Yapışma G Protein Kenetli Reseptör E2
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”ADGRE2 (Adhesion G Protein Coupled Receptor E2), aynı zamanda CD97 olarak da bilinen, adhezyon G protein kenetli reseptör (aGPCR) ailesinin önde gelen bir üyesidir. Bu reseptör ailesi, hücre-hücre veya hücre-matriks etkileşimleri için sıklıkla motifler içeren büyük bir N-terminal ekstraselüler alanın, bir transmembran bölgeye ve bir hücre içi G protein kenetlenme alanına bağlı olduğu benzersiz bir mimari ile ayırt edilir. Bu yapısal tasarım, aGPCR’lerin, hücre dışı sinyalleri—özellikle mekanik kuvvetler veya hücre temasları ile ilgili olanları—çeşitli hücre içi sinyal şelalelerine çevirerek kritik aracılar olarak görev yapmasını sağlar.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Temel biyolojik düzeyde, ADGRE2, hücre adezyonu, migrasyonu ve immün hücre aktivasyonunun karmaşık düzenlenmesi gibi süreçlerin ayrılmaz bir parçasıdır. Monositler, makrofajlar, dendritik hücreler ve hem T hem de B lenfositleri dahil olmak üzere çeşitli immün hücre tiplerinde yaygın olarak eksprese edilir. ADGRE2’nin hücre dışı kısmı, CD55 (çürüme hızlandırıcı faktör) gibi ligandlarla spesifik olarak etkileşime girerek, tipik olarak G proteinlerini içeren aşağı akış intraselüler sinyal yollarını tetikler. Bu yollar da, özellikle immün sistemin dinamik ortamında, proliferasyon, farklılaşma ve sağkalım gibi kritik hücresel fonksiyonları modüle eder.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”ADGRE2’nin düzensizliği, çeşitli insan hastalıklarının patolojisiyle ilişkilendirilmiştir. İmmün hücre fonksiyonundaki bilinen rolü göz önüne alındığında, ADGRE2aktivitesindeki veya ekspresyonundaki değişiklikler çeşitli inflamatuar ve otoimmün durumlarla ilişkilendirilmektedir. Ayrıca, araştırmalar farklı kanserlerin ilerlemesindeki rolünü incelemiştir; burada tümör hücresi göçü, invazyonu ve anjiyogenez gibi anahtar süreçleri etkileyebilir. Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibiADGRE2 geni içindeki genetik varyasyonlar, potansiyel olarak genin işlevini veya ekspresyonunu değiştirebilir, böylece bir bireyin bu hastalıklara yatkınlığını veya ilerlemesini etkileyebilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”ADGRE2’nin işlevi ve genetik varyabilitesine yönelik devam eden araştırmalar, immün sistem regülasyonunun ve hastalığın temel mekanizmalarının anlaşılmasını önemli ölçüde ilerletmektedir. Bu araştırma, bir dizi immün aracılı bozukluk, kronik enflamatuar durum ve çeşitli kanser türleri için yeni terapötik hedeflerin tanımlanmasına olanak sağlayarak önemli bir sosyal öneme sahiptir.ADGRE2 aktivitesini hassas bir şekilde modüle edebilen farmakolojik ajanlar geliştirmek, immün hücrelerin adezyon veya göç yeteneklerinin bozulduğu veya düzensizleştiği durumların tedavisi için umut verici yeni yollar sunmaktadır.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Bazı çalışmalar, orta büyüklükteki kohortlarla yürütülmüştür; bu durum, genetik ilişkilendirmeleri, özellikle daha küçük etki büyüklüğüne sahip olanları tespit etme gücünü doğal olarak sınırlar ve potansiyel olarak yanlış negatif bulgulara yol açabilir. [1] Bu durum, karmaşık özelliklerin genetik mimarisini tam olarak yakalamak için daha büyük örneklem büyüklüklerini gerektirir. [2] Çalışmalarda dikkat çekilen önemli bir zorluk, bulguların tutarsız replikasyonudur; örneğin, bazı raporlar incelenen ilişkilendirmelerin yalnızca yaklaşık üçte birinin sonraki analizlerde başarıyla replike edildiğini belirtmektedir. [1] Bu tür replikasyon eksikliğinin nedenleri arasında başlangıçtaki yanlış pozitif bulgular olasılığı, gen-fenotip ilişkilendirmelerini değiştirebilecek kohort özelliklerindeki farklılıklar veya replikasyon kohortlarında yetersiz istatistiksel güç yer almaktadır. [1] Ayrıca, SNP düzeyinde replikasyon eksikliği, farklı çalışmaların bilinmeyen bir nedensel varyantla farklı ancak güçlü bir şekilde bağlantılı SNP’leri tanımlaması durumunda veya aynı gen bölgesinde birden fazla nedensel varyantın mevcut olması durumunda ortaya çıkabilir. [3]
Genetik kapsamın kapsamlılığı da bir sınırlama olabilir, çünkü 100K SNP çipleri gibi eski genotipleme dizileri, ilgili tüm gen bölgelerini yeterince kapsamayabilir ve potansiyel olarak gerçek ilişkilendirmeleri gözden kaçırabilir. [4] Ek olarak, belirli SNP’ler için Hardy-Weinberg dengesinden ara sıra sapmalar, örneğin rs7258015 (19p13.2) gibi, görsel inceleme artefaktları ortaya çıkarmasa bile, ilişkilendirme sinyallerini yorumlarken dikkatli değerlendirmeyi gerektirir. [5] Genom çapındaki taramalarda anlamlılık eşiklerinin seçimi, kesin bir ölçüden ziyade, önsel olasılıklara ve çalışma gücüne dayalı pragmatik bir karar olabilir ve bu da bulguların yorumlanmasını etkileyebilir. [6]
Popülasyon Heterojenitesi ve Fenotipik Hassasiyet
Section titled “Popülasyon Heterojenitesi ve Fenotipik Hassasiyet”Bulguların genellenebilirliği önemli bir sınırlamadır, zira birçok çalışma öncelikli olarak orta yaşlıdan yaşlıya kadar ve ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylerden oluşan kohortları içermiştir. [1] Bu demografik özgünlük, gözlemlenen genetik ilişkilendirmelerin daha genç popülasyonlara veya farklı etnik ve ırksal kökenlere sahip bireylere doğrudan uygulanabilir veya aktarılabilir olmayabileceği anlamına gelmektedir. [1] Temel bileşen analizi ve genomik kontrol gibi çabalar, görünüşte homojen gruplar içindeki popülasyon stratifikasyonunu düzeltmek için uygulanırken [5], daha geniş popülasyonlar arasındaki içsel genetik ve çevresel farklılıklar evrensel uygulanabilirliğe bir engel olmaya devam etmektedir.
