Adenilosüksinat Liyaz
ADSL geni tarafından kodlanan adenylosüksinat liyaz, tüm canlı organizmalar için hayati öneme sahip pürin metabolizma yolunda yer alan kilit bir enzimdir. Bu enzim, pürinlerin de novosentezinde ve pürin nükleotid döngüsünde ikili bir rol oynar; bu süreçlerin her ikisi de hücresel işlev için temel öneme sahiptir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”ADSLenzimi, iki farklı ancak kimyasal olarak benzer tepkimeyi katalize eder. Pürinlerin de novo sentezinde, süksinilaminoimidazol karboksamid ribotidi (SAICAR)‘ni aminoimidazol karboksamid ribotidi (AICAR)‘ne ve fumarata dönüştürür. Eş zamanlı olarak, pürin nükleotid döngüsünde, adenilosüksinatın adenozin monofosfata (AMP) ve fumarata ayrılmasını kolaylaştırır. Bu tepkimeler, DNA ve RNA’nın yapı taşlarını oluşturmanın yanı sıra, AMP üretimi yoluyla hücresel enerji seviyelerini korumak için de kritiktir. Üretilen fumarat, pürin metabolizmasını doğrudan sitrik asit döngüsüne bağlayarak metabolik yolların birbirine bağlılığını vurgular.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”ADSLgenindeki kusurlar, adenilosüksinat liyaz eksikliği (ADSL eksikliği) olarak bilinen nadir görülen otozomal resesif bir metabolik bozukluğa neden olabilir. Bu durum, süksiniladenozin (S-Ado) ve süksinilaminoimidazol karboksamid ribozid (SAICAR) gibi spesifik pürin metabolitlerinin çeşitli vücut sıvıları ve dokularda birikmesinden kaynaklanır. ADSL eksikliğinden etkilenen bireyler, sıklıkla şiddetli psikomotor retardasyon, otistik benzeri davranışlar, tedaviye dirençli epilepsi ve yaygın kas hipotonisi dahil olmak üzere çeşitli nörolojik semptomlar gösterir. Klinik spektrum, derin ensefalopati ile bebeklik döneminde ortaya çıkan şiddetli bir formdan, başlıca zihinsel engellilik ile karakterize daha hafif formlara kadar önemli ölçüde değişebilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Adenilosüksinat liyaz ve onunla ilişkili eksikliğinin incelenmesi önemli sosyal bir öneme sahiptir. ADSL eksikliğinin erken ve doğru tanısı, genetik danışmanlık için hayati öneme sahiptir; bu, etkilenen ailelerin kalıtım modelini ve potansiyel riskleri anlamalarını sağlar.ADSL fonksiyonunun kesin mekanizmaları ve eksikliğinin patofizyolojisi üzerine yapılan araştırmalar, metabolik bozukluklar ve bunların nörolojik gelişim üzerindeki etkileri hakkında daha geniş bir anlayışa katkıda bulunmaktadır. Spesifik küratif tedaviler hala araştırılmakta olsa da, genellikle idrar, plazma ve beyin omurilik sıvısında yüksek süksinilpürinlerin saptanmasıyla sağlanan tanı, etkilenen bireylerin yaşam kalitesini iyileştirmeyi amaçlayan destekleyici bakım ve yönetim stratejilerine olanak tanır.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla adenilosüksinat liyaz seviyeleri gibi karmaşık özelliklerin genetik temellerini anlamak, doğasında var olan çeşitli sınırlamalara tabidir. Bunlar, metodolojik ve istatistiksel zorluklardan popülasyon genellenebilirliği sorunlarına ve biyolojik etkileşimlerin karmaşıklığına kadar uzanmaktadır. Bu sınırlamaları kabul etmek, doğru yorumlama ve gelecekteki araştırma yönlerine rehberlik etme açısından çok önemlidir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Genetik ilişkilendirme çalışmaları, istatistiksel güç ve yanlış pozitif bulgu riskiyle ilgili zorluklarla sıkça karşılaşır. Mütevazı genetik etkileri tespit etme gücü, örneklem büyüklükleri ve GWAS’ta doğal olarak bulunan kapsamlı çoklu testler nedeniyle sınırlı kalabilir; hatta çalışmalar, muhafazakar anlamlılık düzeylerinde toplam fenotipik varyasyonun %4 veya daha fazlasını açıklayan ilişkilendirmeleri tespit etmek için %90’ın üzerinde güce sahip olsa bile.