Adenilat Kinaz İzoenzim 1

Giriş

Arka Plan

AK1geni tarafından kodlanan adenilat kinaz izoenzim 1, adenilat kinaz ailesine ait kritik bir enzimdir. Bu enzimler, adenin nükleotidlerinin tersinir dönüşümünü, özellikle ATP + AMP ⇌ 2 ADP reaksiyonunu katalizler. Bu reaksiyon, ATP seviyelerini tamponlayarak ve adenin nükleotid havuzunu düzenleyerek hücrelerdeki enerji dengesini korumak için temeldir.AK1, çeşitli hücre tiplerinin sitoplazmasında ağırlıklı olarak bulunur ve iskelet kası ve kırmızı kan hücreleri gibi yüksek enerji ihtiyacı olan dokularda yüksek konsantrasyonlarda yer alır.

Biyolojik Temel

AK1’in birincil biyolojik işlevi, hücresel enerji homeostazını sağlamaktır. Adenin nükleotidlerini birbirine dönüştürerek,AK1yüksek enerji tüketimi dönemlerinde ADP ve AMP’den ATP’nin yeniden üretiminde ve tersine, enerji talebi düşük olduğunda fazla ATP’yi tekrar ADP ve AMP’ye dönüştürmede hayati bir rol oynar. Bu dinamik düzenleme, çok sayıda metabolik yolak, hücre sinyalizasyonu ve genel hücresel işlev için kritik olan kararlı bir ATP/ADP oranını sürdürmek için gereklidir. Aktivitesi, enerji talebinde hızlı dalgalanmalar yaşayan dokularda özellikle önemlidir ve burada acil bir enerji tamponu görevi görür.

Klinik Önemi

Adenilat kinaz izoenzim 1’deki genetik varyasyonlar veya eksiklikler önemli klinik sonuçlara yol açabilir. Eritrosit metabolizmasındaki temel rolü nedeniyle, AK1eksikliği esas olarak hemolitik anemi ile ilişkilidir; bu, eritrositlerin erken yıkımı ile karakterize bir durumdur.AK1eksikliği olan bireyler yorgunluk, sarılık ve splenomegali gibi semptomlar yaşayabilirler. Eritrositlerin ötesinde, bozulmuşAK1fonksiyonu aynı zamanda kas güçsüzlüğüne ve egzersiz intoleransına da katkıda bulunabilir; bu durum, kas enerji tedarikindeki önemini yansıtmaktadır.AK1 üzerine yapılan araştırmalar, metabolik sağlık ve belirli kalıtsal bozukluklar üzerindeki daha geniş etkilerine ışık tutmaya devam etmektedir.

Sosyal Önem

Adenilat kinaz izoenzim 1’i ve genetik varyasyonlarını anlamak, özellikle tanısal tıp ve kişiselleştirilmiş tedaviler alanlarında önemli sosyal öneme sahiptir. AK1fonksiyonu ve ilişkili bozuklukları hakkındaki bilgi, hemolitik anemi gibi nadir metabolik durumların tanı ve yönetimini iyileştirebilir. Ayrıca, hücresel enerji metabolizmasında kilit bir rol oynayıcı olarak,AK1 araştırmaları, enerjiyle ilişkili hastalıkların ve durumların daha geniş bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunarak, genel metabolik sağlığın iyileştirilmesi stratejilerine potansiyel olarak yön verebilir. Bu bilgi, hedeflenmiş müdahalelerin ve tedavilerin geliştirilmesine de yol gösterebilir, nihayetinde hasta bakımını ve etkilenen bireylerin yaşam kalitesini artırabilir.

Sınırlamalar

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Genom çapında ilişkilendirme (GWAS) yaklaşımlarını kullanan çalışmalar, güçlü olsalar da, birkaç metodolojik ve istatistiksel kısıtlamaya tabidir. Bazı kohortların orta büyüklükteki boyutları, yetersiz istatistiksel güce yol açabilir ve orta dereceli etkiye sahip gerçek genetik ilişkilendirmelerin gözden kaçırıldığı durumlarda yanlış negatif bulguların olasılığını artırabilir. ^[1] Bu durum, bir fenotipi etkileyen tüm genetik faktörlerin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını engeller. Ayrıca, GWAS’ın doğası gereği çok sayıda istatistiksel test içerir ve bu durum, çoklu test için sıkı bir düzeltme uygulanmazsa veya bulgular bağımsız replikasyondan yoksunsa, yanlış pozitif ilişkilendirme riskini artırır. ^[1]

