Adenozin Monofosfat

Giriş

Adenozin monofosfat (AMP), bilinen tüm yaşam formlarında hayati bir rol oynayan temel bir organik moleküldür. Bir nükleotid olarak, RNA’nın monomer yapı taşıdır ve aynı zamanda hücresel enerji metabolizmasında ve sinyal iletim yollarında önemli bir bileşendir.

Biyolojik Temel

Biyolojik olarak, AMP bir fosfat grubu, bir riboz şekeri ve adenin nükleobazından oluşur. Adenozin türevidir ve riboz şekerinin 5’ karbonuna bir fosfat grubu esterleştiğinde oluşur. AMP, hücrenin birincil enerji kaynağı olan adenozin trifosfat (ATP) ve adenozin difosfat (ADP)‘ın ayrılmaz bir parçasıdır. AMP, ADP ve ATP arasındaki karşılıklı dönüşüm, hücresel enerji dengesini sürdürmede merkezi bir rol oynar. Enerjideki rolünün yanı sıra, AMP aynı zamanda nükleik asitlerin sentezi için bir öncü görevi görür ve özellikle birçok biyolojik süreçte kritik bir ikincil haberci olan siklik AMP (cAMP)‘nin bir bileşeni olarak çeşitli sinyal kaskadlarında rol alır.

Klinik Önemi

AMP’ın ve ilgili metabolik yollarının doğru düzenlenmesi insan sağlığı açısından hayati öneme sahiptir. Örneğin, AMP’yi içeren pürin metabolizmasındaki dengesizlikler, ürik asit birikimi ile karakterize gut gibi durumlara yol açabilir. Çalışmalar,GLUT9genindeki varyantlar gibi genetik varyantlar ile serum ürik asit seviyeleri arasındaki ilişkiyi incelemiştir.^[1]Ürik asit, insanlarda oksidan ve radikallerin neden olduğu yaşlanma ve kansere karşı bir antioksidan savunma rolüyle bilinmektedir.^[2] Ek olarak, hücresel bir enerji sensörü olan AMP ile aktive olan protein kinaz (AMPK), AMP seviyelerindeki artışlarla aktive olur. AMPK, glikoz ve lipid metabolizmasını düzenlemede kritik bir rol oynar ve düzensizliği tip 2 diyabet ve obezite gibi metabolik bozukluklarla ilişkilidir.

Sosyal Önem

Adenozin monofosfatın çok yönlü rollerini anlamak, birçok temel biyolojik sürecin temelini oluşturduğu için önemli sosyal öneme sahiptir. AMP ile ilişkili yollar üzerine yapılan araştırmalar, hücresel fizyoloji ve hastalık mekanizmaları hakkında daha derin bir anlayışa katkıda bulunarak, metabolik hastalıklar, enflamatuar bozukluklar ve kanser dahil olmak üzere geniş bir yelpazedeki durumlar için yeni tanı araçları ve terapötik müdahalelerin geliştirilmesinin önünü açar. AMP’yi incelemekten elde edilen bilgiler, hastalık önleme ve tedavi stratejilerine yön vererek halk sağlığına katkıda bulunur.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), özellikle çok sayıda istatistiksel testte mütevazı büyüklükteki genetik etkileri saptamaya çalışırken istatistiksel güç açısından zorluklarla karşılaşır.^[3] Bu durum, özellikle belirli fenotipler için örneklem boyutları sınırlı olduğunda, tüm gerçek ilişkilendirmeleri tanımlayamama veya bunların önemini hafife alma ile sonuçlanabilir.^[4] Çok sayıda potansiyel sinyal arasından gerçek genetik ilişkilendirmeleri ayırt etme süreci temel bir engel olmaya devam etmekte olup, bazen daha titiz veya parametrik olmayan test yöntemleri altında tutarlı bir şekilde geçerliliğini korumayan istatistiksel olarak desteklenen bulgularla sonuçlanmaktadır.^[5] Ayrıca, genotipleme ve imputasyon yöntemlerinin doğruluğu, bulguların yorumlanmasına ek kısıtlamalar getirmektedir. Farklı platformlardan gelen verileri birleştiren çalışmalar, eksik genotipleri çıkarmak için sıklıkla imputasyona güvenir ve sofistike olsalar da, bu yöntemler tanımlanan ilişkilendirmelerin hassasiyetini etkileyebilecek doğal hata oranları taşır.^[6]Dahası, HapMap gibi referans panellerinden tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) bir alt kümesinin kullanılması, genomun kapsamlı bir şekilde kapsanmadığı anlamına gelir ve bu durum, genotiplenmiş belirteçlerle güçlü bağlantı dengesizliğinde olmayan nedensel varyantların veya genlerin gözden kaçırılmasına potansiyel olarak yol açabilir.^[7]