[1] Sonuç olarak, bazı gözlemlenen ilişkilendirmeler, özellikle daha küçük etki büyüklüğüne sahip olanlar, istatistiksel anlamlılığa rağmen yanlış pozitifleri temsil edebilir.[1] Ayrıca, çoklu test yükünü yönetmek amacıyla yalnızca cinsiyetler arası birleştirilmiş analizler yapılması gibi analitik seçimler, ilgili özellik için cinsiyete özgü genetik ilişkilendirmelerin gözden kaçırılmasına yol açabilir.[2] Diğer önemli bir kısıtlama, genotip imputasyonunun kalitesinde ve çalışmalar arası bulguların tutarlılığında yatmaktadır. HapMap gibi referans panellerine dayalı imputasyona güvenilmesi, hatalara yol açabilir ve yüksek kaliteli imputasyon eksikliği, ilişkilendirmeleri tanımlama ve tekrarlama yeteneğini engelleyebilir.[3] Bağımsız kohortlarda tekrarlama esastır, ancak popülasyonlar arasındaki bağlantı dengesizliği modellerindeki farklılıklar veya farklı çalışmaların aynı gen içinde, bilinmeyen bir nedensel varyantla güçlü bağlantı içinde olup da birbirleriyle olmayan farklı genetik varyantlar tanımlayabilmesi nedeniyle tekrarlanamama durumu ortaya çıkabilir.[4] Dahası, eski genotipleme dizileri tarafından genetik varyasyonun kısmi kapsamı, daha önce bildirilen bulguları kapsamlı bir şekilde tekrarlama veya aday genleri tam olarak keşfetme yeteneğini sınırlayabilir.[1]
Popülasyon Heterojenliği ve Fenotip Ölçümü
Section titled “Popülasyon Heterojenliği ve Fenotip Ölçümü”Genetik bulguların genellenebilirliği, genellikle çalışma popülasyonlarının kökeni tarafından kısıtlanır. Birçok büyük ölçekli GWAS kohortu, öncelikli olarak Avrupa kökenli bireylerden oluşmakta olup, bazı çalışmalar Hint Asyalı katılımcıları da içermektedir.[5] Bu demografik özgünlük, allel frekanslarındaki, bağlantı dengesizliği yapılarındaki ve çevresel maruziyetlerdeki farklılıklar nedeniyle bulguların diğer popülasyonlara doğrudan aktarılamayabileceği anlamına gelmekte olup, potansiyel olarak etnik gruplar arasında farklı replikasyon oranlarına yol açabilir.[3] Bu tür popülasyona özgü genetik mimariler, bulguların daha geniş uygulanabilirliğini sağlamak için çeşitli kohortlara duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.
Fenotip ölçümü de bir değişkenlik kaynağı ve potansiyel bir sınırlama teşkil etmektedir. Özelliklerin ortalama düzeyleri popülasyonlar arasında farklılık gösterebilir; bu durum, hafif demografik farklılıklardan veya farklı çalışmalarda kullanılan testlerdeki metodolojik varyasyonlardan kaynaklanabilir.[3] Örneğin, belirli karaciğer enzimleri gibi bazı fenotipler, ilişkilendirme analizlerinde bilgilendirici olmayabilir ve hiçbir SNP genom çapında anlamlılığa ulaşmayabilir; bu da söz konusu fenotipin ölçümünde, tanımında veya genetik mimarisinde potansiyel sorunlara işaret etmektedir.[3] Bazı çalışmalar, stabiliteyi artırmak amacıyla özellik ölçümlerini birden fazla incelemede ortalamasına alırken, bu yaklaşım fenotip üzerindeki dinamik veya bağlama özgü etkileri de gizleyebilir.[1]
Hesaba Katılmayan Faktörler ve Bilgi Boşlukları
Section titled “Hesaba Katılmayan Faktörler ve Bilgi Boşlukları”Mevcut GWAS tasarımları, genler ve çevre arasındaki karmaşık etkileşimi sıklıkla basitleştirmekte, bu da adeniloksuksinat liyaz gibi bir özelliğin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını sınırlayabilmektedir. Genetik varyantlar, fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkileyebilir; etkileri çevresel faktörler tarafından modüle edilir.[1] Ancak, birçok çalışma gen-çevre etkileşimlerini sistematik olarak araştırmamakta, bu da genetik etkilerin potansiyel olarak kritik modülatörlerinin keşfedilmemiş kalmasına yol açmaktadır.[1]Bu eksiklik, diyet veya yaşam tarzı gibi çevresel faktörlerin metabolik süreçleri ve gen ekspresyonunu derinden etkileyebilmesi nedeniyle önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir.
