ADAMTS13
ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with ThromboSpondin Type 1 Motif, 13), kan pıhtısı oluşumunu düzenlemedeki kritik rolüyle başlıca tanınan bir enzimdir. Bu enzim, hücre dışı matris içindeki bileşenlerin organizasyonu ve yıkımı dahil olmak üzere çeşitli biyolojik süreçlerde yer alan metalloproteazların ADAMTS ailesine aittir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”ADAMTS13’ün birincil biyolojik işlevi, von Willebrand faktörünün (VWF) büyük multimerlerini kesmektir. VWF, kanamayı durduran süreç olan hemostazda kritik bir proteindir. Vasküler hasar bölgelerinde trombositlerin adezyonuna ve agregasyonuna aracılık eder. VWF endotel hücrelerinden salındığında, spontan olarak trombositlere bağlanabilen uzun, oldukça aktif zincirler oluşturabilir ve potansiyel olarak aşırı pıhtı oluşumuna yol açabilir. ADAMTS13 bu büyük VWF multimerlerini daha küçük, daha az aktif formlara hassas bir şekilde keser, böylece kontrolsüz trombosit agregasyonunu ve küçük kan damarlarında mikroskobik kan pıhtılarının oluşumunu önler.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”ADAMTS13’ün eksiklikleri veya disfonksiyonu klinik olarak anlamlıdır. Şiddetli bir eksiklik, nadir fakat hayatı tehdit eden bir bozukluk olan Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) hastalığına yol açabilir. TTP, yaygın mikrovasküler trombüs oluşumu ile karakterizedir; bu durum düşük trombosit sayısına (trombositopeni), mikroanjiyopatik hemolitik anemi adı verilen bir anemi türüne ve özellikle beyin ve böbreklerde olmak üzere organ hasarına neden olabilir. TTP,ADAMTS13 genindeki genetik mutasyonlar nedeniyle kalıtsal olabilir (kalıtsal TTP veya Upshaw-Schulman sendromu olarak bilinir) veya ADAMTS13 aktivitesini inhibe eden otoantikorların gelişimi yoluyla edinilmiş olabilir (immün aracılı TTP). ADAMTS13aktivitesindeki daha az şiddetli azalmalar, diğer trombotik bozukluklar ve kardiyovasküler hastalıklardaki potansiyel rolleri açısından da araştırılmıştır.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”ADAMTS13’ün ve TTP’daki rolünün anlaşılması, bu ciddi durumun tanısını ve tedavisini derinden etkilemiştir. TTP’nin, sıklıkla ADAMTS13 aktivitesinin ölçümünü içeren erken ve doğru tanısı, plazma değişimi gibi hayat kurtarıcı tedavilerle zamanında müdahale için elzemdir. ADAMTS13 üzerine devam eden araştırmalar, tanı araçlarını geliştirmeye, yeni tedavi stratejileri geliştirmeye ve diğer vasküler hastalıklardaki daha geniş çıkarımlarını araştırmaya devam ederek, nihayetinde daha iyi hasta sonuçlarına ve halk sağlığına katkıda bulunmaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Genetik ilişkilendirme çalışmaları, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bulguların yorumlanmasını etkileyebilecek birçok metodolojik ve istatistiksel kısıtlamaya tabidir. Birçok çalışma, özellikle genom çapında bir taramada doğal olan kapsamlı çoklu test düşünüldüğünde, ılımlı genetik etkileri saptamak için sınırlı istatistiksel güce sahiptir.[1]Örneğin, belirli fenotipler için örneklem büyüklükleri, subklinik ateroskleroz ölçümleri için 673–984 katılımcı gibi nispeten mütevazı olabilir.[2] ve orta düzeydeki kohort büyüklükleri yanlış negatif bulgulara duyarlılığı artırabilir.