Adenin

Giriş

Adenin, nükleik asitler olan DNA ve RNA’nın yapısında kullanılan temel kimyasal bileşiklerden, iki pürin nükleobazından biridir. Genetik materyalin kritik bir yapı taşıdır; burada DNA’da timin (T) ile ve RNA’da urasil (U) ile baz çiftleri oluşturur. Kimyasal olarak adenin, heterosiklik aromatik yapısıyla karakterize edilen bir pürin türevidir.

Biyolojik Temel

Genetik bilgi taşıma rolünün ötesinde, adenin hücresel enerji ve sinyalizasyon için esastır. Adenozin trifosfat (ATP)‘ın önemli bir bileşenidir; tüm canlı hücrelerin birincil enerji birimi olarak çeşitli metabolik süreçleri kolaylaştırır. Adenin ayrıca, birçok enzimatik reaksiyon için hayati öneme sahip olan flavin adenin dinükleotit (FAD) ve nikotinamid adenin dinükleotit (NAD+) gibi önemli koenzimlerin bir parçasını oluşturur. Ek olarak, hücre içi sinyal iletiminde yer alan kritik bir ikincil haberci olan siklik adenozin monofosfat (cAMP)‘ta bulunur.

Klinik Önemi

Adenin sentezi, metabolizması ve taşınmasında rol oynayan genlerdeki varyasyonlar önemli klinik sonuçlara yol açabilir. Bir pürin olarak, adeninin yıkımı vücudun ürik asit seviyelerine katkıda bulunur. Yüksek ürik asit veya hiperürisemi, gut gibi inflamatuar bir artrit durumu için bir risk faktörüdür.^[1]

Genetik çalışmalar, serum ürik asit seviyeleriyle ilişkili çeşitli lokuslar tanımlamıştır. Örneğin, glikoz ve ürik asit taşıyıcısını kodlayanSLC2A9 (aynı zamanda GLUT9olarak da bilinir) geni, ürik asit konsantrasyonlarıyla güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.^[2] SLC2A9’daki polimorfizmler ürik asit seviyelerini etkileyebilir; bazı araştırmalar belirgin cinsiyete özgü etkiler olduğunu göstermektedir.^[3] Diğer genler, örneğin ABCG2 ve SLC17A3, SLC17A1 ve SLC17A4’ü kapsayan bölge de ürik asit regülasyonunda ve gut riskinde rol oynamaktadır.^[1]Pürin metabolizmasının genetik temelini, adeninin rolü de dahil olmak üzere anlamak, ürik asit disregülasyonu ile ilişkili durumlar için tanı ve tedavi stratejileri açısından çok önemlidir. Ürik asidin kendisinin insanlarda yaşlanma ve kansere karşı bir antioksidan savunma olarak hareket ettiği hipotezi öne sürülmüştür.^[4]

Sosyal Önem

Adenin ve metabolik yollarının incelenmesi, insan sağlığı ve hastalıklarındaki temel rolü nedeniyle büyük sosyal öneme sahiptir. Pürin metabolizması ve dolayısıyla adenin ile bağlantılı olan gut gibi rahatsızlıklar, küresel olarak milyonlarca insanı etkilemekte, yaşam kalitesini ve sağlık sistemlerini etkilemektedir. Adeninle ilişkili genetik araştırmalar, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının geliştirilmesine yardımcı olmakta, metabolik bozukluklar için daha hedefe yönelik önleme ve tedavi stratejilerine olanak tanımaktadır. Ayrıca, adeninin DNA ve RNA’daki merkezi rolü, genetik hastalıkları anlamak, gen terapileri geliştirmek ve biyoteknolojik yenilikleri ilerletmek için onu vazgeçilmez kılmaktadır.