Diğer önemli bir kısıtlama, genetik verilerin kapsamı ve kalitesi ile ilgilidir. Örneğin, ilk GWAS’lar, HapMap gibi kaynaklardan mevcut tüm tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) bir alt kümesini kullandı ve eksik genomik kapsama nedeniyle önemli genleri veya düzenleyici bölgeleri potansiyel olarak gözden kaçırdı.^[2] İmputasyon yöntemleri eksik genotipleri çıkarabilse ve kapsamı genişletebilse de, değişebilen ve ilişkilendirmelerin doğruluğunu etkileyebilen tahmini bir hata oranı ortaya çıkarırlar. ^[3] Bu tür kısıtlamalar, tek başına GWAS verilerinin bir aday geni kapsamlı bir şekilde incelemek için yeterli olmayabileceği ve tamamlayıcı araştırma yaklaşımlarını gerekli kıldığı anlamına gelir. ^[2]

Genellenebilirlik ve Fenotipik Değerlendirme

GWAS bulgularının genellenebilirliği, çalışma popülasyonlarının demografik özellikleri ile sınırlanabilir. Birçok büyük ölçekli genetik çalışma, Framingham Kalp Çalışması veya Kadın Genom Sağlığı Çalışması’nda Kafkasyalılar gibi belirli soylardan gelen kohortlarda ağırlıklı olarak yürütülmektedir ^[2]. ^[4] Ana bileşen analizi gibi gelişmiş yöntemler bu gruplar içindeki popülasyon katmanlaşmasını azaltmaya yardımcı olsa da, genetik ilişkilendirmelerin daha çeşitli etnik popülasyonlara aktarılabilirliği kritik bir endişe olmaya devam etmekte, bulguların daha geniş uygulanabilirliğini potansiyel olarak sınırlamaktadır ^[4]. ^[5]

Ek olarak, sonuçların doğruluğu ve yorumlanması, fenotipik ölçümlerin kalitesine ve niteliğine büyük ölçüde bağlıdır. Kantitatif özelliklerdeki normallik dışı durumlar, standart istatistiksel testlerin geçerliliğini etkileyebilir, potansiyel olarak genetik etkilerin ve varyanslarının yanlış tahminlerine yol açabilir ^[6]. Çalışmalar birden fazla fenotipi analiz etse de, potansiyel tespit yanlılıklarının ve yaygın özellikler için bile biyobelirteç ölçümlerinin içsel değişkenliğinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi, sağlam yorumlar sağlamak ve yanıltıcı sonuçlardan kaçınmak için çok önemlidir ^[2]. ^[4]

Keşfedilmemiş Genetik Mimari ve Bilgi Boşlukları

Bazı genetik analizlerdeki önemli bir sınırlama, cinsiyetler arası verilerin birleştirilmesidir ve bu durum önemli cinsiyete özgü genetik ilişkilendirmeleri gizleyebilir. Belirli SNP’lerin yalnızca kadınlarda veya erkeklerde fenotiplerle ilişkili olması mümkündür ve bu tür etkiler cinsiyetler arası birleştirilmiş analizlerde tespit edilemeyebilir. ^[2] Bu basitleştirme, karmaşık özellikler sıklıkla cinsiyete bağlı genetik mimariler sergilediğinden, genetik etkilerin eksik bir tablosuna yol açabilir. Dahası, GWAS istatistiksel ilişkilendirmeleri tanımlasa da, bu genetik varyantların kesin fonksiyonel çıkarımları sıklıkla belirsiz kalmakta ve kapsamlı takip araştırması gerektirmektedir.