[3] Ek genetik varyantları belirlemek ve gen keşfi için gücü artırmak genellikle önemli ölçüde daha büyük örneklemler gerektirir.[4] İlk bulguların replikasyonu, genetik ilişkilendirmeleri doğrulamada kritik bir adımdır, ancak bildirilen birçok ilişkilendirme çalışmalar arasında tutarlı bir şekilde tekrarlanmamaktadır. Bu replikasyon eksikliği, önceki raporlardaki yanlış pozitif bulgular, çalışma kohortları arasındaki temel farklılıklar veya replikasyon çalışmalarındaki yetersiz istatistiksel güç gibi, yanlış negatif sonuçlara yol açan birkaç faktöre bağlanabilir.[3]Ayrıca, farklı çalışmalar aynı gen bölgesinde farklı ilişkili tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) tanımlayabilir; bu SNP’ler her biri bilinmeyen bir nedensel varyantla güçlü bağlantı dengesizliği içinde olabilir ancak birbirleriyle olmayabilir, veya aynı gen içinde birden fazla nedensel varyantın varlığını yansıtabilir.[5] HapMap gibi referans panellerinde mevcut tüm SNP’lerin yalnızca bir alt kümesini kapsayan eski genotipleme dizilerinin kullanılması, eksik kapsama nedeniyle potansiyel olarak önemli genlerin gözden kaçırılmasına yol açabilir.[6] ve bu tür veriler ayrıntılı aday gen araştırmaları için yeterince kapsamlı olmayabilir.[6] İmputasyon yöntemleri eksik genotipleri tahmin etmek için kullanılsa da, bu süreçler tipik olarak allel başına %1,46 ila %2,14 arasında değişen tahmini hata oranları getirir.[7] bu da ilişkilendirmelerin doğruluğunu etkileyebilir. Ek olarak, minör allel frekansları %1’in altında olan SNP’leri veya Hardy-Weinberg dengesinden önemli ölçüde sapanları dışlamak gibi katı filtreleme kriterleri,[8] nadiren rastlanan ancak fonksiyonel olarak önemli varyantları istenmeden kaldırabilir.
Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirme Zorlukları
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirme Zorlukları”Genetik çalışmalardan elde edilen bulguların genellenebilirliği, çalışma popülasyonlarının demografik özellikleriyle sıklıkla sınırlanır. Birçok kohort, ağırlıklı olarak beyaz Avrupa kökenli bireylerden oluşmakta ve sıklıkla orta yaşlı veya yaşlıdır.[3] Sonuç olarak, gözlemlenen genetik ilişkilendirmeler, daha genç bireylere veya farklı etnik ya da ırksal kökenlere sahip popülasyonlara genel olarak uygulanamayabilir.[3] Araştırmacılar, popülasyon tabakalanmasını hesaba katmak için temel bileşen analizi ve genomik kontrol gibi stratejiler kullansa da[8] görünüşte homojen popülasyonlar içindeki kalıntı tabakalanma yine de sonuçları karıştırabilir. Ayrıca, katılımcı seçimi, örneğin DNA’nın sonraki muayene döngülerinde toplanması gibi, bir sağkalım yanlılığına yol açabilir ve kohortun temsil edilebilirliğini etkileyebilir.[3] Fenotip değerlendirmesindeki zorluklar, genetik ilişkilendirmelerin doğruluğunu ve yorumunu da etkileyebilir. Örneğin, fizyolojik özellikleri birden fazla muayene boyunca ortalamak, özellikle bu muayeneler yirmi yıla yayıldığında ve farklı ölçüm ekipmanları içerdiğinde, yanlış sınıflandırmaya yol açabilir.[1] Bu ortalama alma stratejisi, ayrıca aynı genetik ve çevresel faktörlerin geniş bir yaş aralığında özellikleri tekdüze bir şekilde etkilediğini zımnen varsayar; bu durum doğru olmayabilir ve yaşa bağlı gen etkilerini potansiyel olarak maskeleyebilir.[1] Dahası, biyolojik örnek toplama zamanlaması ve koşulları önemli karıştırıcı faktörler ortaya çıkarabilir; örneğin, serum belirteçlerindeki varyasyonların, kanın toplandığı günün saati ve bir bireyin menopoz durumu tarafından etkilendiği bilinmektedir.[9] Farklı çalışma aşamaları veya kohortlar arasındaki tutarsız toplama protokolleri bu nedenle gerçek genetik etkileri gizleyebilir.[9]
