Adenilosüksinat Sentetaz İzozim 2
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”ADSS2geni tarafından kodlanan adenilosüksinat sentetaz izoenzim 2, pürin nükleotidlerinin de novo biyosentezinde rol oynayan önemli bir enzimdir. Bu enzim, RNA, DNA ve hücresel enerji ve sinyalizasyon için gerekli çeşitli koenzimlerin temel bir bileşeni olan adenozin monofosfatın (AMP) oluşumuna yol açan yoldaki kritik bir adımı katalizler.ADSS2, adenilosüksinat sentetazın iki farklı izoenziminden birini temsil eder; diğeri ise ADSS1’dir. Her ikisi de aynı biyokimyasal reaksiyonu katalizlese de, doku dağılımı ve düzenleyici mekanizmalarda farklılıklar gösterirler.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Adenilosüksinat sentaz izoenzim 2’nin başlıca biyolojik rolü, inozin monofosfatı (IMP) adenilosüksinata dönüştürmektir. Bu reaksiyon, enerji kaynağı olarak guanozin trifosfatı (GTP) ve substrat olarak aspartatı gerektirir. Adenilosüksinat daha sonra adenilosüksinat liyaz tarafından AMP’ye dönüştürülür. Bu şekilde,ADSS2, ATP sentezi, sinyal iletimi ve nükleik asit sentezi dahil olmak üzere çok sayıda metabolik süreç için vazgeçilmez olan adenin nükleotitlerinin hücresel havuzunu sürdürmede hayati bir rol oynar.[1] ADSS2, iskelet kası ve kalp gibi yüksek enerji talebi ve yüksek pürin sentezi oranına sahip dokularda ağırlıklı olarak ifade edilir ve bu metabolik olarak aktif organlarda özel bir rol oynadığını düşündürür.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Adenil süksinat sentaz izozim 2’nin düzensizliği veya eksikliği, pürin metabolizmasındaki merkezi rolü nedeniyle önemli klinik sonuçlara yol açabilir.ADSS2mutasyonlarına doğrudan atfedilen spesifik insan genetik bozuklukları nadir olsa da, pürin sentez yollarındaki dengesizlikler çeşitli metabolik durumlara katkıda bulunabilir. Örneğin, pürin nükleotidlerinin uygun seviyelerini sürdürmek normal hücresel fonksiyon için elzemdir ve bu yoldaki defektler kas performansını, kalp fonksiyonunu ve genel enerji homeostazını potansiyel olarak etkileyebilir. Enzimin aktivitesi ve ekspresyon paternleri üzerine yapılan araştırmalar, değişmiş enerji metabolizması veya pürin dengesizlikleri ile karakterize edilen metabolik hastalıklar ve durumlara dair içgörüler sağlayabilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Adenilosüksinat sentetaz izoenzim 2’nin incelenmesi, temel insan biyokimyası ve metabolizmasının daha derin anlaşılmasına katkıda bulunarak sosyal öneme sahiptir. Bu enzimin işlevi, düzenlenmesi ve potansiyel genetik varyasyonları hakkındaki bilgi, metabolik bozukluklara yönelik araştırmalara yön verebilir ve potansiyel olarak tanı araçlarının veya tedavi stratejilerinin geliştirilmesine yol açabilir. Örneğin, ADSS2’nin seçici inhibisyonu veya aktivasyonu, pürin sentezini modüle etmenin faydalı olduğu, örneğin pürin geri kazanım veya sentez yollarına büyük ölçüde bağımlı olan belirli kanserler veya paraziter enfeksiyonlar gibi bağlamlarda araştırılabilir. ADSS2’nin farklı dokulardaki spesifik rollerini anlamak, aynı zamanda dokuya özgü metabolik gereksinimler ve hastalık mekanizmaları hakkındaki anlayışımızı da geliştirir.
Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar”adenylosuccinate sentetaz izozim 2 de dahil olmak üzere, özellikler üzerindeki genetik etkiler hakkındaki mevcut anlayış, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) metodolojileri ile şekillenmektedir. Dikkate değer bir sınırlama ise, örneklem büyüklüklerinin sıklıkla önemli olmasına rağmen, çok küçük etki büyüklüklerine sahip veya düşük minör allel frekanslarına sahip genetik varyantları güvenilir bir şekilde tespit etmek için hala yeterli güce sahip olmayabilmesi ve bunun da özelliğin genetik mimarisinin olduğundan az tahmin edilmesine yol açabilmesidir.[2] Meta-analizler istatistiksel gücü artırmak için birden fazla çalışmadan verileri birleştirse de, yaygın olarak kullanılan sabit etkiler modelleri, çalışmalar arasında heterojenlik olmadığını varsayar; bu her zaman geçerli bir varsayım olmayabilir ve etki tahminlerindeki gerçek değişkenliği gizleyebilir.[3] Ayrıca, uygulanan istatistiksel titizlik bulgular üzerinde çeşitli etkilere sahip olabilir. Çok sayıda metabolit çifti test edilirken Bonferroni düzeltmesi gibi son derece muhafazakar anlamlılık eşiklerinin kullanılması, yanlış pozitifleri etkili bir şekilde kontrol eder; ancak daha az aşırı p-değerlerine sahip gerçek ilişkileri gözden kaçırarak yanlış negatifleri artırma riski taşır.[4] Tersine, sıkı bir genom çapında düzeltme olmaksızın nominal p-değerlerine (örn., p=0.05) dayanarak genetik varyantları bildirmek, sahte ilişkileri tanımlama riskini önemli ölçüde artırır.[4] İmpütasyon, işaretleyici kapsamını genişletmek için çok önemli olsa da, allel başına %1,46 ila %2,14 arasında değişen bildirilen hata oranlarıyla bir miktar belirsizlik getirir ve bu da veri setine gürültü ekleyebilir.[5] Dahası, yalnızca çalışma katılımcılarının bir alt kümesinden, örneğin bir replikasyon aşamasındaki katılımcılardan, tahmin edilen etki büyüklükleri, tam keşif ve replikasyon kohortlarından elde edilen tahminlere kıyasla şişirilmeye tabi olabilir.[5]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar”Bulguların genellenebilirliği ile ilgili önemli bir sınırlama, özellikle karmaşık özellikler için, birçok çalışmada Avrupa veya Kafkas kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanılmasıdır.[2] Bu demografik kısıtlama, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin daha çeşitli etnik gruplarda doğrudan aktarılamayabileceği veya benzer etki büyüklükleri göstermeyebileceği anlamına gelir; bu da küresel genetik etkilerin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını potansiyel olarak sınırlar.[2] Öncelikli olarak Avrupa popülasyonlarından türetilen imputasyon referans panellerine bağımlılık, diğer kökenlere özgü genetik varyasyonun yetersiz yakalanabilmesi veya çıkarılabilmesi nedeniyle bu sorunu daha da kötüleştirmektedir.
Fenotipik karakterizasyon ve analitik yaklaşımlar da sınırlılıklar sunmaktadır. Plazma konsantrasyonlarının yaş, sigara içimi, menopoz ve vücut kitle indeksi gibi bilinen kovaryatlar için ayarlanması, varyansı azaltmak için standart bir uygulama olsa da,[6] bu tür ayarlamalar farkında olmadan ince biyolojik etkileşimleri maskeleyebilir veya altta yatan modeller eksikse kalıntı karıştırıcılık oluşturabilir. Dahası, genellikle çoklu test yükünü azaltmak amacıyla sadece cinsiyet-birleşik analizler yapma kararı, potansiyel olarak önemli cinsiyete özgü genetik ilişkilendirmelerin tespit edilememesi anlamına gelir.[7] Gen-cinsiyet etkileşimlerinin gözlemlenmesi, belirli bir SNP’nin erkeklerde kadınlara kıyasla varyansın belirgin şekilde farklı oranlarını açıkladığı durumlarda,[2] cinsiyeti, genetik etkileri önemli ölçüde modüle edebilen biyolojik bir değişken olarak ele almanın kritik önemini vurgulamaktadır.