GWAS’ın yeni ilişkileri tespit etmedeki tarafsız doğasına rağmen, bu yaklaşım genellikle olası tüm SNP’lerin bir alt kümesine dayanır; bu da eksik genomik kapsama nedeniyle belirli genlerin veya varyantların gözden kaçırılmasına yol açabilir.[2] Bu sınırlı kapsama, aday genlerin kapsamlı bir şekilde incelenmesini engelleyebilir veya kalıtımın önemli bir kısmını açıklanamaz bırakabilir. Ayrıca, istatistiksel titizlik çok önemli olsa da, daha az katı p-değerlerine sahip genetik varyantların, keşif amaçlı olsa bile, raporlanması dikkatli yorumlama ve sağlam bir doğrulama gerektirir.[6] Son olarak, ilaç şirketleri tarafından yapılan sponsorluklar veya yazarların bu tür kuruluşlarda istihdam edilmesi gibi potansiyel çıkar çatışmaları, çalışma tasarımını veya sonuçların yorumlanmasını etkileyebileceğinden kabul edilmelidir.[3]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Çeşitli genlerdeki varyantlar, pürin metabolizması ve karaciğer fonksiyonunu etkileyenler de dahil olmak üzere, adenilosüksinat liyaz aktivitesi ve genel hücresel homeostaz ile doğrudan ilişkili olan metabolik yollarla önemli ilişkiler göstermektedir. Adenilosüksinat liyaz (ASL),de novopürin sentez yolu ve pürin nükleotid döngüsünde kritik bir enzimdir ve AMP ile fumarat üretiminde rol oynar. Enerji metabolizmasını, karaciğer sağlığını veya pürin/ürat işlenmesini etkileyen genetik varyasyonlar bu nedenle ASL fonksiyonunu ve ilgili fizyolojik sonuçları dolaylı veya doğrudan etkileyebilir.
SLC2A9 ve GCKRgibi genlerdeki genetik varyasyonlar, sırasıyla pürin ve glikoz metabolizmasını önemli ölçüde etkiler.GLUT9 olarak da bilinen SLC2A9geni, serum ürik asit konsantrasyonlarını ve atılımını etkileyen, ürat taşıyıcısı olarak kritik bir rol oynayan kolaylaştırıcı bir glikoz taşıyıcısını kodlar.[7] GLUT9’daki yaygın bir eşanlamlı olmayan varyant olan rs16890979 , serum ürik asit seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.[8]Ürik asit, pürin katabolizmasının son ürünü olduğundan, taşınımını etkileyen varyasyonlar, adenilosüksinat liyazın işlev gördüğü yollar da dahil olmak üzere, genel pürin metabolizmasındaki değişiklikleri yansıtabilir. Benzer şekilde, glukokinaz düzenleyici proteini kodlayanGCKRgeni, glukokinaz (hekzokinaz 4) aktivitesini etkileyenrs780094 varyantı ile ilişkilidir.[9]Glikoz metabolizmasını düzenleyerek,GCKRvaryantları hücresel enerji durumunu etkileyebilir, böylece pürin biyosentezindeki ATP’ye bağımlı adımları ve adenilosüksinat liyaz gibi enzimlerin genel verimliliğini dolaylı olarak etkileyebilir.