Genler ve çevre arasındaki karmaşık etkileşim, “kayıp kalıtım” fenomeniyle birlikte, kalan bilgi boşluklarını vurgulamaktadır. GWAS tipik olarak küçük etkilere sahip yaygın varyantları tanımlar ve birçok karmaşık özellik için kalıtımın yalnızca bir kısmını açıklar. Bu durum, daha nadir varyantların, gen-gen etkileşimlerinin, gen-çevre etkileşimlerinin veya epigenetik faktörlerin önemli ölçüde katkıda bulunabileceğini ancak mevcut yaklaşımlarla tam olarak yakalanamadığını düşündürmektedir. ^[4] Sonuç olarak, başlangıçtaki istatistiksel ilişkilendirmeler, korelasyonun ötesine geçmek ve nedensel biyolojik mekanizmaları oluşturmak için titiz fonksiyonel doğrulama gerektirir ve nihayetinde genetik bulguları klinik veya biyolojik içgörüye dönüştürür. ^[1]. ^[2]

Varyantlar

AK1geni tarafından kodlanan adenilat kinaz izoenzim 1, hücresel enerji homeostazının sürdürülmesinde önemli bir rol oynar. Bu enzim, adenin nükleotidlerinin geri dönüşümlü interkonversiyonunu katalize eder: ATP + AMP ⇌ 2 ADP.^[1]Bu reaksiyon, ATP seviyelerini tamponlamak ve ADP’den ATP’yi hızla yenilemek için, özellikle iskelet kası, kalp kası ve beyin gibi yüksek enerji talebi olan dokularda, hayati öneme sahiptir.^[1] Bu enzimin hassas regülasyonu, enerji arzının metabolik talepleri karşılamasını sağlayarak, hücrenin hayatta kalması ve işlevi için temeldir.

rs116977475 varyantı, AK1 geni içinde yer alır ve diğer genetik varyasyonlar gibi, genin işlevini etkileme potansiyeline sahiptir. Spesifik konumuna ve doğasına (örn. kodlama bölgesinde, promotörde veya güçlendiricide) bağlı olarak, rs116977475 , AK1 geninin ekspresyon seviyelerini etkileyebilir, adenilat kinaz enziminin stabilitesini veya katalitik verimliliğini değiştirebilir ya da diğer hücresel bileşenlerle etkileşimini modifiye edebilir. ^[1] AK1aktivitesindeki herhangi bir değişiklik, adenin nükleotidlerinin hassas dengesini bozarak, potansiyel olarak hücresel enerji metabolizmasının bozulmasına ve çeşitli aşağı akış fizyolojik süreçleri etkilemesine neden olabilir.^[1]

rs116977475 gibi varyantlardan potansiyel olarak etkilenen adenilat kinaz aktivitesinin düzensizliği, genel metabolik sağlık üzerinde geniş kapsamlı etkilere sahip olabilir. Verimsiz bir AK1enzimi, ATP/ADP oranında bir dengesizliğe yol açarak, hücre içinde düşük enerji mevcudiyeti durumunu işaret edebilir. Bu durum, enerji dengesini yeniden sağlamak amacıyla, artan glikoz alımı veya değişmiş yağ asidi oksidasyonu gibi kompanzatuvar metabolik ayarlamaları tetikleyebilir.^[1] Zamanla, bu temel enerji yolundaki kronik bozulma, hücresel strese katkıda bulunabilir, doku işlevini etkileyebilir ve bir bireyin metabolik direncini etkileyebilir; bu da AK1’in fizyolojik dengeyi sürdürmedeki önemini vurgulamaktadır. ^[1]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs116977475	ENG - AK1	protein measurement adenylate kinase isoenzyme 1 measurement

Adenilat Kinaz İzoenzim 1 için Biyolojik Arka Plan

Hücresel Metabolizmada Enzimatik Roller

Enzimler, hücreler içinde çok çeşitli biyokimyasal reaksiyonları kolaylaştıran ve temel metabolik süreçleri yönlendiren kritik protein katalizörleridir. Örneğin, HK1geni tarafından kodlanan hekzokinaz, glikozu fosforilleyerek glikoz kullanımını başlatır; bu, glikolizde ve genel glikoz metabolizmasında kritik bir ilk adımdır.^[4] Benzer şekilde, FADS1 geni, uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezi için hayati bir enzim olan delta-5 desatürazı kodlar; bu enzim, eikosatrienoil-CoA (C20:3)‘yı araşidonil-CoA (C20:4)‘ya dönüştürür ve bu yağ asitleri daha sonra gliserofosfolipidler gibi kompleks lipidlere dahil edilir. ^[7] Bu enzimatik aktiviteler, hücresel enerji dengesini korumada ve temel biyomolekülleri sentezlemede merkezi bir rol oynar.