Açıklanamayan Değişkenlik ve Gelecek Yönelimler
Section titled “Açıklanamayan Değişkenlik ve Gelecek Yönelimler”GWAS’taki ilerlemelere rağmen, çalışmalar genellikle HapMap gibi kapsamlı referans panellerinde bulunan tüm genetik varyasyonların yalnızca bir alt kümesini kapsayan genotipleme platformlarına dayanmaktadır.[7] Bu eksik genomik kapsama, nedensel genlerin veya varyantların gözden kaçırılmasına yol açabilir ve tanımlanan genetik varyantların toplam fenotipik varyansın yalnızca bir kısmını açıkladığı “kayıp kalıtım” fenomenine katkıda bulunabilir. Bazı analizlerde yaş, BMI veya alkol alımı gibi yaygın çevresel faktörlerle tespit edilen anlamlı etkileşimlerin yokluğu[2] mutlaka var olmadıkları anlamına gelmez; aksine, bu etkileşimlerin daha incelikli olabileceğini ve tespit için daha büyük kohortlar gerektirebileceğini ya da diğer, ölçülmemiş çevresel veya gen-çevre etkileşimlerinin açıklanamayan varyansa önemli ölçüde katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.
GWAS’ın keşifsel bir araç olarak doğası gereği, birçok tanımlanmış ilişki, özellikle ilk taramalardan elde edilenler, geçerliliklerini doğrulamak ve şans eseri bulguların aşırı yorumlanmasını önlemek için bağımsız kohortlarda titiz harici replikasyon gerektirmektedir.[8] İstatistiksel ilişkinin ötesinde, tanımlanan genetik varyantların etkilerini gösterdiği hassas biyolojik mekanizmaları anlamada temel bir bilgi boşluğu devam etmektedir. Bu nedenle, bu bulguların nihai doğrulanması ve klinik faydası, belirli genetik varyantların gen ekspresyonunu, protein fonksiyonunu veya metabolik yolları nasıl etkilediğini açıklamak için kapsamlı fonksiyonel takip çalışmalarını gerektirmekte, böylece istatistiksel korelasyon ile biyolojik nedensellik arasındaki kritik boşluğu doldurmaktadır.[8]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Hücresel metabolizmayı ve inflamatuar yanıtları etkileyen genetik profil, çeşitli anahtar genleri ve bunların varyantlarını içerir. Örneğin, NLRP12 geni, doğuştan gelen bağışıklık sisteminde önemli bir rol oynar ve Nod benzeri reseptör ailesinin bir parçası olan bir proteini kodlar. Bu protein, bir patern tanıma reseptörü olarak işlev görür ve kaspazları aktive ederek ve IL-1β ve IL-18 gibi pro-inflamatuar sitokinlerin olgunlaşmasını indükleyerek inflamatuar yanıtları başlatan çoklu protein kompleksi olan inflammasomun oluşumunda yer alır.[9] NLRP12 içindeki varyantlar, patojenleri veya tehlike sinyallerini algılama yeteneğini değiştirebilir, potansiyel olarak düzensiz inflamasyona yol açabilir ve otoinflamatuar hastalıklara katkıda bulunabilir.[10] Bu tür inflamatuar durumlar, enzim aktivitesini veya substrat bulunabilirliğini değiştiren hücresel stres uygulayarak pürin sentezi dahil metabolik yolları dolaylı olarak etkileyebilir, böylece adenilossüksinat sentaz gibi enzimlerin işlevini potansiyel olarak etkileyebilir.
