak, onun intraselüler sinyal alanının aktivasyonuna neden olduğu düşünülmektedir. Bu aktivasyon, daha sonra heterotrimerik G proteinlerinin kenetlenmesi yoluyla aşağı akış sinyal kaskadlarını tetikler; bu da hücre göçü, proliferasyon ve hayatta kalma gibi kritik hücresel işlevleri düzenler. ADGRF1, bağışıklık sistemi hücreleri ve endotel hücreleri dahil olmak üzere farklı hücre tiplerinde yaygın olarak ifade edilir ve çeşitli biyolojik işlevlerinin altını çizer.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”ADGRF1’in fonksiyonel önemi, çeşitli insan hastalıklarındaki rolüne kadar uzanmaktadır. İmmün sistem bağlamında, ADGRF1 inflamatuar yanıtların modülasyonuna ve immün hücre trafiği ile aktivasyonunun düzenlenmesine katkıda bulunur. Ekspresyonundaki veya aktivitesindeki bozukluklar, immün sürveyansı etkileyebilir ve otoimmün veya inflamatuar durumlara katkıda bulunabilir. Ayrıca, ADGRF1’in kanser patolojisinde önemli bir rol oynadığı görülmüştür. Araştırmalar, kanser hücresi adezyonu, motilite, invazyon ve anjiyogenez dahil olmak üzere tümör progresyonunun temel süreçlerindeki rolünü göstermektedir. Bu durum,ADGRF1’i, kolorektal kanser, mide kanseri ve glioblastoma gibi çeşitli malignitelerde metastazı azaltmak ve tedavi sonuçlarını iyileştirmek için potansiyel bir terapötik hedef haline getirmektedir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”ADGRF1 ve diğer aGPCR’lerin karmaşık rollerini anlamak, hücre davranışını ve doku homeostazını düzenleyen temel biyolojik mekanizmalar hakkındaki bilgimizi derinleştirerek büyük sosyal önem taşımaktadır. ADGRF1araştırmalarından elde edilen içgörüler, özellikle onkoloji ve immünolojide olmak üzere bir dizi hastalık için yenilikçi tanı araçlarının ve hedefe yönelik tedavi stratejilerinin geliştirilmesini kolaylaştırabilir.ADGRF1 tarafından etkilenen moleküler yolları aydınlatarak, bilim insanları ve klinisyenler, kompleks hastalıklardan etkilenen bireylerin sağlığını ve refahını nihayetinde iyileştirecek daha etkili müdahaleler geliştirmeyi hedeflemektedir.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Başlangıçtaki genom çapında ilişkilendirme çalışması, sağlam olmasına rağmen, 6.578 kadından oluşan belirli bir kohort üzerinde yürütülmüştür; bu durum, karmaşık özellikler için çok küçük etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları tespit etme istatistiksel gücünü sınırlayabilir. [1] Bu tür çalışmalar, tüm ilişkilendirmeler için genom çapında anlamlılık elde etmede sıklıkla zorluklarla karşılaşır, özellikle Bonferroni gibi sıkı çoklu test düzeltmeleri uygulandığında. [2] Bu durum, çözünür hücrelerarası adezyon molekülü-1 (sICAM-1) düzeylerine katkıda bulunan tam genetik mimarinin eksik tahmin edilmesine yol açabilir ve potansiyel olarak mütevazı etkiye sahip gerçek ilişkilendirmeleri gözden kaçırabilir.
Büyük ölçüde başarılı olmasına rağmen, tanımlanan bazı tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) için replikasyon fazı, replikasyon kohortundaki tüm başlangıçtaki ilişkilendirmeleri tutarlı bir şekilde doğrulamadı.[1] Bu replike olmayan SNP’ler, hem keşif hem de replikasyon örnekleri birleştirildiğinde genellikle daha güçlü anlamlılık elde etse de, başlangıçtaki tutarsızlıklar, farklı örnek alt kümelerinde tutarlı sinyal tespitinin doğasındaki zorlukları vurgulamaktadır. Bu fenomen, aynı zamanda “kazananın laneti”nin bir göstergesi olabilir; burada başlangıçtaki etki büyüklükleri keşif fazında abartılmış olabilir [3], bu da gerçek genetik ilişkilendirmeleri doğrulamak ve etki tahminlerini iyileştirmek için bağımsız kohortlarda daha fazla doğrulamayı gerektirir.
Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotipik Ölçüm Nüansları
Section titled “Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotipik Ölçüm Nüansları”Çalışmanın önemli bir sınırlaması, yalnızca kendini Kafkasyalı olarak tanımlayan bireylere odaklanmasıdır; bu da bulguların diğer farklı popülasyonlara doğrudan genellenebilirliğini kısıtlamaktadır. [1] Genetik ilişkilendirmeler, allel frekansları ve bağlantı dengesizliği (linkage disequilibrium) modelleri farklı kökenler arasında önemli ölçüde değişiklik gösterebilir; bu da tanımlanan varyantların Avrupalı olmayan popülasyonlarda aynı etkilere veya öngörü gücüne sahip olmayabileceği anlamına gelir. Ayrıca, kohort yalnızca kadınlardan oluşmaktaydı; bu durum, sICAM-1 seviyelerini cinsiyetler arasında farklı şekilde etkileyebilecek potansiyel cinsiyete özgü genetik etkileri veya gen-çevre etkileşimlerini gizleyebilir.
İncelenen fenotip olan sICAM-1, dokulardaki hücresel yapışmanın doğrudan bir ölçüsü olmaktan ziyade dolaşımdaki bir biyobelirteci temsil etmektedir. sICAM-1 önemli bir gösterge olsa da, seviyeleri hücreler arası yapışmanın veya hastalık patogenezinin karmaşıkin vivo süreçleriyle mükemmel bir şekilde korelasyon göstermeyebilir. Bu nedenle, tanımlanan genetik ilişkilendirmeler öncelikli olarak ICAM1’in çözünür formunu etkileyen faktörleri yansıtmaktadır [1] ve dolaşımdaki sICAM-1 seviyeleri ile gerçek hücresel yapışma mekanizmaları veya klinik sonuçlar arasındaki karmaşık ilişkiyi tam olarak açıklığa kavuşturmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Karakterize Edilmemiş Genetik Manzara ve Daha Geniş Kapsam
Section titled “Karakterize Edilmemiş Genetik Manzara ve Daha Geniş Kapsam”ICAM1 ve ABO lokuslarında anlamlı ilişkilendirmeler tespit edilmesine rağmen, çalışma aynı zamanda bazı ilişkili varyantların fonksiyonel çıkarımlarının henüz tam olarak anlaşılamadığı daha geniş bir genetik manzaraya da işaret etmiştir. Örneğin, fonksiyonu iyi karakterize edilmemiş bir gen olan CCDC46 içinde dikkate değer bir p-değeri olan bir SNP bulunmuştur [1] bu da bu genetik varyantları sICAM-1 seviyelerine bağlayan biyolojik mekanizmalar hakkındaki anlayışımızdaki mevcut boşlukları göstermektedir. Bu tür bulgular, genetik ilişkilendirmeleri biyolojik içgörülere dönüştürmek için kapsamlı fonksiyonel çalışmalara duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.
Çalışma, birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması gibi, sICAM-1 seviyelerinin toplam kalıtılabilirliğinin yalnızca küçük bir kısmını açıklamakta ve genetik etkinin önemli bir bölümünün hala hesaba katılmadığını ima etmektedir. Bu “kayıp kalıtılabilirlik”, nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya karmaşık gen-gen ve gen-çevre etkileşimleri dahil olmak üzere çok sayıda başka genetik faktörün bu özelliğe katkıda bulunduğunu ancak mevcut çalışma tasarımı ve dizi platformları ile saptanamadığını düşündürmektedir. [4] Daha büyük kohortlar, daha yoğun genotipleme ve gelişmiş analitik yaklaşımlarla yapılacak gelecekteki araştırmalar, bu ek genetik ve çevresel belirleyicileri kapsamlı bir şekilde haritalandırmak için çok önemli olacaktır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”VTN (Vitronectin), kan plazmasında ve hücre dışı matriste bulunan önemli bir glikoproteindir; hücre adezyonu, yayılması ve göçünde kritik bir rol oynar, ayrıca pıhtılaşma ve kompleman kaskatlarında da yer alır. VTN’deki varyantlar, ekspresyon seviyelerini, bağlanma afinitelerini veya yapısal bütünlüğünü etkileyerek, doku yeniden şekillenmesi, anjiyogenez ve immün yanıtlardaki çeşitli işlevlerini etkileyebilir. Bu işlevler, doku mimarisinin korunması için gerekli olan, hücre-hücre ve hücre-matris etkileşimleri ile sinyal iletimine aracılık eden bir adezyon G proteinine bağlı reseptör olan ADGRF1 (Adhesion G Protein-Coupled Receptor F1)‘in rolüyle oldukça ilişkilidir. VTN ve ADGRF1arasındaki etkileşim, hücresel iletişim ve doku bütünlüğünün korunması için hayati öneme sahiptir; genetik çalışmalar, çeşitli fenotiplerle ilişkiler açısından aday genlerin içinde veya yakınındaki tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) sıklıkla incelemektedir.[5] VTN varyantlarının hücre dışı ortamı nasıl etkilediğini anlamak, ADGRF1 gibi adezyon GPCR’ları için sinyal ortamını açıklığa kavuşturmaya yardımcı olur.