Genellenebilirlik ve Fenotip Karakterizasyonu

Birçok genetik araştırmada dikkat çekici bir sınırlama, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanılmasıdır ve bu durum bulguların daha geniş uygulanabilirliğini kısıtlayabilir.^[8] Genetik mimariler, allel frekansları ve bağlantı dengesizliği (linkage disequilibrium) modelleri farklı etnik gruplar arasında önemli ölçüde değişiklik gösterebilir; bu da bir popülasyonda tanımlanan ilişkilerin diğerlerinde doğrudan aktarılamayacağı veya tekrarlanamayacağı anlamına gelir.^[8]Bu durum, adenozin monofosfat ile ilgili genetik içgörülerin genellenebilirliğini sağlamak için farklı atalardan gelen popülasyonların daha fazla temsil edilmesine yönelik kritik bir ihtiyacın altını çizmektedir.

Fenotiplerin kesin tanımı ve ölçümü de zorluklar taşımaktadır. Bazı çalışmalar, replikasyon için vekil SNP’lere veya geniş gen bölgesi tanımlarına dayanabilir; bu durum orijinal ilişkiyi tam olarak yakalayamayabilir ve potansiyel olarak belirsiz replikasyon sonuçlarına yol açabilir.^[9] Ek olarak, belirli tıbbi tedaviler gören bireylerin dışlanması gibi özel kohort seçim kriterleri, yanlılık (bias) oluşturabilir ve bulguların genel popülasyona doğrudan uygulanabilirliğini sınırlayabilir.^[6] Belirli SNP’ler için Hardy-Weinberg dengesinden ara sıra görülen sapmalar, potansiyel genotipleme hataları veya ilişkilendirme sonuçlarını etkileyebilecek ele alınmamış popülasyon alt yapısı (substructure) hakkında da endişeler doğurmaktadır.^[6]

Hesaba Katılmayan Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları

Genetik ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşim, birçok özellik için “eksik kalıtımın” açıklanması zorluğuna katkıda bulunarak çoğunlukla eksik ele alınmaktadır.^[9]Ölçülmemiş veya modellenmemiş çevresel karıştırıcı faktörler ve karmaşık gen-çevre etkileşimleri, genetik etkileri gizleyebilir veya değiştirebilir, böylece adenozin monofosfat ile gözlemlenen ilişkilerin yorumlanmasını zorlaştırabilir. Ayrıca, analizler cinsiyetler arasında birleştirildiğinde cinsiyete özgü genetik etkiler göz ardı edilebilir ve potansiyel olarak yalnızca bir cinsiyetle ilgili önemli ilişkiler kaçırılabilir.^[7] Sonuç olarak, genetik bulguların doğrulanması, bağımsız kohortlarda tutarlı replikasyonu gerektirir; bu, sıklıkla zorlu bir süreçtir ve tüm başlangıçtaki ilişkilendirmeler için her zaman elde edilemez.^[5] Şüpheli SNP düzeyinde replikasyonun varlığı veya çalışmalar arasında tutarlı bulguların eksikliği, başlangıçtaki GWAS sonuçlarının keşif niteliğini vurgulamaktadır.^[9]İstatistiksel ilişkilendirmenin ötesinde, tanımlanan genetik varyantların adenozin monofosfat seviyelerini etkilediği fonksiyonel nedenselliği oluşturmada ve kesin biyolojik mekanizmaları anlamada önemli bir bilgi boşluğu devam etmekte olup, daha fazla özel fonksiyonel çalışma gerektirmektedir.^[5]