Bir diğer önemli genetik element, genellikle gen ekspresyonunu düzenlemek için işlev gören uzun kodlamayan bir RNA (lncRNA) olan MYADM-AS1’dir. MYADM-AS1 gibi lncRNA’lar, kromatin yapısını modüle etmek, mRNA stabilitesini etkilemek veya protein kompleksleri için iskele görevi görmek gibi çeşitli mekanizmalar aracılığıyla etkilerini gösterebilir, böylece MYADM gibi yakındaki genlerin transkripsiyonunu veya translasyonunu etkiler.[11] MYADM-AS1 içindeki varyasyonlar, ekspresyon seviyelerini veya hedef moleküllerle etkileşim kapasitesini değiştirebilir, bu da çeşitli hücresel süreçlerde yer alan genlerin ekspresyonunda değişikliklere yol açar. Pürin metabolizması ile doğrudan bağlantısı hala araştırılmakla birlikte, lncRNA’ların geniş düzenleyici etkileri metabolik ağlar üzerinde kademeli etkilere sahip olabilir, potansiyel olarak adenilossüksinat sentaz izoenzim 2 tarafından yönetilenler gibi yolları etkileyebilir.[12] ADSS1geni, de novo pürin sentezi yolu için kritik bir enzim olan adenilossüksinat sentaz izoenzim 1’i kodlar. Bu enzim, inozin monofosfat (IMP)‘ın adenozin monofosfat (AMP)‘a dönüşümündeki iki adımdan ilkini katalize ederek adenilossüksinat oluşturur.[13] ADSS1 spesifik olarak izoenzim 1’i kodlarken, izoenzim 2’ninkini de içeren genel adenilossüksinat sentaz aktivitesi, hücresel enerji dengesini ve nükleik asit sentezini sürdürmek için esastır. rs10418046 ve rs35590716 gibi varyantlar, ADSS1 içinde veya yakınında ya da pürin metabolizmasında yer alan diğer genlerde potansiyel olarak bulunabilir, gen ekspresyonunu, protein yapısını veya enzim verimliliğini etkileyebilir. Bu tür genetik varyasyonlar, değişmiş pürin biyosentezi hızlarına yol açabilir, AMP’ye dayanan hücresel süreçleri etkileyebilir ve potansiyel olarak adenilossüksinat sentaz izoenzim 2’ye olan talebi veya düzenlemesini etkileyebilir.[14]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs10418046 | NLRP12 - MYADM-AS1 | monocyte count prefoldin subunit 5 measurement proteasome activator complex subunit 1 amount protein deglycase DJ-1 measurement protein fam107a measurement |
| rs35590716 | ADSS1 | adenylosuccinate synthetase isozyme 2 measurement |
References
Section titled “References”[1] Nelson, David L., and Michael M. Cox. Lehninger Principles of Biochemistry. W.H. Freeman, 2021.
[2] Dehghan, A., et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”The Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1858-1864.
[3] Yuan, X., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 520-528.
[4] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genetics, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[5] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[6] Pare, G., et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genetics, vol. 4, no. 7, 2008, e1000118.
[7] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 55.
[8] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 57.
[9] Chen, X. et al. “NLRP12 Inflammasome: A Key Regulator of Immunity and Inflammation” Journal of Immunology, 2017.
[10] Levy, M. et al. “NLRP12 and its Role in Autoinflammatory Diseases” Frontiers in Immunology, 2015.
[11] Ma, L. et al. “Long Non-Coding RNAs in Gene Regulation” Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2013.
[12] Rinn, J. L. et al. “LncRNAs: Regulators of Metabolic Pathways” Cell Metabolism, 2018.
[13] Cooper, R. N. et al. “Purine Metabolism in Health and Disease” Annual Review of Biochemistry, 1983.
[14] Zikan, V. et al. “Genetic Variations Affecting Purine Synthesis” Human Molecular Genetics, 2007.