Çevresel Etkileşimler ve Kalan Bilgi Eksiklikleri
Section titled “Çevresel Etkileşimler ve Kalan Bilgi Eksiklikleri”Kompleks özelliklerin tam genetik mimarisini anlamada önemli bir sınırlama, gen-çevre etkileşimlerinin seyrek araştırılmasıdır. Genetik varyantlar, fenotipleri sıklıkla bağlama özgü bir şekilde etkiler ve etkileri çeşitli çevresel faktörler tarafından modüle edilir.[1] Örneğin, ACE ve AGTR2gibi genler ile sol ventrikül kütlesi arasındaki ilişkilerin, diyetle alınan tuz alımına göre değiştiği gösterilmiştir.[1] Ancak, birçok güncel çalışma bu tür etkileşimlerin kapsamlı bir araştırmasını yapmamaktadır[1] ki bu durum, gerçek genetik katkıların ve kompleks özellikler için genel “kayıp kalıtım”ın eksik anlaşılmasına yol açabilir. Bu çevresel modülatörler hesaba katılmadığında, genlerin sağlık ve hastalığı nasıl etkilediğine dair tam tablo belirsiz kalmaktadır.
İlişkilendirmeleri tanımlamanın ötesinde, GWAS’ta temel bir zorluk, daha fazla araştırma ve fonksiyonel doğrulama için önemli SNP’lerin önceliklendirilmesidir.[3] İlk taramalarda gözlemlenen birçok orta derecede güçlü ilişkilendirme, yanlış pozitif bulguları temsil edebilir ve titiz takip ihtiyacının altını çizmektedir. Genetik ilişkilendirmelerin nihai doğrulaması, sadece bağımsız kohortlarda tekrarlamayı değil, aynı zamanda altyatan biyolojik mekanizmaları aydınlatmak için kapsamlı fonksiyonel çalışmaları da gerektirir.[3] Bu süreç, istatistiksel ilişkilendirme ile belirli genetik varyantların fenotipik varyasyona nasıl katkıda bulunduğuna dair kapsamlı bir biyolojik anlayış arasında önemli bir kalan bilgi eksikliğinin altını çizmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”ADAMTS13 geni, kan dolaşımındaki von Willebrand faktör (vWF) multimerlerini parçalamaktan sorumlu hayati bir enzim olan Trombospondin motifli bir disintegrin ve metalloproteaz 13’ü kodlar. Bu proteolitik aktivite, kan pıhtısı oluşumunu düzenlemek ve spontan ve kontrolsüz tromboza yol açabilecek ultra-büyük vWF multimerlerinin birikmesini önlemek için esastır. ADAMTS13 geni içinde veya yakınında bulunan rs41314453 ve rs3118667 gibi varyantlar, enzimin ekspresyon seviyelerini veya katalitik verimliliğini etkileyerek, vWF’yi işleme yeteneğini değiştirebilir.[6] Bu tür genetik varyasyonlar önemlidir çünkü değişmiş ADAMTS13 aktivitesi, trombotik trombositopenik purpura (TTP) gibi durumlarla doğrudan bağlantılıdır ve bir bireyin trombotik olaylar için genel riskini modüle edebilir.[10] rs139911703 varyantı, Koku Bağlayıcı Protein 2B psödogeni olarak kategorize edilen OBP2B geni ile ilişkilidir. Psödogenler genellikle fonksiyonel proteinler üretmese de, bu bölgelerdeki varyantlar bazen komşu fonksiyonel genlerin ekspresyonunu etkileyebilir veya mikroRNA’lar için rekabet etme ya da genomik yem olarak işlev görme gibi mekanizmalar aracılığıyla düzenleyici ağları modüle edebilir.