SARM1 (Sterile Alpha and Toll/Interleukin-1 Receptor Motif-Containing 1), NADaz olarak işlev gören, yaralanma veya strese yanıt olarak programlanmış bir aksonal dejenerasyon biçimini başlatan kritik bir enzimdir ve bu süreç nörolojik sağlık ve hastalığın merkezinde yer alır. SARM1 geni içindeki rs704 varyantı, bu enzimatik aktiviteyi modüle edebilir, akson kaybının hızını ve boyutunu etkileyerek nörodejeneratif durumlara yatkınlığı potansiyel olarak etkileyebilir. ADGRF1 ayrıca sinir sisteminde eksprese edilir ve nöronal gelişim, sinaps oluşumu ve sinir devrelerinin yapısal bütünlüğünün korunmasında rol oynar. Bu nedenle, rs704 gibi SARM1’deki varyasyonlar, ADGRF1’in çalıştığı hücresel ortamı ve sinyal yollarını dolaylı olarak etkileyerek genel nöronal esnekliği ve işlevi etkileyebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli fenotiplerdeki bu tür genetik ilişkileri tanımlamak için yaygın olarak kullanılır. [6]
APOE(Apolipoprotein E), vücutta ve beyinde lipitlerin, özellikle kolesterolün metabolizması ve taşınmasında merkezi bir rol oynayan önemli bir lipit bağlayıcı proteindir. Tek nükleotid polimorfizmirs429358 , başka bir varyantla birlikte, lipit bağlanması ve reseptör etkileşimleri üzerinde farklı etkilere sahip olan üç ana APOE izoformunu (E2, E3, E4) tanımlar. Örneğin, rs429358 dahil olmak üzere belirli nükleotid değişiklikleri ile karakterize edilen E4 alleli, Alzheimer hastalığı için önemli bir genetik risk faktörüdür ve daha yüksek LDL kolesterol seviyeleri dahil olmak üzere değişmiş lipit profilleri ile ilişkilidir.[7] Lipit metabolizmasındaki bu değişiklikler, işlevi lipit mikroçevresi tarafından modüle edilebilen bir adezyon G proteinine bağlı reseptör olan ADGRF1 ile ilgili olan hücresel zar bileşimini ve sinyal yollarını etkileyebilir. Lipit ile ilişkili genlerin daha geniş kapsamlı alanı, kompleks özelliklere katkılarını anlamak için genellikle büyük ölçekli genetik çalışmalarda araştırılır. [8]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs704 | VTN, SARM1 | blood protein amount heel bone mineral density tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B amount low density lipoprotein cholesterol measurement protein measurement |
| rs429358 | APOE | cerebral amyloid deposition measurement Lewy body dementia, Lewy body dementia measurement high density lipoprotein cholesterol measurement platelet count neuroimaging measurement |
Hücresel Adezyonun Moleküler Mekanizmaları
Section titled “Hücresel Adezyonun Moleküler Mekanizmaları”Hücresel adezyon, doku bütünlüğünü korumak, hücre göçünü kolaylaştırmak ve bağışıklık yanıtlarını düzenlemek için kritik öneme sahip temel bir biyolojik süreçtir. Bu süreçlerde rol oynayan önemli bir biyomolekül, hücreden hücreye bağlanmayı sağlayan bir hücre yüzeyi glikoproteini olan İnterssellüler Adezyon Molekülü-1 (ICAM-1)‘dir. ICAM-1, lökositlerin kan dolaşımından dokulara ekstravazasyonunu sağlayarak inflamatuar yanıtlarda kritik bir rol oynar; bu süreç, inflamasyonu tetikleyen efektör hücrelerin üretimi için elzemdir. [1] İfadesi, özellikle insan endotel hücrelerinde inflamatuar sitokinler tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir; burada ICAM-1 geninin transkripsiyonu, varyant bir NF-kappa B bölgesi ve p65 homodimerleri tarafından oynanan temel rollere bağlıdır. [9] Dolaşımdaki çözünür bir formu olan s_ICAM-1_‘in varlığı, membrana bağlı molekülün dökülmesini yansıtır ve seviyeleri çeşitli fizyolojik ve patofizyolojik durumlar için bir biyobelirteç olarak hizmet edebilir.