Diğer önemli varyantlar, lipid metabolizması ve karaciğer fonksiyonunda rol oynayan genlerde bulunur. Örneğin, PNPLA3 geni (adiponutrin), karaciğerde ifade edilen ve enerji mobilizasyonu ile lipid depolamasında rol oynayan, fosfolipaz aktivitesine sahip bir transmembran proteini kodlar.[3] rs1010022 ve rs2072907 ile tam bağlantı dengesizliği içinde olan rs2281135 gibi varyantlar, adipoz PNPLA3 mRNA ekspresyonu ve adiposit lipolizindeki farklılıklarla ilişkilendirilmiştir.[3] PNPLA3 içindeki rs738409 (Ile148Met) ve rs2294918 (Lys434Glu) gibi eşanlamlı olmayan SNP’ler gen regülasyonunu da etkileyebilir.[3] rs2281135 için GG genotipinin homozigot taşıyıcıları, yüksek alanin-aminotransferaz (ALT) seviyeleri riskinde artış göstermektedir, bu da karaciğer sağlığı üzerindeki etkisini işaret eder.[3] Yağ asidi delta-5 desatürazı kodlayan FADS1 geni, uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezi için kritiktir. FADS1’deki polimorfizmler, delta-5 desatüraz reaksiyonunun verimliliğini değiştirebilir, bu da hücre zarlarının ve sinyal yollarının temel bileşenleri olan çeşitli gliserofosfolipidlerin konsantrasyonlarında değişikliklere yol açar.[6]Bu lipid metabolizması değişiklikleri, hücresel sağlığı ve enerji substratı mevcudiyetini geniş ölçüde etkileyerek, adenilosüksinat liyaz aktivitesini dolaylı olarak etkileyebilir.
Ayrıca, mitokondriyal fonksiyonu ve daha geniş karaciğer sağlığını etkileyen genlerdeki varyantlar, metabolik özellikleri etkileyen karmaşık genetik yapıyı vurgulamaktadır. Örneğin, SAMM50 geni, mitokondriyal biyogenez için kritik olan mitokondriyal SAM translokaz kompleksinin bir alt birimini kodlar.[3] SAMM50’de Asp110Glu sübstitüsyonuna neden olan impute edilmiş varyant rs3761472 , mitokondriyal disfonksiyona ve bozulmuş hücre büyümesine katkıda bulunabilir.[3]Mitokondrilerin hücresel enerji üretiminin merkezi olduğu göz önüne alındığında, işlev bozuklukları pürin sentezi gibi ATP’ye bağımlı süreçleri derinden etkileyebilir.CPN1, ERLIN1 ve APOA5 (rs6589566 ) gibi diğer genler, sırasıyla plazma karaciğer enzimi seviyeleri veya lipoprotein metabolizması ile ilişkilidir.[3] Dokuya özgü olmayan alkalen fosfatazı kodlayan ALPL geni, gen ekspresyonunu etkileyen ve serum alkalen fosfataz seviyeleriyle ilişkili olan cis-etkili SNP rs1780324 ’u içerir.[3] Bu kolektif varyasyonlar, karaciğer fonksiyonunu, lipid taşınımını ve mitokondriyal bütünlüğü etkileyen genetik faktörlerin, adenilosüksinat liyazın işlev gördüğü daha geniş metabolik ortama nasıl katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| chr7:43858642 | N/A | adenylosuccinate lyase measurement |
| chr7:43673166 | N/A | adenylosuccinate lyase measurement |
References
Section titled “References”[1] Vasan, R.S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S2.
[2] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S11.
[3] Yuan X, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, 2008.
[4] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1394–1402.
[5] Ferrucci, L., et al. “Common variation in the beta-carotene 15,15’-monooxygenase 1 gene affects circulating levels of carotenoids: a genome-wide association study.” Am J Hum Genet, vol. 84, no. 2, 2009, pp. 123–133.
[6] Gieger C, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, 2008.
[7] Doring A, et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nat Genet, 2008.
[8] McArdle PF, et al. “Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish.”Arthritis Rheum, 2008.
[9] Wallace C, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, 2008.