Sınırlamalar

Popülasyona Özgü Bulgular ve Genellenebilirlik

Adenin gibi metabolik özellikler üzerine, kurucu bir popülasyondan oluşan bir doğum kohortu içinde yürütülen araştırmalar, bulgularının daha geniş uygulanabilirliği açısından doğal olarak sınırlamalar sunmaktadır.^[5] Kuzey Finlandiya Doğum Kohortu gibi kurucu popülasyonlar, daha dışa dönük ve çeşitli küresel popülasyonlara kıyasla azalmış genetik çeşitlilik ve farklı allel frekansları ile karakterizedir. ^[5]Bu benzersiz genetik mimari, böyle bir kohortta adenin metabolizması için tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin o popülasyona özgü olabileceği ve bu keşiflerin farklı atalara ait geçmişe sahip bireylere genellenebilirliğini potansiyel olarak sınırlayabileceği anlamına gelir. Sonuç olarak, başlangıçtaki keşifler için değerli olmakla birlikte, bu bulgular, evrensel ilgilerini ve çeşitli genetik ortamlar arasında insan sağlığı üzerindeki etkilerini tespit etmek için dikkatli yorumlama ve farklı popülasyonlarda kapsamlı tekrarlama gerektirmektedir.

Kurucu bir popülasyonu içeren spesifik çalışma tasarımı, gözlemlenen genetik etkileri etkileyebilecek doğal bir kohort yanlılığı ortaya çıkarır. ^[5]Bu yaklaşım, azalmış genetik heterojenite nedeniyle nadir varyantları veya daha büyük etki büyüklüklerine sahip olanları tanımlamak için avantajlı olabilse de, aynı zamanda etki büyüklüklerinin tahminini ve adenin için tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin genel sağlamlığını etkilemektedir. Kurucu popülasyonun benzersiz genetik yapısı, belirli genetik etkilerin aşırı tahmin edilmesine veya eksik tahmin edilmesine yol açabilir, bu da bu bulguları daha fazla doğrulama olmaksızın diğer gruplara doğrudan aktarmayı zorlaştırır. Bu nedenle, tanımlanan varyantların yorumlanması, bu popülasyona özgü nüansların anlaşılmasını gerektirir ve bu genetik etkilerin daha geniş yaygınlığı ve etkisi ile ilgili kalan bilgi boşluklarını vurgular.

Varyantlar

Belirli lokuslardaki genetik varyasyonlar, protein onarımından mitokondriyal aktiviteye, taşıma süreçlerinden reseptör sinyalizasyonuna kadar çeşitli hücresel işlevlerde rol oynamakta ve adenin içeren yollar dahil olmak üzere genel metabolik sağlık üzerinde potansiyel aşağı akış etkilerine sahip olabilmektedir. DNA, RNA ve ATP’ın temel bir bileşeni olan adenin, enerji metabolizması ve nükleik asit sentezinde merkezi bir rol oynamakta, düzenlenmesi hücresel homeostaz için hayati önem taşımaktadır.

Protein modifikasyonu ve hücresel bakım ile ilişkili varyantlar arasında _PCMT1_, _GINM1_ ve _RNU6-983P - LINC01724_ lokusundakiler bulunmaktadır. _PCMT1_ geni, hasarlı proteinleri L-izoaspartil kalıntılarını fonksiyonel L-aspartil formlarına geri dönüştürerek onarmak için kritik bir enzim olan protein-L-izoaspartat O-metiltransferazı kodlar. Bu onarım mekanizması, protein bütünlüğünü korumak ve hücresel süreçleri bozabilecek işlevsiz proteinlerin birikmesini önlemek için esastır. ^[6] _PCMT1_ genindeki rs9479808 ve rs12176034 gibi varyantlar, bu onarımın verimliliğini etkileyebilir, potansiyel olarak hücresel strese veya değişmiş protein fonksiyonuna yol açabilir; bu da adeninle ilişkili metabolik yolları dolaylı olarak etkileyebilir. Benzer şekilde, _GINM1_(Sinir Lifleri Büyüme İnhibitörü 1, mitokondriyal), hücresel enerji üretimi için çok önemli olan mitokondriyal işlevde rol oynar. Mitokondriler metabolizmanın merkezindedir ve doğru işlevleri, adeninden oluşan bir molekül olan ATP’ın mevcudiyetini doğrudan etkiler._GINM1_ genindeki rs4039600 gibi genetik varyasyonlar, mitokondriyal verimliliği etkileyerek genel hücresel metabolizmayı ve adenin içeren bileşiklerin talebini ve kullanımını etkileyebilir. Pre-mRNA eklenmesi için hayati olan küçük bir nükleer RNA (_RNU6-983P_) ve genellikle gen regülasyonunda rol oynayan uzun kodlamayan bir RNA (_LINC01724_) içeren _RNU6-983P - LINC01724_ lokusu, RNA işlemenin önemini vurgulamaktadır. Bu bölgedeki rs1376803 gibi varyantlar, RNA olgunlaşmasını veya gen ekspresyonunu etkileyebilir, böylece gen ekspresyonu metabolik ihtiyaçlarla sıkı bir şekilde bağlantılı olduğundan, adenin içeren yollar dahil olmak üzere hücresel fonksiyonu ve metabolizmayı geniş ölçüde etkileyebilir.^[7]