Fenotip varyabilitesiyle ilgili endişeler, yaygın polimorfizmlerle ilişkili serum çözünür hücrelerarası adezyon molekülü-1’in varyabilitesiyle gösterildiği gibi, ilişkilendirmelerin güvenilirliğini de etkileyebilir. [5] Ayrıca, boylamsal bir kohortun sonraki incelemelerinde olduğu gibi DNA toplama zamanlaması, çalışma popülasyonunun temsilini potansiyel olarak çarpıtarak yaşama yanlılığına neden olabilir. [1] Belirli fenotip ölçütlerinin mevcudiyeti de değişebilir, bu da belirli özellikler için daha küçük etkili örneklem büyüklüklerine ve dolayısıyla bu analizler için daha düşük güce yol açabilir. [4]
Hesaba Katılmayan Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları
Section titled “Hesaba Katılmayan Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları”Genetik yatkınlıklar ile yaşam tarzı ve diğer biyolojik kovaryatlar dahil olmak üzere çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşim, her zaman tam olarak yakalanamayan karmaşık bir alanı temsil etmektedir. Çalışmalar sıklıkla kovaryatlar için ayarlama yapsa da, bu tür ayarlamalar, özellikle bu etkiler ayarlanmış değişkenlerle içsel olarak bağlantılıysa, belirli lokusların etkilerini istemeden aracılık edebilir veya maskeleyebilir.[2] Ek olarak, örneklenen bireyler arasındaki akrabalığı göz ardı etmek, yanıltıcı P değerlerine ve artan yanlış pozitif oranlarına yol açabilir, bu da poligenik etkilerin sağlam istatistiksel modellemesinin önemini vurgulamaktadır. [7]
Sayısız ilişkilendirmenin tanımlanmasına rağmen, tanımlanan birçok SNP’nin, özellikle bilinen genler veya fenotiplerle açıkça ilişkili olmayan bölgelerde bulunanların, fonksiyonel çıkarımlarını tam olarak anlamakta önemli bir bilgi boşluğu devam etmektedir. [2] Bu bulgular sıklıkla, bağımsız kohortlarda kapsamlı ileri testler ve fonksiyonel doğrulama gerektiren hipotezleri temsil etmektedir. [2]. [1] Genom çapında taramalarla ortaya çıkarılan çok sayıda genetik ilişkilendirmeyi önceliklendirme ve fonksiyonel olarak karakterize etmede temel bir zorluk devam etmektedir; bu durum, istatistiksel korelasyonların ötesinde daha derin mekanistik içgörülere olan sürekli ihtiyacı vurgulamaktadır. [1]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, hücre adezyonunu, immün yanıtları ve metabolik yolları modüle etmede önemli bir rol oynamaktadır; bu durum, sıklıkla ADGRE2 gibi adezyon G proteinine bağlı reseptörleri (aGPCR’ler) içeren daha geniş hücresel ortam için çıkarımlara sahiptir. CD97 olarak da bilinen ADGRE5 geni, hücreler arası adezyon, immün hücre göçü ve inflamasyonda rol oynayan bir aGPCR’dir. ADGRE5 içinde veya yakınında bulunan rs139113505 , rs12973667 ve rs7508244 varyantları, genin ifadesini veya fonksiyonel aktivitesini etkileyebilir, böylece hücresel etkileşimlerin gücünü veya immün yanıtların dinamiklerini etkileyebilir. Benzer şekilde, LINC01841 uzun bir intergenik kodlayıcı olmayan RNA’dır ve özellikle ADGRE5’e yakın olan rs7259323 , rs58881629 ve rs11667042 varyantları, potansiyel olarak diğer aGPCR’ler de dahil olmak üzere komşu genler üzerinde düzenleyici etkiler gösterebilir. Bu tür genetik varyantlar, karmaşık biyolojik özellikler üzerindeki etkilerini anlamak için genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla kapsamlı bir şekilde incelenmektedir. [8] Bu düzenleyici değişiklikler, aGPCR ailesinin başka bir üyesi olan ve immün hücre fonksiyonunda ve doku homeostazisinin korunmasında önemli roller oynayan ADGRE2’nin aktivitesini dolaylı olarak etkileyebilir, hücresel bütünlük ve immün aracılıkta adezyon reseptörlerinin birbiriyle bağlantılı olduğunu vurgulayarak. [4]
Diğer reseptörle ilişkili genler de potansiyel olarak daha geniş biyolojik etkilere sahip varyantlar sergiler. ASGR1, karaciğer hücrelerinde ağırlıklı olarak ifade edilen ve kandaki desiyalize glikoproteinleri temizlemekten sorumlu bir C tipi lektin olan asialoglikoprotein reseptör 1’i kodlar. ASGR1 içindeki rs55714927 ve (RPL7AP64 - ASGR1 bölgesinde bulunan) rs186021206 gibi varyantlar, bu reseptörün etkinliğini değiştirebilir, karaciğer fonksiyonunu ve potansiyel olarak sistemik inflamatuar süreçleri etkileyebilir. Benzer şekilde, MRC1 (mannoz reseptör C tipi 1 veya CD206), makrofajlar ve dendritik hücreler üzerinde ifade edilen, patojen tanıma ve antijen endositozu için kritik öneme sahip başka bir C tipi lektini kodlar. MRC1’deki rs56278466 varyantı, immün hücre tanımayı veya antijen sunumunu etkileyebilir, böylece genel immün sistem aktivitesini etkileyebilir. Hem ASGR1 hem de MRC1, belirli ligandları tanımada rol oynayan hücre yüzeyi reseptörleri olarak işlev görür; bu mekanizma, hücre-çevre etkileşimlerini ve sinyal iletimini aracılık etmede ADGRE2 gibi adezyon GPCR’leri ile fonksiyonel paralellikler göstermektedir. Genom çapında yaklaşımlar aracılığıyla bu tür genetik lokusların tanımlanması, çeşitli fizyolojik ve patofizyolojik durumlara katkılarını aydınlatmaya yardımcı olur. [9]