Başka önemli bir enzim olan HMGCR tarafından kodlanan 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA redüktaz, kolesterol biyosentezinde temel bir rol oynar; aktivitesi, katalitik kısmı ve oligomerizasyon durumu gibi yapısal özellikler tarafından düzenlenir, bu da enzimin bozunma oranını etkiler. ^{[8] [9]} Bireysel metabolik adımların ötesinde, enzimler hücresel kimliği de belirleyebilir; ABO geni tarafından kodlanan glikosiltransferaz enzimleri örneğinde görüldüğü gibi, bu enzimler kan grubu antijenlerini oluşturmak üzere öncü maddelere spesifik şeker kalıntıları aktarır. ^[4] Bu örnekler, enzimlerin spesifik fonksiyonları ve karmaşık düzenlemeleri aracılığıyla yaşam için gerekli karmaşık moleküler ve hücresel yolları nasıl düzenlediğini vurgulamaktadır.

Genetik Düzenleme ve Gen İfadesi

Enzimlerin kesin işlevi ve aktivitesi, gen ifadesi kalıpları ve düzenleyici elementler dahil olmak üzere genetik mekanizmalar tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir. Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genlerdeki varyasyonlar, ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyerekHMGCR aktivitesini ve nihayetinde LDL-kolesterol seviyelerini etkileyen HMGCR genindeki SNP’ler tarafından gösterildiği gibi, enzim fonksiyonunu derinden etkileyebilir. ^[10] Alternatif eklenme, tek bir genin potansiyel olarak farklı işlevlere veya aktivitelere sahip birden fazla protein izoformu üretmesine olanak tanıyan, hücresel çeşitlilik ve adaptasyon için çok önemli bir süreç olan anahtar bir düzenleyici mekanizmadır. ^{[11] [12]}

Dahası, genetik varyasyonlar, farklı allellerin belirgin özgüllüklere ve aktivitelere sahip glikoziltransferazları kodladığı, A ve B antijenlerinin oluşumunu etkileyen ABO lokusundaki allelik varyasyonlar gibi, enzimlerin özgüllüğünü ve aktivitesini etkileyebilir. ^[4] C-reaktif protein promotöründeki HNF-1 gibi transkripsiyon faktörleri için bağlanma bölgeleri gibi düzenleyici elementler, çeşitli hücresel sinyallere yanıt olarak gen ifadesini yönetir. ^[13] Bu genetik ve düzenleyici ağlar, enzimlerin doğru miktarlarda, doğru zamanda ve uygun işlevsellikle üretilmesini sağlayarak hücresel homeostazı korur.

Metabolik Yollar ve Sistemik Homeostazi

Enzimatik aktiviteler, bireysel hücrelerin ötesine uzanarak dokular ve organlar genelinde sistemik homeostazı etkileyen karmaşık metabolik yollar içinde birbirleriyle ilişkilidir. Örneğin, lipid metabolizması, delta-5 desatüraz enzimi (FADS1) belirli gliserofosfolipitlerin üretimi için kritik öneme sahip olduğu, hücre zarlarının ve dolaşımdaki lipitlerin genel yağ asidi bileşimini etkileyen bir dizi enzimatik reaksiyonu içerir. ^[7] İnsan serumunda ölçülebilen bu lipit profilleri, çeşitli metabolik reaksiyonların verimliliğini yansıtır ve genetik varyantlardan önemli ölçüde etkilenebilir. ^[7]

Benzer şekilde, glikoz metabolizması, heksokinaz (HK1) glikoz fosforilasyonunu başlatırken,GCK, SLC30A8 ve G6PC2gibi diğer genlerin de kan glikoz konsantrasyonlarını ve glike hemoglobin seviyelerini düzenlemede rol oynadığı birden fazla enzim tarafından yönetilir.^[4] Bu yollardaki bozukluklar, LEPR, HNF1A, IL6R ve GCKR gibi genlerin plazma C-reaktif protein gibi belirteçlerle ilişkili olduğu metabolik sendromda görülenler gibi sistemik dengesizliklere yol açabilir. ^[14] Bu enzimler ve metabolik ürünleri arasındaki etkileşim, kritik fizyolojik fonksiyonları sürdürmede ve çevresel sinyallere yanıt vermede oynadıkları toplu rolü vurgular.