Diğer varyantlar, hücresel iletişim ve madde alışverişi için kritik olan taşıma, iyon kanalları ve iskele proteinleri ile bağlantılıdır. _SLC22A1_ geni, Solute Carrier Family 22 Member 1’i (Organik Katyon Taşıyıcı 1 (OCT1) olarak da bilinir) kodlar; bu gen, karaciğerde yoğun olarak eksprese edilir ve metabolik yan ürünler dahil olmak üzere çeşitli endojen ve eksojen organik katyonların alımına aracılık eder. ^[8] rs662138 gibi bir varyant, OCT1’in taşıma verimliliğini değiştirebilir, bu da metabolitlerin hücresel klerensini veya dağılımını etkileyebilir ve dolayısıyla pürin metabolizmasını ve adenin seviyelerini etkileyebilir._CACNA1C_geni, uyarılabilir hücrelerde kalsiyum akışı için gerekli olan ve hücre içi sinyalizasyon, kas kasılması ve hormon salgılanması için temel olan bir L-tipi voltaj kapılı kalsiyum kanalının alfa-1C alt birimini kodlar._CACNA1C_ genindeki rs145687010 gibi varyantların neden olduğu değişiklikler, hücresel uyarılabilirliği ve sinyal yollarını etkileyebilir; bu da metabolik yanıtları ve hücresel süreçlerin düzenlenmesini etkileyebilir. Adenin metabolizmasında doğrudan rol oynamasa da, bozulan kalsiyum sinyalizasyonu hücresel enerji talebi ve kullanımı üzerinde geniş kapsamlı etkilere sahip olabilir. Ayrıca,_GIPC2_ (GIPC PDZ Alanı İçeren Aile Üyesi 2), protein taşınmasını, reseptör içselleştirilmesini ve sinyal iletimini düzenleyen bir iskele proteinidir. rs4245660 gibi bir varyant, _GIPC2_ etkileşimlerini etkileyebilir, potansiyel olarak hücresel sinyalizasyonu veya zar proteinlerinin kesin lokalizasyonunu bozabilir, böylece metabolik düzenlemeyi etkileyebilir.