Daha geniş hücresel süreçleri kapsayacak şekilde, ATXN2 ve SH2B3 içeren bölge, çeşitli immün ve metabolik özelliklerle ilişkilendirilmiş olan rs3184504 varyantını içerir. ATXN2, RNA işlenmesi ve stres granülü oluşumunda rol oynarken, SH2B3ise sitokin sinyalizasyonu ve hematopoez için hayati önem taşıyan bir sinyal adaptör proteini kodlar. Bu varyantın immün hücre gelişimi ve fonksiyonu üzerindeki etkisi,ADGRE2’nin çalıştığı hücresel bağlamları dolaylı olarak modüle edebilir, inflamatuar yanıtlar sırasında hücre adezyonunu ve göçünü etkileyebilir. ST3GAL4, hücre yüzeylerinde ve salgılanan proteinlerde siyallendirilmiş glikanların sentezi için kritik bir enzim olan ST3 beta-galaktozit alfa-2,3-siyalitransferaz 4’ü kodlar. rs4055121 varyantı, aGPCR’ler ve ligandları dahil olmak üzere çeşitli hücre yüzeyi reseptörlerinin glikozilasyon paternlerini etkileyebilir, böylece hücre adezyonunu, tanınmasını ve sinyalizasyonunu modüle edebilir – ki bunlar ADGRE2’nin rolünün merkezi işlevleridir. Son olarak, GCKR(glukokinaz düzenleyici protein) içindekirs1260326 varyantı, trigliserit seviyeleri ve glukoz homeostazisi gibi metabolik özelliklerle güçlü bir şekilde ilişkilidir. [10] GCKR öncelikli olarak metabolizmayı etkilese de, metabolik sağlık, sistemik inflamasyonu ve immün hücre fonksiyonunu önemli ölçüde etkiler; bu da sırasıyla ADGRE2 gibi adezyon moleküllerinin ifadesini ve aktivitesini etkileyebilir. [11]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs139113505 rs12973667 rs7508244 | ADGRE5 | ADGRE5/ITGB2 protein level ratio in blood ADGRE5/NOTCH1 protein level ratio in blood ADGRE5/PLXNB2 protein level ratio in blood ADGRE5/SEMA7A protein level ratio in blood ADGRE2/ADGRE5 protein level ratio in blood |
| rs186021206 | RPL7AP64 - ASGR1 | ST2 protein measurement alkaline phosphatase measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, lipid measurement low density lipoprotein cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, phospholipid amount |
| rs56278466 | MRC1 | aspartate aminotransferase measurement liver fibrosis measurement ADGRE5/VCAM1 protein level ratio in blood CD200/CLEC4G protein level ratio in blood HYOU1/TGFBR3 protein level ratio in blood |
| rs55714927 | ASGR1 | low density lipoprotein cholesterol measurement total cholesterol measurement serum albumin amount alkaline phosphatase measurement apolipoprotein B measurement |
| rs7259323 | LINC01841 | adhesion G protein-coupled receptor E2 measurement |
| rs58881629 rs11667042 | LINC01841 - ADGRE5 | ADGRE5/VCAM1 protein level ratio in blood adhesion G protein-coupled receptor E2 measurement |
| rs3184504 | ATXN2, SH2B3 | beta-2 microglobulin measurement hemoglobin measurement lung carcinoma, estrogen-receptor negative breast cancer, ovarian endometrioid carcinoma, colorectal cancer, prostate carcinoma, ovarian serous carcinoma, breast carcinoma, ovarian carcinoma, squamous cell lung carcinoma, lung adenocarcinoma platelet crit coronary artery disease |
| rs3829680 | ADGRE2 | adhesion G protein-coupled receptor E2 measurement |
| rs4055121 | ST3GAL4 | transferrin glycosylation measurement immunoglobulin superfamily containing leucine-rich repeat protein 2 measurement level of T-cell-specific surface glycoprotein CD28 in blood CMRF35-like molecule 6 measurement tyrosine-protein kinase receptor TYRO3 measurement |
| rs1260326 | GCKR | urate measurement total blood protein measurement serum albumin amount coronary artery calcification lipid measurement |
Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji
Section titled “Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji”Sağlanan bağlamda ‘adhesion g protein coupled receptor e2’nin sınıflandırması, tanımı veya terminolojisi hakkında bilgi mevcut değildir.