Hastalık ve Sağlıkta Enzimler

Enzimlerin düzgün işleyişi sağlık için hayati öneme sahiptir ve düzensizliği veya genetik varyasyonları çeşitli patofizyolojik süreçlere ve hastalık mekanizmalarına katkıda bulunabilir. Örneğin, kolesterol sentezinde merkezi bir enzim kodlayanHMGCRgenindeki varyasyonlar, kardiyovasküler sağlıkta anahtar bir faktör olan plazma LDL-kolesterol seviyeleri ile ilişkilidir.^[10]Benzer şekilde, glikozilfosfatidilinositol-spesifik fosfolipaz d’nin aktivitesi, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı ile ilişkilendirilmiş olup, belirli enzimlerin karaciğer patolojisindeki rolünü vurgulamaktadır.^[15]

Glikoz metabolizmasında yer alan enzimleri etkileyen genetik varyantlar, örneğinHK1, GCK, SLC30A8 ve G6PC2gibi, glikozile hemoglobin seviyeleri ile ilişkilidir ve bu da onların diyabet riski ve diyabetik olmayan popülasyonlarda glikoz kontrolü ile ilişkisini göstermektedir.^[4] Metabolik bozuklukların ötesinde, enzim kodlayan genler ayrıca sistemik inflamatuar yanıtları da etkileyebilir; örneğin, bir hücre adezyon molekülünü kodlayan ICAM1 geni, inflamatuar sitokinler tarafından transkripsiyonel olarak düzenlenir ve enzimatik süreçleri immün yanıtlarla ilişkilendirir. ^[16] Bu örnekler, enzimlerin sadece katalizörler değil, işlevleri ve düzenlenmeleri insan hastalıklarının gelişimi ve ilerlemesiyle yakından bağlantılı olan merkezi oyuncular olduğunu göstermektedir.

Yolaklar ve Mekanizmalar

Metabolik Yollar ve Enerji Homeostazı

Adenilat kinaz izoenzim 1 (AK1), hücresel enerji metabolizmasında önemli bir enzim olup, başta adenin nükleotidlerinin kritik dengesini korumaktan sorumludur: ATP, ADP ve AMP. Bu enzim, bu fosfatların birbirine dönüşümünü kolaylaştırır; bu süreç, özellikle yüksek enerji dönüşümüne sahip dokularda olmak üzere, hücreler içinde enerji tamponlama ve akı kontrolü için temeldir. Bu tür enerji yollarının verimliliği çeşitli hücre tiplerinde hayati öneme sahiptir; glikolize bağlı eritrosit enzim anormalliklerine ilişkin araştırmalarla gösterildiği gibi, bu durum hücresel işlevi ve hayatta kalmayı ciddi şekilde tehlikeye atabilir.^[4] Bu nükleotidlerin sürekli yenilenmesi ve birbirine dönüşümü, metabolik aktiviteleri sürdürmek ve hücresel enerji taleplerine yanıt vermek için temeldir.

Sinyal Kaskatları ve Enerji Algılama

AK1’in aktivitesi, hücrenin enerji durumunu algılayan ve buna yanıt veren hücre içi sinyal kaskatlarıyla karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. Bunun önemli bir örneği, hücresel enerji homeostazisinin ana düzenleyicisi olarak işlev gören ve enerji stresi koşullarında aktive olan AMP ile aktive olan protein kinaz (AMPK) yoludur. ^[17] PRKAG2 tarafından kodlanan AMPK’nın gama2 alt birimi, kalpte özellikle bol miktarda bulunur ve kardiyak enerji metabolizmasının düzenlenmesindeki kritik rolünün altını çizer. ^[17] Bu sinyal mekanizması, AK1gibi enzimlerden etkilenen hücresel adenin nükleotid havuzundaki değişikliklerin, metabolik yeniden programlama ve adaptif geri bildirim döngüleri dahil olmak üzere daha geniş hücresel yanıtlara nasıl dönüştüğünü vurgulamaktadır.