Son olarak, _SCTR, SCTR-AS1_ ve _CNPY3 - LINC02976_ gibi reseptör sinyalizasyonunu ve protein işlenmesini etkileyen varyantlar da metabolik bireyselliğe katkıda bulunur. _SCTR_geni, sindirim fizyolojisi ve glikoz metabolizmasının düzenlenmesinde rol oynayan bir hormon olan sekretini bağlayan G-protein kenetli bir reseptör olan sekretin reseptörünü kodlar._SCTR-AS1_, _SCTR_ ekspresyonunu düzenleyebilen bir antisens RNA’dır. Bu bölgedeki rs141459998 gibi varyantlar, sekretin reseptörünün ekspresyonunu veya işlevini ya da düzenlenmesini etkileyebilir, ATP ve çeşitli kofaktörlerdeki rolü göz önüne alındığında, genel enerji dengesini ve adenin içeren yollar aracılığıyla metabolik akışı etkileyebilir.^[7] _CNPY3 - LINC02976_lokusu, endoplazmik retikulum (ER) stres yanıtı ve glikoprotein işlenmesinde rol alan, protein katlanması ve salgılanmasında görevli bir protein olan_CNPY3_’ü (Canopy FGF sinyal düzenleyici 3) içerir. _LINC02976_, genellikle gen regülasyonunda rol oynayan uzun kodlamayan bir RNA’dır. rs9462852 gibi bir varyant, protein işleme verimliliğini veya ER stres yanıtını etkileyebilir, potansiyel olarak salgılanan proteinlerin kalite kontrolünü veya hücresel homeostazı etkileyebilir. ^[6]Bu temel hücresel süreçlerdeki bozukluklar, hücrelerin kaynakları nasıl yönettiğini ve strese nasıl yanıt verdiğini etkileyen geniş kapsamlı metabolik sonuçlara yol açabilir, böylece adenin ve diğer pürin bileşiklerinin karmaşık dengesiyle dolaylı olarak ilişkilidir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs9479808 rs12176034	PCMT1	adenine measurement
rs4039600	GINM1	adenine measurement
rs662138	SLC22A1	metabolite measurement serum metabolite level apolipoprotein B measurement aspartate aminotransferase measurement total cholesterol measurement
rs9462852	CNPY3 - LINC02976	apolipoprotein A 1 measurement apolipoprotein B measurement blood protein amount adenine measurement protein measurement
rs145687010	CACNA1C	adenine measurement
rs141459998	SCTR, SCTR-AS1	level of acyl-CoA-binding protein in blood adenine measurement
rs1376803	RNU6-983P - LINC01724	adenine measurement
rs4245660	GIPC2	adenine measurement

Adeninin Biyolojik Arka Planı

Adeninin Pürin Metabolizması ve Ürik Asit Üretimindeki Temel Rolü

Adenin, hayati bir pürin nükleobazı, DNA ve RNA’nın temel bir yapı taşı ve ATP gibi çeşitli koenzimlerin ve enerji taşıyıcı moleküllerin önemli bir bileşenidir. İnsanlarda, adenin, guanin ile birlikte, pürin metabolizması olarak bilinen karmaşık bir metabolik yolağa girer. Bu karmaşık hücresel süreç, hem pürinlerin sentezini (de novo yolak) hem de mevcut pürinlerin geri kazanımını (salvage yolak) içerir; bu da hücresel ihtiyaçlar için sürekli bir tedarik sağlarken aynı zamanda onların yıkımını da yönetir. İnsanlarda pürin katabolizmasının nihai son ürünü ürik asittir^[1], seviyeleri, hücre döngüsü dahil olmak üzere endojen metabolizmadan üretimi ile ve başta böbrekler olmak üzere atılımı ve geri emilimi arasındaki denge tarafından sıkı bir şekilde düzenlenen bir moleküldür. ^[1]

Diğer birçok memelinin aksine, insanlarda ürikaz enzimi bulunmaz; bu enzim tipik olarak ürik asidi daha çözünür ve kolayca atılabilir bir bileşiğe dönüştürür. ^[1]Bu evrimsel farklılık, ürik asidin insanlarda nihai yıkım ürünü olarak kaldığı ve birikmesini önlemek için atılımı için etkili renal mekanizmalara ihtiyaç duyulduğu anlamına gelir. Böbrek, ürik asit homeostazını sürdürmede çok önemli bir rol oynar; proksimal renal tübüllerdeki salgılama ve geri emilim süreçleri, serum ürik asit konsantrasyonlarının kritik belirleyicileri olmasıyla.^[1]Ürat taşınımının bu hassas ayarlı moleküler mekanizmalarındaki aksaklıklar dengesizliklere yol açabilir; bu da pürin yıkım ürünlerinin yönetiminde yer alan proteinleri ve yolakları anlamanın önemini vurgular.