Hücresel Adezyon ve Hücrelerarası İletişim
Section titled “Hücresel Adezyon ve Hücrelerarası İletişim”Hücresel adezyon molekülleri, hücreler ve hücre dışı ortamları arasındaki etkileşimlere aracılık etmek için kritik öneme sahiptir; doku bütünlüğünden bağışıklık yanıtlarına kadar birçok süreci etkiler. Hücrelerarası Adezyon Molekülü-1 (ICAM-1) önemli bir örnek teşkil etmektedir; çözünür ICAM-1 seviyeleri, semptomatik periferik arter hastalığının gelişimi ve artmış diyabet riskiyle ilişkilendirilmiştir [12]. [13] ICAM-1’in genetik düzenlenmesi açıkça görülmektedir, çünkü kromozom 19 üzerindeki gen kümesi, dolaşımdaki ICAM-1 konsantrasyonlarını etkileyen kantitatif özellik lokusları (QTL) içermektedir [14]. [15] Ayrıca, enflamatuar sitokinlerin ICAM-1 genini transkripsiyonel olarak düzenlediği bilinmektedir ve bu süreçte NF-kappa B bölgelerinin temel rolleri vardır [16]; bu da enflamasyon, gen ekspresyonu ve adezyon arasındaki etkileşimi vurgulamaktadır.
Doğrudan adezyon moleküllerinin ötesinde, diğer biyomoleküller hücresel etkileşime ve tanımaya katkıda bulunur. Örneğin, ABO histo-kan grubu antijenleri, karşılık gelen ABO fenotiplerine sahip bireylerde insan plazma alpha2-macroglobulin’ine ve von Willebrand faktörüne (vWF) kovalent olarak bağlıdır, bu da daha geniş biyolojik tanıma ve hemostazda bir rol oynadığını düşündürmektedir. [17] Bu bağlantı, ABO kan grubu antijenlerinin çözünür ICAM-1 seviyeleriyle ilişkisiyle de ayrıca vurgulanmaktadır [5]; bu durum, hücresel adezyonu ve iletişimi modüle eden, sistemik sağlığı ve hastalık yatkınlığını etkileyen karmaşık bir etkileşim ağını işaret etmektedir.
Reseptör Sinyalizasyonu ve Moleküler Yollar
Section titled “Reseptör Sinyalizasyonu ve Moleküler Yollar”Hücresel fonksiyonlar büyük ölçüde, dış uyaranları hücre içi yanıtlara dönüştüren karmaşık reseptör aracılı sinyal yolları tarafından belirlenir. Önemli bir örnek, mast hücrelerinde bulunan yüksek afiniteli IgE reseptörüdür; bu reseptör, zayıf bir stimülasyonla bile alerjiyi teşvik eden lenfokinlerin üretimini indükleyebilir. [18] Bu reseptör ayrıca, inflamatuar yanıtlarda rol oynayan güçlü bir kemokin olan monosit kemotaktik protein-1 (MCP-1)‘in sentezini ve salgılanmasını uyarmada da rol oynar. [19] Bu tür reseptör aktivasyonu, belirli biyomoleküllerin hücresel davranışı ve immün modülasyonu derinden etkileyen kaskatları nasıl başlattığını göstermektedir.
Hücre motilitesinin ve diğer hücresel fonksiyonların hassas düzenlenmesi genellikle moleküler anahtarlar gibi davranan küçük GTPazları içerir. Örneğin, nöronal kemorepelent Slit2’nin, küçük bir GTPaz olan Rac1’in aktivasyonunu baskılayarak vasküler düz kas hücresi göçünü inhibe ettiği gösterilmiştir.[20] Bu mekanizma, GTPaz sinyalizasyonunun vasküler sağlık ve gelişimle ilgili hücresel dinamikleri kontrol etmedeki önemini vurgulamaktadır. Ayrıca, Mitogen-activated protein kinase (MAPK) yolu gibi daha geniş sinyal ağları, çeşitli hücresel süreçlerin ayrılmaz bir parçasıdır ve aktivasyonları insan iskelet kasındaki yaş ve akut egzersiz gibi faktörlerden etkilenir[21] bu moleküler yolların yaygın etkisini göstermektedir.