[4] OBP2B’yi ADAMTS13’e veya ilgili pıhtılaşma özelliklerine bağlayan doğrudan mekanizma kapsamlı bir şekilde karakterize edilmemiş olsa da, kodlamayan bölgelerdeki genetik varyasyonlar karmaşık biyolojik yolları geniş ölçüde etkileyebilir. Bu dolaylı etkiler, genetik mimarinin, psödogenlerde bile, kardiyovasküler sağlıkla ilgili olanlar da dahil olmak üzere çeşitli fenotiplere bir bireyin yatkınlığına nasıl katkıda bulunabileceğini vurgulamaktadır.[2] Başka bir varyant olan rs10456544 , SAGA (Spt-Ada-Gcn5-asetiltransferaz) kompleksinin bir bileşeni olan SPT3 homologunu kodlayan SUPT3H geninde yer almaktadır. Bu kompleks, kromatin yeniden modellenmesi ve genom boyunca gen transkripsiyonunun başlatılmasında rol oynayan hayati bir transkripsiyonel ko-aktivatördür.[11] SUPT3H gibi genlerdeki varyantlar, gen ekspresyonunun verimliliğini potansiyel olarak değiştirebilir, böylece ADAMTS13 aktivitesiyle etkileşime giren pıhtılaşma ve inflamasyon yollarında yer alanlar da dahil olmak üzere çok sayıda proteinin üretimini etkileyebilir. Bu nedenle, SUPT3H varyantları, gen regülasyonu için hücresel mekanizmayı geniş ölçüde etkileyerek, hemostatik faktör seviyelerinde gözlenen değişkenliğe veya trombotik bozuklukların riskine dolaylı olarak katkıda bulunabilir.[12]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs34054981 rs71503194 rs74715985 | ADAMTS13 | adamts13 measurement |
| rs28615428 | SLC2A6 | adamts13 measurement |
Genetik Yatkınlık ve Poligenik Etkiler
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Poligenik Etkiler”Genetik faktörler, bireyin çeşitli özelliklere ve durumlara yatkınlığını belirlemede, genellikle kalıtsal varyantlar ve poligenik risk aracılığıyla önemli bir rol oynar. Örneğin, ABI2 geninde yer alan rs1376877 veya LRRC18 yakınındaki rs3849150 gibi subklinik ateroskleroz ile ilişkili spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) tanımlanmıştır.[2] Dislipidemi gibi birçok karmaşık özellik, APOE-APOC1-APOC4-APOC2, NCAN, CILP2, PBX4 ve FADS1-FADS2-FADS3 gibi bölgeler de dahil olmak üzere çok sayıda genetik lokusta bulunan yaygın varyantlardan etkilenir; bu da birden fazla genin riske toplu olarak katkıda bulunduğu poligenik bir mimariyi vurgular.[4] Yapısal genlerin ötesinde, CPN1, SAMM50 (rs3761472 ) ve PNPLA3 gibi genlerdeki varyasyonlar karaciğer enzimlerinin plazma seviyeleriyle ilişkilendirilmişken, SLC2A9 (rs16890979 , rs6449213 ), ABCG2 (rs2231142 ) ve SLC17A3 (rs1165205 ) genleri ürik asit konsantrasyonlarıyla ilişkilidir.[8]
Çevresel Tetikleyiciler ve Erken Yaşam Modülatörleri
Section titled “Çevresel Tetikleyiciler ve Erken Yaşam Modülatörleri”Beslenme ve erken yaşam deneyimleri gibi çevresel faktörler, bir bireyin biyolojik profilini önemli ölçüde modüle edebilir. Örneğin, uzun zincirli çoklu doymamış yağ asidi metabolizmasında rol alanFADS1 gen kümesi, bir bireyin belirli yağ asitlerini metabolize etme yeteneğini etkileyen rs174548 gibi polimorfizmler içerir.[12] Bu genetik varyasyonun, emzirme ile zeka bölümü (IQ) arasındaki ilişkiyi modere ettiği gösterilmiştir; bu da anne sütünde bulunan benzersiz yağ asitlerinin, etkisi genetik yatkınlık tarafından şekillendirilen bir erken yaşam çevresel faktörünü temsil ettiğini düşündürmektedir.[12] Bu tür etkileşimler, kritik gelişimsel süreçleri etkileyerek, potansiyel olarak hücresel zar akışkanlığını ve zarla ilişkili reseptörlerin işlevini etkileyebilir.[12]