Ürik Asit Taşınımı ve Homeostazını Yöneten Genetik Mekanizmalar

Genetik faktörler, serum ürik asit düzeylerini önemli ölçüde etkiler; çalışmalar bu özellik için yaklaşık %63’lük önemli bir kalıtsallık olduğunu göstermektedir.^[1] Ürik asidin genetik düzenlenmesinde rol oynayan temel biyomoleküller, özellikle böbrekler içinde, hücre zarları boyunca taşınmasından sorumlu spesifik taşıyıcıları içerir. Örneğin, fasilitatif glukoz taşıyıcı ailesinin bir üyesi olan SLC2A9 (aynı zamanda GLUT9olarak da bilinir), kritik bir ürat taşıyıcısı olarak tanımlanmıştır.^[9] SLC2A9geni içindeki genetik varyasyonlar, serum ürik asit konsantrasyonları, ürat atılım hızları ve gut riski ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.^[9] Özellikle, SLC2A9’un ürik asit düzeyleri üzerindeki etkisi, erkekler ve kadınlar arasında farklı düzenleyici mekanizmalar olduğunu düşündüren belirgin cinsiyete özgü etkiler göstermektedir.^[10]

Böbrek ürat işlenmesinde bir diğer önemli aktör, böbrek ürat anyon değiştiricisini kodlayanSLC22A12genidir. Bu gen içindeki polimorfizmler, özellikle intronik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), serum ürik asit düzeyleriyle de, özellikle belirli popülasyonlarda, ilişkilendirilmiştir.^[2]Bu genetik bilgiler, bu taşıyıcıları yönetenler gibi belirli gen fonksiyonlarının ve düzenleyici elementlerin, bir bireyin sağlıklı ürik asit düzeylerini sürdürme kapasitesini belirleyen karmaşık bir ağ oluşturduğunu ve pürin metabolizmasının aşağı akış etkilerini doğrudan etkilediğini vurgulamaktadır. Bu birincil taşıyıcıların ötesinde, diğer genetik varyantlar genel metabolik profilleri etkileyebilir; metabolomik çalışmalar genetik varyantlar ile anahtar lipitlerin, karbonhidratların veya amino asitlerin homeostazı arasındaki ilişkileri ortaya koyarak fizyolojik durumun fonksiyonel bir çıktısını sunar.^[7]

Ürik Asit Disregülasyonunun Patofizyolojik Sonuçları

Ürik asit düzeylerinin disregülasyonu, sıklıkla pürin metabolizmasındaki dengesizliklerden kaynaklanarak önemli patofizyolojik süreçlere yol açar. Yüksek serum ürik asit ile karakterize hiperürisemi, ağrılı bir inflamatuar artrit olan gut için birincil bir risk faktörüdür.^[1]Üratın renal atılımı hiperürisemi ve gut vakalarının çoğunluğunu oluştursa da, diğer katkıda bulunan faktörler arasında obezite, hipertansiyon, diüretik kullanımı ve alkol tüketimi yer alır.^[1]Gutun ötesinde, yüksek serum ürik asit, artmış mortalite ve iskemik kalp hastalığı dahil olmak üzere olumsuz sağlık sonuçlarıyla ilişkilendirilmiştir.^[11]

Hastalıkla ilişkili olmasına rağmen, ürik asit aynı zamanda bir antioksidan olarak faydalı bir fizyolojik rol oynar. İnsanlarda oksidanlar ve serbest radikallerin neden olduğu hasara karşı doğal bir savunma sağlar, böylece yaşlanma ve belirli kanser türleriyle ilişkili süreçleri potansiyel olarak hafifletebilir.^[4]Bu ikili doğa, hem aşırı yüksek hem de potansiyel olarak çok düşük seviyelerin olumsuz sağlık sonuçları doğurabileceği homeostatik bir aralıkta ürik asit düzeylerini korumanın önemini vurgular. Genetik yatkınlık, çevresel faktörler ve kompanse edici yanıtlar arasındaki karmaşık etkileşim, nihayetinde bir bireyin ürik asit ile ilişkili hastalıklara yatkınlığını ve genel sağlığın korunmasını belirler.

Daha Geniş Metabolik Bağlantılar ve Sistemik Etki

Pürin metabolizmasının düzenlenmesi ve ürik asit homeostazı, çeşitli doku ve organları etkileyerek daha geniş metabolik ve hücresel yollarla karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. Pürinlerin ötesinde, metabolomik olarak bilinen endojen metabolitlerin kapsamlı ölçümü, genetik varyantların anahtar lipidlerin, karbonhidratların ve amino asitlerin homeostazını nasıl etkileyebileceğini ortaya koymaktadır.^[7] Örneğin, vücut kitle indeksi (BMI) ile ilişkisiyle bilinen FTO geni, diyabetle ilişkili metabolik özellikleri de etkilemektedir. ^[2] Benzer şekilde, kolesterol sentezinde anahtar bir enzim olan HMG-CoA redüktazı kodlayan HMGCR geni, alternatif ekleme ve protein yıkımı dahil olmak üzere düzenleyici ağların kritik metabolik süreçleri nasıl etkilediğini göstermektedir.