Hücresel İşlevin Genetik ve Düzenleyici Kontrolü
Section titled “Hücresel İşlevin Genetik ve Düzenleyici Kontrolü”Genetik mekanizmalar, hücresel işlevlerin çeşitliliğinin ve düzenlenmesinin temelini oluşturur; genomdaki varyasyonlar gen ekspresyonu paternlerini ve protein aktivitesini etkiler. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), küresel gen ekspresyonu seviyeleri [8], [22] ve protein kantitatif özellik lokusları (pQTL’ler) dahil olmak üzere geniş bir yelpazedeki özelliklerle ilişkili çok sayıda genetik varyant veya tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamıştır. [23] Örneğin, TF(transferrin) geni veHFE geni içindeki SNP’ler, serum-transferrin seviyelerindeki genetik varyasyonu önemli ölçüde açıklamakta[24] ve bu SNP’lerden bazıları aynı zamanda SRPRB geninin (signal recognition particle receptor, B subunit) mRNA ekspresyon seviyeleriyle de ilişkilidir. [24]
Doğrudan transkripsiyonel düzenlemenin ötesinde, alternatif ekleme gibi transkripsiyon sonrası mekanizmalar gen ekspresyonuna daha fazla karmaşıklık katmaktadır. LDL-kolesterol seviyeleriyle ilişkili olan HMGCR genindeki yaygın varyantların, ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkilediği gözlemlenmiştir. [25] Bu durum, genetik varyasyonun protein izoform çeşitliliğini nasıl modüle ederek hücresel işlevleri etkileyebileceğini vurgulamaktadır. Transkripsiyon faktörleri, örneğin MEF2C (Myocyte Enhancer Factor 2C), gelişimsel süreçlerde kritik öneme sahiptir, kardiyak morfogenezi ve miyogenezi kontrol ederler. [26] MEF2C’nin aşırı ekspresyonu gibi bir disregülasyon, dilate kardiyomiyopati gibi ciddi durumlara yol açabilir[27], bu da bu düzenleyici proteinlerin doku gelişimi ve hastalıklarındaki kritik rolünü ortaya koymaktadır.
Patofizyolojik Çıkarımlar ve Sistemik Etkiler
Section titled “Patofizyolojik Çıkarımlar ve Sistemik Etkiler”Moleküler ve hücresel yollardaki bozulmalar, çeşitli doku ve organları etkileyen, genellikle sistemik sonuçları olan bir dizi patofizyolojik sürece yol açabilir. Kardiyovasküler sistemde, strese karşı uyumsuz bir yanıt olan kardiyak hipertrofi,IL-6 ve BNP’nin paralel gen ekspresyonu paternleri ile karakterizedir ve diyastolik disfonksiyon ile komplike olabilir. [28] Dahası, kardiyak Ryanodine receptor geni (hRyR2) içindekiler gibi spesifik genetik mutasyonlar, katekolaminerjik polimorfik ventriküler taşikardi gibi ciddi aritmiler olarak ortaya çıkan kanalopatilerin temelini oluşturur [29], [30]; bu da anahtar iyon kanallarındaki kusurların kalp fonksiyonunu ciddi şekilde nasıl bozabileceğini göstermektedir.
Vasküler sağlık, hücresel etkileşimlerden ve inflamatuar mediyatörlerden önemli ölçüde etkilenir. Kardiyovasküler hastalığın bir öncüsü olan subklinik ateroskleroz, büyük arteriyel bölgeleri araştıran genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının odak noktasıdır.[4] Monosit kemoatraktan protein-1 (MCP-1 veya CCL2) gibi moleküller bu süreçlerde rol oynar; CCL2’deki polimorfizmler serum MCP-1 konsantrasyonları ile ilişkiliyken, MCP-1’in kendisi karotis aterosklerozu ile bağlantılıdır[31]. [1]Kardiyovasküler hastalığın ötesinde, genetik varyasyonlar metabolik homeostazı da etkiler; bunaSLC2A9’un serum ürik asit konsantrasyonunu ve gutu etkilemesi[32] ve AKP2 gibi karaciğer enzimlerinin plazma seviyelerini etkileyen genetik lokuslar [33] örnek gösterilebilir, bu da genetik ve hücresel disregülasyonun geniş sistemik etkisini vurgulamaktadır.
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Hücresel Sinyalleşme ve Hücre İçi Transdüksiyon
Section titled “Hücresel Sinyalleşme ve Hücre İçi Transdüksiyon”G protein-bağlı reseptörler genellikle, hücre dışı uyarıları spesifik hücresel yanıtlara dönüştüren karmaşık hücre içi sinyal şelalelerini başlatır. Örneğin, küçük bir GTPaz olan Rac1’in aktivasyonu, hücre göçü ve sitoskeletal yeniden düzenlemede anahtar bir olaydır; aktivitesi nöronal kemorepelent Slit2 tarafından belirgin şekilde inhibe edilerek hücresel hareketliliğin düzenlenmesine yönelik bir mekanizma sergilenir. [20] Eş zamanlı olarak, Mitojenle Aktive Olan Protein Kinaz (MAPK) yolu, çeşitli uyaranlarla aktive olan ve insan iskelet kasında yaşa ve akut egzersize verilen yanıtlar gibi hücresel süreçleri etkileyen temel bir sinyal şelalesini temsil eder. [21] Ayrıca, CFTR kanalı aracılığıyla cAMP’ye bağımlı klorür taşınımı gibi iyon kanalı aktivitesinin düzenlenmesi, hücresel sıvı dengesini ve işlevini sürdürmede, G protein-bağlı reseptör aktivasyonu tarafından sıklıkla modüle edilen ikinci habercilerin kritik rolünü vurgular. [34] Bu birbiriyle bağlantılı şelaleler, dış ipuçlarını topluca işleyerek spesifik hücre içi yanıtlara yol açar ve genellikle aşağı akış transkripsiyon faktörlerinin aktivitesini etkiler.