Varyantlar

Genetik varyantlar, enerji homeostazı ve adenozin monofosfat (AMP) içeren hücresel sinyalizasyon için kritik olanlar da dahil olmak üzere çeşitli biyolojik yolları etkileyebilir.rs7019459 varyantı, gen ekspresyonunun düzenlenmesinde rol oynayan ve metabolik süreçleri potansiyel olarak etkileyebilen uzun kodlamayan bir RNA (lncRNA) olan PPP1R26-AS1 bölgesinde yer almaktadır. Benzer şekilde, rs10134261 , LINC02303 ve LINC00871 arasındaki genler arası bölgede bulunur; bu iki lncRNA’nın işlevleri arasında kromatin yapısını ve gen transkripsiyonunu modüle etmek yer alabilir ve hücresel enerji dengesi ile AMP ile ilişkili yollar üzerinde potansiyel dolaylı etkilere sahip olabilir.^[10]Bu tür düzenleyici RNA’lardaki varyasyonlar, hedef genlerle etkileşimlerini değiştirebilir, bu da metabolizma hızlarında veya enerji üretiminin verimliliğinde değişikliklere yol açabilir; bu da hücresel AMP/ATP oranını ve AMP ile aktive olan protein kinaz (AMPK) gibi temel enerji sensörlerinin aktivasyonunu etkileyebilir.^[11] Diğer varyantlar, bağışıklık ve hücresel bakımda rol oynayan genleri etkiler. rs6700749 varyantı, inflamasyon ve bağışıklık tepkilerinin merkezi bir düzenleyicisi olan NF-κB sinyal yolunun aktivasyonu için çok önemli bir gen olan BCL10 ile ilişkilidir. Bu varyanttan kaynaklanan BCL10 işlevindeki değişiklikler, yüksek enerji gerektiren ve hücresel AMP seviyelerini etkileyebilen bir süreç olan inflamatuar kaskadı etkileyebilir.^[12] rs1549351 varyantı, özellikle sinir sistemi içinde, hücre adezyonu ve bağışıklık düzenlemesinde rol oynadığı düşünülen bir gen olan CSMD3 ile bağlantılıdır. Genellikle C-reaktif protein veya interlökinler gibi moleküller aracılığıyla gerçekleşen bağışıklık süreçlerinin düzensizliği, hücresel enerji taleplerini değiştirebilir ve AMP metabolizmasını dolaylı olarak etkileyebilir.^[13] Birkaç varyant, psödogenlerde veya temel hücresel süreçler için kritik olan genlerde veya bunların yakınında bulunur. rs9980866 varyantı, GPX1P2 ve EIF4A1P1 psödogenlerini içeren bölgede yer alırken, rs9409365 RNU6-329P ve CCSER2P1 psödogenlerinin yakınında, rs907341 ise PRDX5P1 psödogeni ve lncRNA LINC02005 ile ilişkilidir. Psödogenler genellikle işlevsel olmayan olarak kabul edilse de, bazıları düzenleyici roller üstlenebilir; örneğin, fonksiyonel mRNA transkriptlerinin stabilitesini veya translasyonunu modüle ederek metabolik yollar üzerinde aşağı akım etkileri yaratabilirler.^[10] rs2014936 varyantı, AKAP1 ve MSI2 arasında yer almaktadır. AKAP1, protein kinaz A (PKA)‘yı belirli hücresel konumlara bağlar; bu, AMP’den etkilenenler de dahil olmak üzere çeşitli metabolik aktiviteleri düzenleyen lokalize sinyalizasyon için hayati bir süreçtir.^[6] rs2735691 varyantı, hücresel AMP seviyelerinin enerji tükenmesini işaretleyebileceği ve hücre bölünmesini durdurabileceği, yüksek enerji gerektiren bir süreç olan DNA sentezinde anahtar bir enzim olan RRM1 ile bağlantılıdır. Son olarak, rs11674300 , sırasıyla hücre hareketliliği ve DNA onarımında rol oynayan MYO1B ve NABP1genlerinin bölgesinde bulunur; bunların her ikisi de hücrenin AMP/ATP oranından etkilenebilen enerjiye bağımlı süreçlerdir.^[9]Sağlanan kaynak materyal bu özellik hakkında özel bilgi içermediğinden, ‘adenozin monofosfat’ için bir Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji bölümü sağlayamıyorum.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs7019459	PPP1R26-AS1	adenosine monophosphate measurement
rs9980866	GPX1P2 - EIF4A1P1	adenosine monophosphate measurement
rs6700749	BCL10	adenosine monophosphate measurement
rs10134261	LINC02303 - LINC00871	adenosine monophosphate measurement
rs1549351	CSMD3	adenosine monophosphate measurement
rs2014936	AKAP1 - MSI2	adenosine monophosphate measurement
rs9409365	RNU6-329P - CCSER2P1	adenosine monophosphate measurement
rs2735691	RRM1	adenosine monophosphate measurement Red cell distribution width
rs11674300	MYO1B - NABP1	adenosine monophosphate measurement
rs907341	PRDX5P1 - LINC02005	adenosine monophosphate measurement