Bu bağlantılar, genetik olarak belirlenmiş “metabotiplerin” yaygın çok faktörlü hastalıkların etiyolojisinde ayrımcı kofaktörler olarak rol oynayabileceğini göstermektedir. ^[7]Bu tür metabotipler, beslenme ve yaşam tarzı gibi çevresel faktörlerle etkileşime girdiğinde, bir bireyin çeşitli fenotiplere yatkınlığını önemli ölçüde etkileyebilir. Bu sistemik bakış açısı, pürin metabolizması gibi görünüşte odaklanmış bir yolun bile, moleküler ve hücresel işlevlerin geniş bir ağına nasıl gömülü olduğunu, burada tek bir bileşenin düzensizliğinin farklı organ sistemlerinde zincirleme etkilere sahip olabileceğini, sistemik sonuçlara ve çeşitli sağlık durumlarına katkıda bulunarak vurgulamaktadır.

Yolaklar ve Mekanizmalar

Pürin Metabolizması ve Ürik Asit Homeostazı

Adenin, DNA ve RNA gibi nükleik asitlerin yapısının ayrılmaz bir parçası ve ATP ile koenzimler gibi yüksek enerjili moleküllerin önemli bir bileşeni olan temel bir pürin bazıdır. Metabolik yolları, hem de novo biyosentez ve kurtarma yollarını hem de nihayetinde ürik asit üretimine yol açan katabolizmayı kapsar.^[2]Vücuttaki ürik asit seviyelerinin düzenlenmesi, çeşitli taşıyıcılar tarafından yönetilen kritik bir fizyolojik süreçtir.

Bu homeostatik mekanizmada kilit bir oyuncu, renal ürat anyon değiştiricisi olarak tanımlananSLC2A9, diğer adıyla GLUT9’dur. ^[12]Bu taşıyıcı, kan ürat konsantrasyonlarını ve renal ürat atılımını önemli ölçüde etkiler. Çalışmalar,SLC2A9’daki yaygın genetik varyantların serum ürik asit seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu göstererek, pürin kataboliti yönetimindeki kilit rolünün altını çizmektedir.^[2] Başka bir taşıyıcı olan SLC22A12de ürat taşınımına katkıda bulunur ve serum ürik asit seviyelerini etkiler.^[13]

Transkripsiyon Sonrası Gen Regülasyonu: Adenozin Düzenlemesi Yoluyla

Adeninden türeyen bir nükleozit olan adenozin, adenozinden-inozine (A’dan I’ya) düzenleme olarak bilinen bir süreç aracılığıyla sofistike transkripsiyon sonrası gen regülasyonunda hayati bir rol oynar. Bu enzimatik modifikasyon, mikroRNA’lar (miRNA’lar) içinde meydana gelerek dizilerini değiştirir ve sonuç olarak, hücre içindeki susturma hedeflerini yeniden yönlendirir.^[14]Bu mekanizma, bir RNA molekülü içindeki bir adenin kalıntısındaki hafif bir kimyasal değişikliğin, miRNA aracılı gen susturma yollarının özgüllüğünü değiştirerek gen ekspresyonunu derinden etkileyebildiği kritik bir regülatör kontrol katmanını temsil eder. Bu tür hassas modifikasyonlar, hücresel proteomun ince ayarına katkıda bulunur ve çok çeşitli biyolojik süreçleri etkiler.^[14]