Transkripsiyon faktörü düzenlemesi, hücresel sinyallere yanıt olarak gen ekspresyonunu kontrol etmek için çok önemli bir mekanizmadır. Hücreler arası yapışma için hayati önem taşıyan ICAM-1 geni, spesifik bir varyant NF-kappa B bölgesi ve p65 homodimerleri aracılığıyla enflamatuar sitokinler tarafından transkripsiyonel düzenlemeye uğrar. [16] Benzer şekilde, transkripsiyon faktörü MEF2Ckardiyak morfogenez ve miyogenezi yönetmek için esastır; burada disregülasyonu dilate kardiyomiyopati gibi ciddi kardiyak durumlara yol açabilir.[27] Bir başka örnek ise, insan C-reaktif protein promotörünü sinerjistik olarak trans-aktive eden HNF-1’dir ve akut faz yanıtında anahtar bir düzenleyici adımı göstermektedir. [35] Bu karmaşık düzenleyici mekanizmalar, hassas gen ekspresyonu paternlerini sağlayarak hücrelerin çeşitli fizyolojik ve patolojik uyaranlara uygun şekilde adapte olmasını ve yanıt vermesini mümkün kılar.
Metabolik Düzenleme ve Homeostaz
Section titled “Metabolik Düzenleme ve Homeostaz”Metabolik yollar, hücresel ve sistemik homeostazı sağlamak için titizlikle kontrol edilir. Fasilitatif glikoz taşıyıcısıSLC2A9 (GLUT9), ürik asit taşınmasının kritik bir bileşenidir ve serum ürik asit konsantrasyonunu ve atılımını önemli ölçüde etkileyerek gut patofizyolojisini doğrudan etkiler.[36]Bu taşıyıcının aktivitesi, önemli bir metabolit olan ürik asit dengesinin korunması için hayati öneme sahiptir veSLC2A9içindeki genetik varyantlar, ürik asit seviyelerindeki varyasyonlarla ilişkilidir.[36]Ürik asit metabolizmasının ötesinde, enerji metabolizmasının daha geniş kapsamı, hücresel enerji durumunun merkezi bir sensörü ve düzenleyicisi olan 5’-AMP ile aktive olan protein kinazın bir gamma2 alt birimini kodlayanPRKAG2 geni gibi bileşenleri içerir. [37]
Lipid ve glikoz metabolizması da sofistike düzenleyici mekanizmalara tabidir. Membran lipid biyosentezi temel bir biyolojik süreçtir[38] ve FADS1/FADS2 gen kümesi içindeki genetik varyantlar, fosfolipitlerdeki yağ asidi bileşimiyle bağlantılıdır ve bireysel lipid profilleri üzerindeki genetik etkileri vurgulamaktadır. [39]Glikoz metabolizmasında,GCKR ve HK1gibi genler sırasıyla açlık glikoz seviyeleri ve glike hemoglobin ile ilişkilidir;GCKR polimorfizmleri ise özellikle yüksek açlık serum triaçilgliserolü, azalmış insülinemi ve tip 2 diyabet riskinin azalmasıyla bağlantılıdır. [5]İnsan glukokinaz geni mutasyonlarının fonksiyonel analizi, glikoz fosforilasyonu ve genel glikoz homeostazının sürdürülmesi için kritik olan aktivitesinin temel düzenleyici mekanizmalarını ortaya koymaktadır.[40] Bu birbiriyle bağlantılı yollardaki düzensizlik, çeşitli metabolik bozukluklara önemli bir katkıda bulunucudur.
Gen ve Protein Fonksiyonunun Moleküler Kontrolü
Section titled “Gen ve Protein Fonksiyonunun Moleküler Kontrolü”Gen ekspresyonu ve protein fonksiyonunun düzenlenmesi, birden fazla moleküler kontrol katmanı içerir. Protein kantitatif özellik lokuslarını (pQTL’ler) etkileyen genetik varyantlar, protein seviyelerini etkileyebilir ve basit transkripsiyonel kontrolün ötesinde kritik bir düzenleyici boyut önermektedir.[23] Örneğin, inflamatuar sitokinler tarafından NF-kappa B aracılığıyla ICAM-1 geninin düzenlenmesi, hücresel inflamatuar yanıtı belirleyen spesifik DNA-protein etkileşimlerini içerir. [16] Bu hassas transkripsiyonel kontrol, gen ürünlerinin dış çevresel ipuçlarına veya iç fizyolojik sinyallere yanıt olarak uygun şekilde üretilmesini sağlar.
Post-translasyonel modifikasyonlar ve allosterik kontrol, protein aktivitesini ve hücresel yanıtları hassas bir şekilde ayarlamaya hizmet eder. Belirli bir reseptör için spesifik örnekler ayrıntılı olarak açıklanmasa da, insan glukokinaz gen mutasyonlarının fonksiyonel analizi, enzim aktivitesini yöneten ve allosterik modülasyon veya çeşitli post-translasyonel modifikasyonları içerebilen içsel düzenleyici mekanizmaları vurgulamaktadır.[40]Benzer şekilde, glikosilfosfatidilinozitol-spesifik fosfolipaz D gibi enzimlerin aktivitesi düzenlemeye tabidir, kritik lipid metabolizması yollarını etkiler ve potansiyel olarak alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı gibi durumlara katkıda bulunur.[41] Bu moleküler kontrol mekanizmaları, dinamik hücresel yanıtları sağlamak ve genel fizyolojik dengeyi korumak için vazgeçilmezdir.