Adezyon Molekülü Ekspresyonu Üzerindeki Genetik Etkiler
Section titled “Adezyon Molekülü Ekspresyonu Üzerindeki Genetik Etkiler”Dolaşımdaki s_ICAM-1_ düzeyleri, 19p13.2 kromozomu üzerinde yer alan ICAM gen kümesi bölgesine güçlü bir bağlantı tanımlanmasıyla birlikte genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir [10]. [11] Bu genetik yatkınlık, bu bölgedeki varyasyonların bir bireyin başlangıç s_ICAM-1_ konsantrasyonlarını belirleyebileceği anlamına gelir. Gly241Arg ICAM-1 gen polimorfizmi gibi spesifik genetik polimorfizmler, serum s_ICAM-1_ düzeyleri ile doğrudan ilişkilendirilmiştir [12]. Ayrıca, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, 19p13.2 (ICAM1) lokusu içindeki rs1799969 , rs5498 ve rs281437 dahil olmak üzere spesifik lokusları belirlemiştir; ki bunlar topluca s_ICAM-1_ konsantrasyonlarındaki varyansın önemli bir kısmını açıklamaktadır [1]. Bu genetik varyasyonlar, gen transkripsiyonunun verimliliğini, protein stabilitesini veya salınım mekanizmalarını etkileyerek s_ICAM-1_‘in genel kullanılabilirliğini düzenleyebilir.
Kan Grubu Antijenleri ve Adhezyonun Etkileşimi
Section titled “Kan Grubu Antijenleri ve Adhezyonun Etkileşimi”ABO histo-kan grubu antijeni ile çözünür ICAM-1 düzeyleri arasında yeni ve önemli bir ilişki keşfedilmiştir. [1] 9q34.2 kromozomunda yer alan ABO geni, prekürsör H antijenine spesifik şeker kalıntıları eklemekten sorumlu glikoziltransferaz enzimleri kodlar ve böylece A, B veya O kan grubu antijenlerini oluşturur. [1] Örneğin, A alleli, A antijenini oluşturan alpha1R3 N-asetilgalaktozaminil-transferaz’ı kodlarken, B alleli B antijeni için alpha1R3 galaktoziltransferaz üretir ve O alleli inaktif bir enzimle sonuçlanır. [1] Bu enzimatik aktivite tekdüze değildir; zira A’nın bir alt tipi olan A2 alleli, A1’e kıyasla anlamlı ölçüde daha düşük A transferaz aktivitesi sergiler [13]. [1] ABO(H) kan grubu antijenlerinin varlığı sadece kırmızı kan hücreleriyle sınırlı değildir; aynı zamanda alfa 2-makroglobulin ve von Willebrand faktörü gibi diğer plazma proteinlerine kovalent olarak bağlıdırlar [14]. Bu durum, bu karbonhidrat yapılarının protein fonksiyonu ve etkileşiminde daha geniş bir biyolojik role sahip olduğunu düşündürmektedir.
Adezyon Molekülleri Sağlık ve Hastalıkta
Section titled “Adezyon Molekülleri Sağlık ve Hastalıkta”Adezyon molekülleri, ICAM-1 gibi, fizyolojik önemleri çeşitli patofizyolojik süreçlerdeki katılımlarını da kapsar. Yükselmiş dolaşımdaki s_ICAM-1_ seviyeleri, çözünür VCAM-1 ile birlikte, semptomatik periferik arter hastalığının gelişim riskinin artmasıyla ilişkilidir. [15] Benzer şekilde, s_ICAM-1_ dahil olmak üzere endotelyal adezyon moleküllerinin yüksek dolaşımdaki seviyeleri, diyabet riskinin artmasının göstergesidir. [16]Kardiyovasküler ve metabolik bozuklukların ötesinde,ICAM-1 geni aynı zamanda tip 1 diyabetle de ilişkilendirilmiş olup, otoimmün süreçlerdeki rolünü vurgulamaktadır. [17] Ayrıca, ABOkan grubu sistemi, s_ICAM-1_ ve diğer yollar üzerindeki genetik etkisi aracılığıyla, vasküler hastalık ve kardiyak enfarktüse yatkınlıkla ilişkilendirilmiş, organ düzeyindeki biyolojiyi ve genel homeostatik dengeyi etkileyen sistemik sonuçlar göstermiştir[18], [19]. [20]
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Reseptör Aracılı Adhezyon ve İnflamatuvar Sinyalleşme
Section titled “Reseptör Aracılı Adhezyon ve İnflamatuvar Sinyalleşme”İntercellular adhesion molecule-1 (ICAM1) gibi adhezyon molekülleri, hücresel etkileşimlerde, özellikle inflamatuvar yanıtlarda kritik bir rol oynar. Kromozom 19p13.2 üzerindeki ICAM1 gen lokusu, çözünür ICAM1 (sICAM-1) plazma konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. [1] Bu molekülün transkripsiyonu, varyant bir NF-kappa B bölgesi ve p65 homodimerleri için temel roller üstlenerek inflamatuvar sitokinler tarafından düzenlenir. [9] Bu tür bir düzenleme, dış inflamatuvar sinyallerin adhezyon proteinlerinin ekspresyonunu doğrudan modüle ederek, bunların bulunabilirliğini ve işlevini etkilediği anahtar bir mekanizmayı vurgular.