Metabolik Düzenleme ve Enerji Homeostazı

Adenozin monofosfat (AMP), düşük enerji durumunun kritik bir göstergesi olarak hareket ederek hücresel enerji dengesinin korunmasında merkezi bir rol oynar. ATP seviyeleri azaldığında ve ADP/AMP seviyeleri yükseldiğinde, AMP metabolizmanın ana düzenleyicisi olan 5’-AMP ile aktive olan protein kinazı (AMPK) doğrudan aktive eder.^[14]Bu aktivasyon, ATP üretmek için glikoliz gibi katabolik yolları tetikler ve enerji tüketen anabolik süreçleri inhibe eder. Örneğin, kırmızı kan hücrelerinde, heksokinaz gibi enzimler tarafından başlatılan glikolizin verimliliği enerji üretimi için çok önemlidir ve bu enzimlerdeki anormallikler hücresel enerjiyi tehlikeye atabilir.^{[15], [16]} AMPK yolu ayrıca lipidlerin ve karbonhidratların metabolizmasını etkileyerek, bu anahtar biyomoleküllerin vücut içindeki genel homeostazına katkıda bulunur.^[11] Yağ asitlerinin mitokondriye taşınmasını ve beta-oksidasyonunu kolaylaştırarak yağ asidi oksidasyonunu teşvik eder; burada kısa zincirli ve orta zincirli açilkarnitinleri içeren süreçler kritik substratlardır.^[11] Bu karmaşık metabolik düzenleme, hücrelerin enerji üreten ve enerji tüketen yollar arasında geçiş yaparak değişen enerji taleplerine uyum sağlayabilmesini sağlar.

Hücre İçi Sinyalleşme ve Hücresel Yanıtlar

AMPKaktivasyonundaki doğrudan rolünün ötesinde, AMP, genellikle siklik türevi olan siklik AMP (cAMP) aracılığıyla, daha geniş hücre içi sinyalleşme kaskadlarında derinden yer alır. cAMP’ye bağımlı yollar, fare aort düz kas hücrelerindeki cAMP’ye bağımlı klorür taşınımında gözlemlendiği gibi, iyon taşınımı dahil olmak üzere çok sayıda hücresel fonksiyon için hayati öneme sahiptir.^[17] AMPK’nın kendi aktivasyonu, acil enerji üretiminin ötesindeki süreçleri etkileyerek, çeşitli hücresel yanıtları etkileyen bir kaskadı başlatır.^[3] AMPK sinyalleşme ağı, kalp gibi uyarılabilir dokularda özellikle önemlidir; burada PRKAG2 geni, kalp dokusunda bolca ifade edilen 5’-AMP ile aktive olan protein kinazın bir gama2 alt birimini kodlar.^[14] AMPK veya ilgili sinyalleşme bileşenlerinin düzensizliği, kasılmayı ve elektriksel stabiliteyi etkileyerek, değişmiş hücresel fonksiyonlara yol açabilir. Bu yollar, AMP’nin enerji durumunu sinyalleşerek karmaşık hücresel adaptasyonları düzenlediği önemli bir mekanizmayı temsil eder.

Post-Translasyonel Kontrol ve Hücresel Adaptasyon

AMP aracılı yollar, genellikle post-translasyonel modifikasyonlar aracılığıyla protein fonksiyonunu ve hücresel adaptasyonu hassas bir şekilde ayarlayan düzenleyici mekanizmalara katkıda bulunur. Bağlam, anjiyotensin II tarafından fosfodiesteraz 5 (PDE5) regülasyonu hakkında bilgi sağlarken, ki bu temel olarak cGMP sinyalizasyonunu etkiler,^{[18], [19]}bu durum, siklik nükleotid yollarındaki enzim aktivitesinin nasıl dinamik olarak kontrol edilebileceğine dair daha geniş bir prensibi göstermektedir. AMP tarafından tetiklenenAMPK aktivasyonu, çok sayıda hedef proteinin fosforilasyonuna yol açarak, bunların aktivitesini, lokalizasyonunu veya stabilitesini değiştirir.

Bu post-translasyonel olaylar, hücrenin metabolik strese uyum sağlama yeteneği için merkezi öneme sahiptir ve metabolik akıyı ve enzimatik verimliliği etkiler. Örneğin, AMPK’nın lipid sentezinde yer alan enzimleri fosforile etmesi, bunların aktivitesini inhibe edebilir ve kaynakları enerji üretimine yönlendirebilir. Böylesi düzenleyici kontrol, hücresel enerji seviyelerindeki değişikliklere hızlı ve geri dönüşümlü bir yanıt sağlar, bu da dinamik metabolik ayarlamalara olanak tanır.