Sistem Düzeyinde Yolak Entegrasyonu ve Hastalık İlişkisi
Section titled “Sistem Düzeyinde Yolak Entegrasyonu ve Hastalık İlişkisi”Biyolojik yolaklar nadiren izole olarak işlev görür; bunun yerine çeşitli hücresel işlevleri entegre eden kapsamlı çapraz konuşma ve karmaşık ağ etkileşimleri sergilerler. Dikkate değer bir örnek, anjiyotensin II’nin vasküler düz kas hücrelerinde fosfodiesteraz 5A ekspresyonunu nasıl artırdığıdır; bu sayede cGMP sinyalini antagonize ettiğine dair açık bir mekanizma sunarak, kardiyovasküler fonksiyonda kritik bir düzenleyici etkileşimi göstermektedir.[42]Ayrıca, diyastolik disfonksiyon ile komplike kardiyak hipertrofi sırasındaIL-6 ve BNP’nin paralel gen ekspresyonları, patolojik kardiyak yeniden yapılanmada koordineli bir inflamatuar ve yapısal yanıtı düşündürmektedir. [28] Metabolik sendrom yolaklarının, LEPR, HNF1A, IL6R ve GCKR içerenler de dahil olmak üzere, plazma C-reaktif protein seviyeleri ile ilişkisi, çeşitli metabolik ve inflamatuar yolakların sistemik düzeyde nasıl birbirine bağlı olduğunu daha da göstermektedir. [43]
Bu yüksek düzeyde entegre ağlardaki disregülasyon, çok sayıda hastalık durumunun temel nedenidir. Ürat transportunu etkileyen genetik varyantlar, özellikleSLC2A9 ve GLUT9gibi genlerde, yüksek serum ürik asit seviyeleri ve gut patogenezi ile doğrudan ilişkilidir.[44] Benzer şekilde, FTO genindeki yaygın genetik varyantlar vücut kitle indeksi ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve bireyleri çocukluk ve yetişkinlik obezitesine yatkın hale getirerek metabolik bozukluklar için açık bir genetik temeli vurgulamaktadır. [45]Bu tür genetik lokusların ve bunlarla ilişkili mekanizmaların belirlenmesi, terapötik hedefler geliştirmek için kritik bilgiler sağlar; burada müdahaleler, fizyolojik dengeyi yeniden sağlamak ve hastalık ilerlemesini hafifletmek amacıyla belirli yolak bileşenlerini modüle etmeyi veya kompansatuvar mekanizmaları güçlendirmeyi hedefleyebilir. Örneğin, glukokinaz aktivitesinin düzenleyici mekanizmalarını anlamak, tip 2 diyabet için potansiyel terapötik stratejilere dair bilgiler sunar[40] ve ICAM-1’in tip 1 diyabetteki rolü, immün modülasyon için hedeflere işaret eder. [46]
References
Section titled “References”[1] Benjamin EJ, Dupuis J, Larson MG, O’Donnell CJ, Hirschhorn JN, et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S9.
[2] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, 2007.
[3] Sabatti, Chiara, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, 2009.
[4] O’Donnell CJ, Dupuis J, Larson MG, Meigs JB, Vasan RS, et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S11.
[5] Pare, G., et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genet, vol. 4, 2008, e1000118.
[6] Wallace, Cathryn, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”American Journal of Human Genetics, 2008.
[7] Willer, Cristen J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, 2008.
[8] Dixon AL, Liang L, Moffatt MF, Chen W, Heath S, et al. “A whole-genome association study of global gene expression.” Nat Genet, vol. 39, no. 11, 2007, pp. 1326-32.
[9] Ling H, Hu J, Huang H, Li H, Chen W, et al. “Genome-wide linkage and association analyses to identify genes influencing adiponectin levels: the GEMS Study.”Obesity (Silver Spring), vol. 17, no. 2, 2009, pp. 363-7.
[10] Saxena R, Voight BF, Lyssenko V, Burtt NP, de Bakker PI, et al. “Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels.”Science, vol. 316, no. 5829, 2007, pp. 1331-6.
[11] Kooner JS, Chambers JC, Aguilar-Salinas CA, Hinds DA, Hyde CL, et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 149-51.
[12] Pradhan, A. D., et al. “Soluble intercellular adhesion molecule-1, soluble vascular adhesion molecule-1, and the development of symptomatic peripheral arterial disease in men.”Circulation, vol. 106, 2002, pp. 820-825.
[13] Song, Y., et al. “Circulating levels of endothelial adhesion molecules and risk of diabetes in an ethnically diverse cohort of women.” Diabetes, vol. 56, 2007, pp. 1898-1904.
[14] Bielinski, S. J., et al. “Circulating soluble ICAM-1 levels shows linkage to ICAM gene cluster region on chromosome 19: The NHLBI Family Heart Study follow-up examination.” Atherosclerosis, 2007.
[15] Kent, J. W. Jr., et al. “Quantitative trait locus on Chromosome 19 for circulating levels of intercellular adhesion molecule-1 in Mexican Americans.” Atherosclerosis, vol. 195, 2007, pp. 367-373.