Doğrudan ICAM1 düzenlemesinin ötesinde, başka faktörler de adhezyon süreçlerine entegre olur. Örneğin, ABO histo-kan grubu antijeni, sICAM-1 konsantrasyonları ile yeni bir ilişki sergileyerek, bu antijenlerin inflamatuvar adhezyonda karakterize edilmemiş bir düzenleyici role sahip olduğunu düşündürmektedir. [1]Ayrıca, bir kemokin olan monocyte chemoattractant protein-1 (CCL2), inflamatuvar süreçlerde yer alır ve sentezi ve salgılanması, mast hücrelerindeki yüksek afiniteli IgE reseptörü gibi reseptör aktivasyonu ile uyarılabilir. [21] Bu birbiriyle bağlantılı sinyal yolları, birden fazla reseptör ve düzenleyici elementin hücresel trafik ve doku infiltrasyonunu kontrol etmek için bir araya geldiği hücresel adhezyon ve inflamatuvar yanıtların karmaşıklığını vurgulamaktadır.
Metabolik Etkileşim ve Lipid Yeniden Yapılandırması
Section titled “Metabolik Etkileşim ve Lipid Yeniden Yapılandırması”Metabolik yollar, adezyon için kritik olan membran özellikleri de dahil olmak üzere, hücresel bileşim ve fonksiyon ile yakından ilişkilidir. Delta-5 desatürazı kodlayan FADS1 geni, linoleik asit gibi esansiyel yağ asitlerinden uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitlerinin biyosentezinde merkezi bir role sahiptir. [22] Bu enzim, eikosatrienoil-CoA (C20:3)‘nın araşidonil-CoA (C20:4)‘ya dönüşümünü katalize eder; bunlar daha sonra fosfatidilkolinler gibi gliserofosfolipidlere (örn., PC aa C36:3’ten PC aa C36:4’e) dahil edilir. [22] FADS1 genindeki genetik varyantlar, bu desatürasyon reaksiyonlarının verimliliğini önemli ölçüde etkileyerek, fosfolipidlerin yağ asidi bileşimini ve sonuç olarak membran akışkanlığını ve sinyal platformlarını derinden etkiler. [22]
Lipid metabolizmasının ötesinde, diğer metabolik yollar sistemik homeostaziye katkıda bulunur. SLC2A9geni, serum ürik asit konsantrasyonlarını ve ürat atılımını önemli ölçüde etkileyen bir ürat taşıyıcısını kodlar ve gut gibi durumlar üzerinde etkileri vardır.[23] Ek olarak, GCKRgenindeki yaygın bir varyant, yüksek açlık serum triaçilgliserol seviyeleri, azalmış açlık ve oral glukoz tolerans testi ile ilişkili insülinemi ve tip 2 diyabet riskinde azalma ile ilişkilidir.[24] GCKRproteini ayrıca, glukoz metabolizmasında anahtar bir enzim olan glukokinaz aktivitesinin düzenlenmesinde de rol oynar.[25] Bu örnekler, belirli genetik varyantların temel metabolik süreçleri nasıl modüle ettiğini, sadece enerji dengesini değil, aynı zamanda kritik sinyal moleküllerinin mevcudiyetini ve genel hücresel ortamı da etkilediğini göstermektedir.
Gen Regülasyonu ve Post-Translasyonel Modifikatörler
Section titled “Gen Regülasyonu ve Post-Translasyonel Modifikatörler”Hücresel işlevler, gen ekspresyonuyla başlayarak katmanlı düzenleyici mekanizmalar tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir. ICAM1 gibi adezyon moleküllerinin transkripsiyonu, enflamatuvar sitokinlere yanıt olarak NF-kappa B gibi transkripsiyon faktörleri tarafından promotör düzeyinde hassas bir şekilde düzenlenir. [9] Benzer şekilde, insan C-reaktif protein promotörü, farklı bölgelerde bağlanan transkripsiyon faktörü HNF1A tarafından sinerjistik olarak trans-aktive edilir ve akut faz yanıt genlerinin hiyerarşik düzenlemesini gösterir. [26] Bu örnekler, spesifik genetik elementlerin ve onlarla etkileşen transkripsiyon faktörlerinin, anahtar proteinlerin sentezini kontrol ederek hücresel yanıtı nasıl orkestra ettiğini vurgulamaktadır.