Düzenleyici Mekanizmalar ve Hücresel Adaptasyon

Adenilat kinaz izoenzim 1 dahil olmak üzere metabolik enzimlerin hassas kontrolü, hücresel adaptasyon için temel olan çeşitli düzenleyici mekanizmalar aracılığıyla sağlanır. Bu mekanizmalar, anahtar metabolik enzimlerin ekspresyon seviyelerini modüle eden gen düzenlemesini ve fizyolojik sinyallere yanıt olarak protein aktivitesini veya stabilitesini ince ayar yapan post-translasyonel modifikasyonları kapsar. Efektör moleküllerin enzimlere aktif bölgeden farklı yerlerde bağlandığı hızlı bir düzenleme biçimi olan allosterik kontrol, enzimlerin hücresel metabolit konsantrasyonlarındaki değişikliklere dinamik olarak yanıt vermesi ve verimli metabolik akışı sağlaması için de çok önemlidir. Ayrıca, alternatif ekleme, protein fonksiyonunu ve çeşitliliğini etkileyebilen gen düzenlemesinin başka bir katmanını temsil eder. ^[10]

Sistem Düzeyi Entegrasyon ve Hastalık İlişkisi

AK1 içeren yollar izole çalışmaz, aksine hücre ve organizma genelindeki metabolik ve sinyal etkileşimlerinin daha geniş bir ağı içinde yüksek düzeyde entegredir. Bu sistem düzeyi entegrasyon, hücresel fizyolojinin ve genel organizma sağlığının ortaya çıkan özellikleri için kritik olan yol çapraz konuşmasını ve hiyerarşik düzenlemeyi kolaylaştırır. AK1gibi enzimler aracılığıyla oluşan dengesizlikler de dahil olmak üzere, bu temel enerji yollarındaki düzensizlik, çeşitli metabolik bozukluklara ve hücresel işlev bozukluğuna potansiyel olarak katkıda bulunarak önemli hastalık ilişkisine sahip olabilir. Bu karmaşık moleküler etkileşimleri anlamak, bu tür durumların patofizyolojisine dair değerli içgörüler sunar ve enerji homeostazını yeniden sağlamak için potansiyel terapötik hedeflerin belirlenmesine yardımcı olur.

References

[1] Benjamin, E. J. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S9.

[2] Yang, Q. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S10.

[3] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.

[4] Pare, G., et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genet, vol. 4, no. 7, 2008, e1000118.

[5] Dehghan, A., et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”Lancet, vol. 372, no. 9648, 2008, pp. 1106-1117.

[6] Wallace, C., et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-149.

[7] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.

[8] Istvan, E.S., et al. “Crystal structure of the catalytic portion of human HMG-CoA reductase: insights into regulation of activity and catalysis.” Embo J, vol. 19, no. 5, 2000, pp. 819–830.

[9] Cheng, H.H., et al. “Oligomerization state influences the degradation rate of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase.” J Biol Chem, vol. 274, no. 24, 1999, pp. 17171–17178.

[10] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 1916-1923.

[11] Matlin, A.J., et al. “Understanding alternative splicing: towards a cellular code.” Nat Rev Mol Cell Biol, vol. 6, no. 5, 2005, pp. 386–398.

[12] Caceres, J.F., and Kornblihtt, A.R. “Alternative splicing: multiple control mechanisms and involvement in human disease.”Trends Genet, vol. 18, no. 4, 2002, pp. 186–193.

[13] Toniatti, C., et al. “Synergistic trans-activation of the human C-reactive protein promoter by transcription factor HNF-1 binding at two distinct sites.”EMBO J, vol. 9, no. 13, 1990, pp. 4467–4475.

[14] Ridker, P.M., et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR,HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1185–1192.

[15] Chalasani, N., et al. “Glycosylphosphatidylinositol-specific phospholipase d in nonalcoholic Fatty liver disease: A preliminary study.”J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 91, no. 6, 2006, pp. 2279–2285.

[16] Ledebur, H.C., and Parks, T.P. “Transcriptional regulation of the intercellular adhesion molecule-1 gene by inflammatory cytokines in human endothelial cells. Essential roles of a variant NF-kappa B site and p65 homodimers.” J Biol Chem, vol. 270, no. 2, 1995, pp. 933–943.

[17] Vasan, R.S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 64.