Glikoz Taşınımı ve Metabolik Çapraz Konuşma ile Etkileşim

SLC2A9geni, başlıca ürat homeostazındaki rolüyle tanınsa da, başlangıçta kolaylaştırılmış glikoz taşıyıcı ailesinin bir üyesi olarak tanımlanmış, pürin katabolizması ile karbonhidrat metabolizması arasında ilginç bir metabolik çapraz konuşmayı vurgulamıştır.^[15]Hem üratı hem de fruktoz ve glikoz gibi belirli monosakkaritleri taşıma kapasitesi, yapısal olarak benzer moleküller için ortak veya evrimsel olarak bağlantılı bir taşıma mekanizması olduğunu düşündürmektedir.^[9]Bu ikili işlevsellik, pürin katabolizmasının düzenlenmesi ve akış kontrolünün, ve dolayısıyla ürik asit seviyelerinin, daha geniş karbonhidrat metabolik ağlarıyla yakından bağlantılı olabileceği anlamına gelmektedir. Bu tür karmaşık ağ etkileşimleri,SLC2A9’u etkileyen genetik varyantların sistemik metabolit profillerini nasıl etkileyebileceğini vurgulayarak, fizyolojik durumların işlevsel bir çıktısını sağlamaktadır. ^[7]

Hastalık Mekanizmaları ve Terapötik Hedefler

Adeninin kataboliti olan ürik asidi içeren yolların düzensizliği, yüksek serum ürik asit seviyeleri (hiperürisemi) ile karakterize bir durum olan gut gibi hastalık durumlarıyla doğrudan ilişkilidir.^[10] Genetik varyantlar, özellikle SLC2A9gibi genlerdeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), serum ürik asit konsantrasyonları, ürat atılımı ve gut geliştirme genel riski ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.^[2]Ürik asit metabolizması üzerindeki bu genetik etkiler, bireyler arasında değişen karmaşık düzenleyici mekanizmalar ve potansiyel telafi edici yollar olduğunu düşündürerek belirgin cinsiyete özgü etkiler gösterebilir.^[10] SLC2A9 gibi taşıyıcıların ve SLC22A12gibi diğer ürat anyon değiştiricilerin karmaşık moleküler etkileşimlerini anlamak, hiperürisemiyi etkili bir şekilde yönetmek ve gutu önlemek için terapötik hedefler belirlemek için umut verici yollar sunmaktadır.^[12]

References

[1] Dehghan, A., et al. “Association of Three Genetic Loci with Uric Acid Concentration and Risk of Gout: A Genome-Wide Association Study.”Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1858-64.

[2] Li, S., et al. “The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genet, 2007. PMID: 17997608.

[3] Döring, A., et al. “SLC2A9 Influences Uric Acid Concentrations with Pronounced Sex-Specific Effects.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 430-36.

[4] Ames, B. N., et al. “Uric Acid Provides an Antioxidant Defense in Humans against Oxidant- and Radical-Caused Aging and Cancer: A Hypothesis.”Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 78, no. 11, 1981, pp. 6858-62.

[5] Sabatti, C, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, Jan. 2009, pp. 35-42.

[6] Melzer, David, et al. “A Genome-Wide Association Study Identifies Protein Quantitative Trait Loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.

[7] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.

[8] Wallace, Cathryn. “Genome-Wide Association Study Identifies Genes for Biomarkers of Cardiovascular Disease: Serum Urate and Dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139–149.

[9] Vitart, V., et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 437-42.

[10] Doring, Angela, et al. “SLC2A9influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 430–436.

[11] Freedman, David S., et al. “Relation of serum uric acid to mortality and ischemic heart disease. The NHANES I Epidemiologic Follow-up Study.”Am J Epidemiol, vol. 141, no. 7, 1995, pp. 637–644.

[12] Enomoto, A., et al. “Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels.”Nature, vol. 417, 2002, pp. 447–452.

[13] Shima, Y., et al. “Association between intronic SNP in urate-anion exchanger gene, SLC22A12, and serum uric acid levels in Japanese.”Life Sci, vol. 79, 2006, pp. 2234–2237.

[14] Kawahara, Y., et al. “Redirection of silencing targets by adenosine-to-inosine editing of miRNAs.”Science, vol. 315, 2007, pp. 1137–1140.

[15] Phay, J. E., et al. “Cloning and expression analysis of a novel member of the facilitative glucose transporter family, SLC2A9 (GLUT9).”Genomics, vol. 66, 2000, pp. 217–220.