Post-translasyonel modifikasyonlar, protein işlevini ve lokalizasyonunu daha da iyileştirir. sICAM-1 gibi adezyon moleküllerinin çözünür formlarının, membranla ilişkili karşılıklarından üretilmesi, potansiyel olarak proteolitik parçalanma yoluyla kritik bir post-translasyonel düzenleyici mekanizmayı temsil eder. [1] Glikozilfosfatidilinositol-spesifik fosfolipaz D aktivitesi gibi protein modifikasyonlarının membranla ilişkili proteinleri etkilediği bilinmektedir. [27] Allosterik kontrol, bu bağlamda spesifik adezyon reseptörleri için açıkça detaylandırılmamış olsa da, metabolizmada temel bir düzenleyici prensiptir; FADS1, SCAD ve MCAD genlerindeki gibi metabolik akışı değiştiren genetik varyantların enzim verimlilikleri üzerindeki etkisiyle örneklendirilmiştir. [22]
Yolak Çapraz Etkileşimi ve Hastalık Mekanizmaları
Section titled “Yolak Çapraz Etkileşimi ve Hastalık Mekanizmaları”Çeşitli sinyalizasyon ve metabolik yolakların entegrasyonu, hücresel ve sistemik sağlığın sürdürülmesi için kritiktir ve bunların düzensizliği çeşitli hastalıkların temelini oluşturur. Örneğin, sICAM-1 ve çözünür VCAM-1 gibi endoteliyal adezyon moleküllerinin dolaşımdaki seviyeleri, semptomatik periferik arter hastalığının gelişimiyle [15] ve ayrıca diyabet riskiyle de ilişkilidir. [16] ICAM1geni polimorfizmlerinin tip 1 diyabet ile ilişkisi, adezyon yolaklarındaki genetik varyasyonların karmaşık hastalık yatkınlığına nasıl katkıda bulunduğunu daha da örneklendirir.[17]Bu bağlantılar, inflamatuar ve adezyon süreçlerinin kardiyovasküler ve metabolik bozuklukların patogenezinde merkezi bir rol oynadığı sistem düzeyinde bir entegrasyonu ortaya koymaktadır.
Metabolik düzensizlik sıklıkla inflamatuar ve adezyon yolaklarıyla iç içe geçer. Lipid metabolizmasını etkileyen genlerdeki varyantlar, örneğin yağ asidi profillerini etkileyen FADS1veya glikoz ve trigliserit seviyelerini etkileyenGCKR gibi, metabolik sendrom ve tip 2 diyabet riskine katkıda bulunur. [22] Benzer şekilde, CCL2polimorfizmleri serum monosit kemoatraktan protein-1 seviyeleri ve miyokard enfarktüsü ile ilişkilidir ve kemokin sinyalizasyonunun kardiyovasküler hastalıktaki rolünü vurgulamaktadır.[28] Genetik yatkınlıkların hem metabolik hem de inflamatuar eksenleri etkilediği bu karmaşık yolak çapraz etkileşimlerini anlamak, terapötik hedeflerin belirlenmesi ve kişiselleştirilmiş tıp stratejilerinin geliştirilmesi için potansiyel yollar sunmaktadır.
Adhesion G Protein-Coupled Receptor F1 (ICAM-1)‘in Klinik Önemi
Section titled “Adhesion G Protein-Coupled Receptor F1 (ICAM-1)‘in Klinik Önemi”Vasküler ve Metabolik Sağlıkta Prognostik ve Risk Sınıflandırması
Section titled “Vasküler ve Metabolik Sağlıkta Prognostik ve Risk Sınıflandırması”Çözünür hücrelerarası adezyon molekülü-1 (sICAM-1)‘in dolaşımdaki düzeyleri, çeşitli kardiyovasküler ve metabolik hastalıklarda sonuçları tahmin etmede değerlidir. YükseksICAM-1düzeyleri, erkeklerde semptomatik periferik arter hastalığı (PAD) gelişme riskinin artmasıyla ilişkilidir.[15] Bu düzeyler aynı zamanda periferik aterosklerozun ilerlemesi için belirleyici olarak işlev görür ve akut koroner sendromlar için potansiyel risk faktörleri olarak tanınır. [29] Ayrıca, kadınlarda, endotelyal adezyon moleküllerinin ( sICAM-1 dahil) daha yüksek dolaşımdaki düzeyleri, diyabet geliştirme riskinin artmasıyla bağlantılıdır, bu da metabolik sağlıkta geniş kapsamlı ilişkisini vurgulamaktadır. [16]
Bu ilişkiler, sICAM-1’in yüksek risk altındaki bireyleri belirlemek ve önleyici stratejilere rehberlik etmek için bir biyobelirteç olarak faydasını vurgulamaktadır. sICAM-1’in ateroskleroz ilerlemesi üzerindeki farklı etkisi, kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesinde potansiyel rolünü düşündürmektedir.[30] Yüksek sICAM-1’in erken tespiti, hastalık gelişimini hafifletmek için müdahaleleri tetikleyebilir ve bu yaygın durumlar için risk sınıflandırma modellerinde önemli bir bileşen haline getirmektedir.