Sistem Düzeyi Entegrasyonu ve Hastalık Patogenezi

AMP algılayıcı yollar, koordineli faaliyetlerinin genel fizyolojik dengeyi koruduğu ve hastalığı önlediği sistem düzeyinde metabolik entegrasyonun ayrılmaz bir parçasıdır. Lipidler, karbonhidratlar ve amino asitler gibi anahtar metabolitlerin homeostazı, metabolik fenotipleri etkileyen genetik varyantlar tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir.^[11] Bu karmaşık ağ, farklı yollar arasında çapraz konuşmayı içerir ve enerji durumu sinyallerinin çeşitli dokular arasında iletilmesini ve bunlara göre hareket edilmesini sağlar.

AMP ile ilişkili mekanizmaların düzensizliği, birçok hastalığın patogenezinde rol oynamaktadır. Örneğin, bir AMPK alt birimini kodlayan PRKAG2 geni, ailesel Wolff-Parkinson-White sendromu ve bazı kardiyak aritmiler ile ilişkilendirilmiştir.^{[14], [20]}Ayrıca, genellikle azalmış çok düşük yoğunluklu lipoprotein katabolizması^[21]ve nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı^[22]ile ilişkilendirilen hipertrigliseridemi gibi metabolik bozukluklar, AMP ile düzenlenen yolların önemli bir rol oynadığı enerji metabolizmasındaki bozuklukları içerir. Bu entegre yolları anlamak, metabolik ve kardiyovasküler durumlar için potansiyel terapötik hedeflere dair içgörüler sunar.^[23]

References

[1] Li, S., et al. “The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genetics, 2007.

[2] Ames, B. N., et al. “Uric acid provides an antioxidant defense in humans against oxidant- and radical-caused aging and cancer: a hypothesis.”Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 78, 1981, pp. 6858–6862.

[3] Vasan, R. S. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 78.

[4] O’Donnell, C. J. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 79.

[5] Benjamin, E. J. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 77.

[6] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-69.

[7] Yang, Q. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 76.

[8] Dehghan, A., et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”The Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1823-31.

[9] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-46.

[10] Melzer, D., et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.

[11] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 5, 2009.

[12] Hwang, S. J., et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S10.

[13] Reiner, A. P., et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1195-201.

[14] Lang, T., et al. “Molecular cloning, genomic organization, and mapping of PRKAG2, a heart abundant gamma2 subunit of 5’-AMP-activated protein kinase, to human chromosome 7q36.” Genomics, vol. 70, 2000, pp. 258-263.

[15] Murakami, K., and Piomelli S. “Identification of the cDNA for human red blood cell-specific hexokinase isozyme.” Blood, vol. 89, 1997, pp. 762–765.

[16] van Wijk, R., and van Solinge WW. “The energy-less red blood cell is lost: erythrocyte enzyme abnormalities of glycolysis.” Blood, vol. 106, 2005, pp. 4034–4042.

[17] Robert, R., et al. “Disruption of CFTR chloride channel alters mechanical properties and cAMP-dependent Cl-transport of mouse aortic smooth muscle cells.”J Physiol (Lond), vol. 568, 2005, pp. 483-495.

[18] Kim, D., et al. “Angiotensin II increases phosphodiesterase 5A expression in vascular smooth muscle cells: a mechanism by which angiotensin II antagonizes cGMP signaling.”J Mol Cell Cardiol, vol. 38, 2005, pp. 175-184.

[19] Lin, CS, et al. “Expression, distribution and regulation of phosphodiesterase 5.” Curr Pharm Des, vol. 12, 2006, pp. 3439-3457.

[20] Gollob, MH, et al. “Identification of a gene responsible for familial Wolff-Parkinson-White syndrome.” N Engl J Med, vol. 344, 2001, pp. 1823-1831.

[21] Aalto-Setala, K., et al. “Mechanism of hypertriglyceridemia in human apolipoprotein (apo) CIII transgenic mice. Diminished very low density lipoprotein fractional catabolic rate associated with increased apo CIII and reduced apo E on the particles.”J. Clin. Invest., vol. 90, 1992, pp. 1889–1900.

[22] Chalasani, N., et al. “Glycosylphosphatidylinositol-specific phospholipase d in nonalcoholic Fatty liver disease: A preliminary study.”J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 91, 2006, pp. 2279–2285.

[23] Ridker, PM, et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR,HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”Am J Hum Genet, 2008, pp. 1020–1030.