Gen-Çevre Etkileşimi
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimi”Bireyin genetik yapısı ile çevresi arasındaki etkileşim, fenotipik ifadenin önemli bir belirleyicisidir. Dikkat çekici bir örnek, FADS1 gen kümesindeki genetik varyasyonun emzirme ile zeka bölümü arasındaki ilişkiyi nasıl modüle edebileceğidir; bu durum, çevresel bir maruziyetin (emzirme) etkisinin bireyin belirli besinleri işleme genetik yeteneğine bağlı olduğunu göstermektedir.[12]Ayrıca, bir özellik ile ilişkili birden fazla SNP’den (örneğin, ürik asit düzeyleri içinSLC2A9’daki rs16890979 , ABCG2’deki rs2231142 ve SLC17A3’teki rs1165205 ) türetilen bir genetik risk skorunun çeşitli çevresel faktörlerle nasıl etkileşime girdiğini araştırmıştır.[8] Bu gen-çevre etkileşimleri, genetik yatkınlığın dış etkilerle ya şiddetlendiği ya da hafifletildiği karmaşık etkileşimi vurgulamaktadır.
Komorbiditeler ve Daha Geniş Biyolojik Bağlam
Section titled “Komorbiditeler ve Daha Geniş Biyolojik Bağlam”Çeşitli komorbiditeler ve bireyin daha geniş sağlık bağlamı, belirli özelliklerin ortaya çıkmasına veya ilerlemesine önemli ölçüde katkıda bulunabilir. Bir durumla ilişkili genetik varyantlar veya metabotipler, sıklıkla diğer karmaşık hastalıklarla korelasyonlar gösterir. Örneğin, belirli genetik profiller yalnızca metabolik özelliklerle değil, aynı zamanda bipolar bozukluk, koroner arter hastalığı, Crohn hastalığı, hipertansiyon, romatoid artrit, tip 1 diabetes mellitus ve tip 2 diabetes mellitus gibi durumların riskiyle de ilişkilendirilmiştir.[12] Bu ilişkiler, bu komorbiditelerin temelini oluşturan paylaşılan genetik yolların, metabolik disregülasyonun veya sistemik inflamatuar süreçlerin, bir bireyin sağlık durumunu ve çeşitli biyolojik özelliklere yatkınlığını toplu olarak etkileyebileceğini düşündürmektedir.
References
Section titled “References”[1] Vasan, Ramachandran S. et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S2.
[2] O’Donnell, Christopher J. et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S12.
[3] Benjamin, Emelia J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S10.
[4] Kathiresan, S et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008. PMID: 19060906.
[5] Sabatti, Chiara et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1394-1402.
[6] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet 8.Suppl 1 (2007): S9.
[7] Willer, Cristen J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[8] Dehghan, A et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”Lancet, 2008. PMID: 18834626.
[9] Benyamin, B et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”Am J Hum Genet, 2008. PMID: 19084217.
[10] Hwang, Shih-Jen, et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet 8.Suppl 1 (2007): S10.
[11] Yuan, X et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, 2008. PMID: 18940312.
[12] Gieger, C et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, 2008. PMID: 19043545.