Dolaşımdaki Düzeyler ve Hastalık Duyarlılığı Üzerine Genetik Etkiler
Section titled “Dolaşımdaki Düzeyler ve Hastalık Duyarlılığı Üzerine Genetik Etkiler”Kromozom 19’daki ICAM1 gen kümesi içindeki genetik varyasyonlar, dolaşımdaki sICAM-1 düzeylerini önemli ölçüde etkilemekte olup, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla spesifik kantitatif özellik lokusları tanımlanmıştır. [10] Örneğin, ICAM1 genindeki eş anlamlı olmayan kodlayıcı SNP rs1799969 (G241R)‘nin minör alleli, daha düşük sICAM-1 konsantrasyonları ile korelasyon göstermekte ve tip 1 diyabet riskinin azalmasıyla ilişkilendirilmiştir. [1] Bu genetik içgörü, sICAM-1 ile ilişkili patolojilere karşı yatkın risk veya direnç gösteren bireyleri belirlemek için bir temel sağlamaktadır.
ICAM1 lokusu dışında, kromozom 9q34.2 üzerindeki ABO geni tarafından kodlanan ABO histo-kan grubu antijeni de sICAM-1 düzeyleri ile yeni bir ilişki göstermektedir. [1] Kan grubu O olan bireyler, genellikle O olmayan bireylere kıyasla daha düşük sICAM-1 düzeyleri sergiler. [1] ABO kan grubunun, kendileri de vasküler hastalıkla bağlantılı olan plazma von Willebrand faktör düzeylerini etkilediği göz önüne alındığında, bu genetik ilişki, daha kapsamlı risk sınıflandırmasını ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını bilgilendirebilecek karmaşık bir etkileşimi düşündürmektedir. [20]
Enflamatuar Durumların Tanısal Faydası ve İzlenmesi
Section titled “Enflamatuar Durumların Tanısal Faydası ve İzlenmesi”sICAM-1’in çeşitli enflamatuar ve vasküler durumlarla bilinen ilişkileri, onu değerli bir tanı ve izleme aracı olarak konumlandırmaktadır. Faydası, ICAM1geninin hastalık yatkınlığı ile ilişkilendirildiği tip 1 diyabet gibi durumlara kadar uzanmaktadır.[17] sICAM-1düzeylerinin izlenmesi, özellikle kronik enflamatuar durumlarda, altta yatan endotel aktivasyonu ve enflamasyona dair içgörüler sağlayarak hastalık aktivitesini veya terapötik müdahalelerin etkinliğini takip etmeye yardımcı olabilir.
Mevcut araştırmalar büyük ölçüde prognostik değere odaklanırken, rs1799969 gibi varyantlar ve ABO kan grubu durumu aracılığıyla bazal sICAM-1 düzeylerini genetik olarak belirleme yeteneği, tanısal kesinliği artırmak için yollar sunmaktadır. [1] Bu genetik belirteçleri dolaşımdaki sICAM-1ölçümleriyle entegre etmek, bir hastanın enflamatuar yükü ve vasküler sağlığı hakkında daha bütünsel bir görünüm sağlayarak tedavi seçimi ve hastalık yönetimi stratejilerine rehberlik edebilir.
References
Section titled “References”[1] Pare G, et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genet, vol. 4, no. 7, 2008, p. e1000118.
[2] Benjamin EJ, et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S10.
[3] Zollner S, Pritchard JK. “Overcoming the winner’s curse: estimating penetrance parameters from case-control data.” Am J Hum Genet, vol. 80, 2007, pp. 605–615.
[4] Sabatti C, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.” Nat Genet, vol. 41, no. 12, 2009, pp. 1254–1258.
[5] O’Donnell CJ. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, PMID: 17903303.
[6] Melzer D. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, PMID: 18464913.
[7] Wallace C. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, PMID: 18179892.
[8] Kathiresan S. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, PMID: 19060906.