[16] Ledebur, H. C., and T. P. Parks. “Transcriptional regulation of the intercellular adhesion molecule-1 gene by inflammatory cytokines in human endothelial cells. Essential roles of a variant NF-kappa B site and p65 homodimers.” J Biol Chem, vol. 270, no. 16, 1995, pp. 933–943.
[17] Matsui, T., et al. “Human plasma alpha 2-macroglobulin and von Willebrand factor possess covalently linked ABO(H) blood group antigens in subjects with corresponding ABO phenotype.”Blood, vol. 82, 1993, pp. 27-32.
[18] Gonzalez-Espinosa, C., et al. “Preferential signaling and induction of allergy-promoting lymphokines upon weak stimulation of the high affinity IgE receptor on mast cells.”J Exp Med, vol. 197, 2003, pp. 1453-1465.
[19] Eglite, S., et al. “Synthesis and secretion of monocyte chemotactic protein-1 stimulated by the high affinity receptor for IgE.”J Immunol, vol. 170, 2003, pp. 2680-2687.
[20] Liu, D., et al. “Neuronal chemorepellent Slit2 inhibits vascular smooth muscle cell migration by suppressing small GTPase Rac1 activation.”Circ Res, vol. 98, 2006, pp. 480-489.
[21] Williamson, D., et al. “Mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway activation: effects of age and acute exercise on human skeletal muscle.”J Appl Physiol, vol. 101, 2006, pp. 1297-1303.
[22] Cheung, V. G., et al. “Mapping determinants of human gene expression by regional and genome-wide association.” Nature, vol. 437, 2005, pp. 1365-1369.
[23] Melzer, D., et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, 2008, e1000072.
[24] Benyamin, B., et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”Am J Hum Genet, vol. 84, 2009, pp. 60-65.
[25] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 29, 2009, pp. 109-116.
[26] Lin, Q., et al. “Control of mouse cardiac morphogenesis and myogenesis by transcription factor MEF2C.” Science, vol. 276, 1997, pp. 1404-1407.
[27] Xu, J., et al. “Myocyte enhancer factors 2A and 2C induce dilated cardiomyopathy in transgenic mice.”J Biol Chem, vol. 281, 2006, pp. 9152-9162.
[28] Haugen, E., et al. “Parallel gene expressions of IL-6 and BNP during cardiac hypertrophy complicated with diastolic dysfunction in spontaneously hypertensive rats.”Int J Cardiol, 2006.
[29] Benkusky, N. A., et al. “Ryanodine receptor channelopathies.” Biochem Biophys Res Commun, vol. 322, 2004, pp. 1280-1285.
[30] Priori, S. G., et al. “Mutations in the Cardiac Ryanodine Receptor Gene (hRyR2) Underlie Catecholaminergic Polyventricular Tachycardia.” Circulation, vol. 103, 2001, pp. 196-200.
[31] McDermott, D. H., et al. “CCL2 polymorphisms are associated with serum monocyte chemoattractant.”PLoS Genet, vol. 1, 2005, e41.
[32] Vitart, V., et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 432-437.
[33] Yuan, X., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, 2008, pp. 520-528.
[34] Robert, R., et al. “Disruption of CFTR chloride channel alters mechanical properties and cAMP-dependent Cl-transport of mouse aortic smooth muscle cells.”J Physiol (Lond), vol. 568, no. 2, 2005, pp. 483–495.
[35] Toniatti, C., et al. “Synergistic trans-activation of the human C-reactive protein promoter by transcription factor HNF-1 binding at two distinct sites.”EMBO J, vol. 9, no. 13, 1990, pp. 4467–4475.
[36] Döring, Angela, et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 430–436.
[37] Lang, T., et al. “Molecular cloning, genomic organization, and mapping of PRKAG2, a heart abundant gamma2 subunit of 5’-AMP-activated protein kinase, to human chromosome 7q36.” Genomics, vol. 70, no. 2, 2000, pp. 258–263.
[38] Vance, Jean E. “Membrane lipid biosynthesis.” Encyclopedia of Life Sciences, John Wiley & Sons, Ltd, 2001.
[39] Schaeffer, L., et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum Mol Genet, vol. 15, no. 11, 2006, pp. 1745–1756.
[40] Garcia-Herrero, C.M., et al. “Functional analysis of human glucokinase gene mutations causing MODY2: exploring the regulatory mecha-nisms of glucokinase activity.”Diabetologia, vol. 50, no. 2, 2007, pp. 325–333.
[41] Chalasani, Naga, et al. “Glycosylphosphatidylinositol-specific phospholipase d in nonalcoholic Fatty liver disease: A preliminary study.”J Clin Endocrinol Metab, vol. 91, no. 6, 2006, pp. 2279–2285.
[42] Kim, D., et al. “Angiotensin II increases phosphodiesterase 5A expression in vascular smooth muscle cells: a mechanism by which angiotensin II antagonizes cGMP signaling.”J Mol Cell Cardiol, vol. 38, no. 1, 2005, pp. 175–184.
[43] Ridker, Paul M., et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR, HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1117–1124.
[44] Li, Su-Li, et al. “The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genet, vol. 3, no. 11, 2007, e194.
[45] Frayling, Timothy M., et al. “A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity.”Science, vol. 316, no. 5826, 2007, pp. 889–894.
[46] Nejentsev, S., et al. “Association of intercellular adhesion molecule-1 gene with type 1 diabetes.” Lancet, vol. 362, no. 9397, 2003, pp. 1723–1724.