[9] Ledebur, H. C., and T. P. Parks. “Transcriptional regulation of the intercellular adhesion molecule-1 gene by inflammatory cytokines in human endothelial cells. Essential roles of a variant NF-kappa B site and p65 homodimers.” J Biol Chem, vol. 270, 1995, pp. 933–943.
[10] Bielinski, S. J., et al. “Circulating soluble ICAM-1 levels shows linkage to ICAM gene cluster region on chromosome 19: The NHLBI Family Heart Study follow-up examination.” Atherosclerosis, 2007.
[11] Kent, J. W. Jr., et al. “Quantitative trait locus on Chromosome 19 for circulating levels of intercellular adhesion molecule-1 in Mexican Americans.” Atherosclerosis, vol. 195, 2007, pp. 367–373.
[12] Ponthieux, A., et al. “Association between Gly241Arg ICAM-1 gene polymorphism and serum sICAM-1 concentration in the Stanislas cohort.” Eur J Hum Genet, vol. 11, 2003, pp. 679–686.
[13] Yamamoto, F., et al. “Human histo-blood group A2 transferase coded by A2 allele, one of the A subtypes, is characterized by a single base deletion in the coding sequence, which results in an additional domain at the carboxyl terminal.” Biochem Biophys Res Commun, vol. 187, 1992, pp. 366–374.
[14] Matsui, T., et al. “Human plasma alpha 2-macroglobulin and von Willebrand factor possess covalently linked ABO(H) blood group antigens in subjects with corresponding ABO phenotype.”Blood, vol. 82, 1993.
[15] Pradhan, A. D., et al. “Soluble intercellular adhesion molecule-1, soluble vascular adhesion molecule-1, and the development of symptomatic peripheral arterial disease in men.”Circulation, vol. 106, 2002, pp. 820–825.
[16] Song, Y., et al. “Circulating levels of endothelial adhesion molecules and risk of diabetes in an ethnically diverse cohort of women.” Diabetes, vol. 56, 2007, pp. 1898–1904.
[17] Nejentsev, S., et al. “Association of intercellular adhesion molecule-1 gene with type 1 diabetes.” Lancet, vol. 362, 2003, pp. 1723–1724.
[18] Medalie, J. H., et al. “Blood groups, myocardial infarction and angina pectoris among 10,000 adult males.”N Engl J Med, vol. 285, 1971, pp. 1348–1353.
[19] Platt, D., et al. “ABO blood group system, age, sex, risk factors and cardiac infarction.” Arch Gerontol Geriatr, vol. 4, 1985.
[20] Wu, O., et al. “ABO(H) blood groups and vascular disease: a systematic review and meta-analysis.”Blood, vol. 110, 2008, pp. 2250–2258.
[21] Eglite, S., J.M. Morin, and H. Metzger. “Synthesis and secretion of monocyte chemotactic protein-1 stimulated by the high affinity receptor for IgE.”Journal of Immunology, vol. 170, 2003, pp. 2680–2687.
[22] Gieger, Christian, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genetics, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[23] Vitart, Veronique, et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nature Genetics, vol. 39, no. 3, 2007, pp. 325–330.
[24] Ridker, Paul M., et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR, HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1185–1192.
[25] Garcia-Herrero, C. M., et al. “Functional analysis of human glucokinase gene mutations causing MODY2: exploring the regulatory mechanisms of glucokinase activity.”Diabetologia, vol. 50, 2007, pp. 325–333.
[26] Toniatti, C., et al. “Synergistic trans-activation of the human C-reactive protein promoter by transcription factor HNF-1 binding at two distinct sites.”EMBO Journal, vol. 9, no. 13, 1990, pp. 4467–4475.
[27] Chalasani, Naga, et al. “Glycosylphosphatidylinositol-specific phospholipase d in nonalcoholic Fatty liver disease: A preliminary study.”Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 91, no. 6, 2006, pp. 2279–2285.
[28] McDermott, D.H., et al. “CCL2 polymorphisms are associated with serum monocyte chemoattractant protein-1 levels and myocardial infarction in the Framingham Heart Study.”Circulation, vol. 112, no. 8, 2005, pp. 1113–1120.
[29] Tzoulaki, Ioanna, et al. “C-Reactive Protein, Interleukin-6, and Soluble Adhesion Molecules as Predictors of Progressive Peripheral Atherosclerosis in the General Population: Edinburgh Artery Study.”Circulation, vol. 112, no. 7, 2005, pp. 976–983.
[30] Albert, Nancy A., et al. “Differential Effect of Soluble Intercellular Adhesion Molecule-1 on the Progression of Atherosclerosis as.”Circulation, vol. 116, no. 17, 2007, pp. 1827–1834.