Adamts13 Aktivitesi

Giriş

ADAMTS13 (A Disintegrin-like And Metalloproteinase with Thrombospondin Type 1 Motif, 13), uygun kan pıhtılaşmasını sağlamak ve kontrolsüz trombozu önlemek için elzem bir enzimdir. Başlıca rolü, vasküler hasar bölgelerinde trombosit adezyonu ve agregasyonu için kritik olan büyük, multimerik bir protein olan von Willebrand faktörünün (VWF) aktivitesini düzenlemektir.

Biyolojik Temel

ADAMTS13, ultra-büyük von Willebrand faktör (ULVWF) multimerlerini daha küçük, daha az yapışkan parçalara kesen spesifik bir “moleküler makas” olarak işlev görür. ULVWF multimerleri yüksek derecede trombogeniktir ve işlenmezlerse, trombositlere kendiliğinden bağlanarak aşırı ve uygunsuz trombosit agregasyonuna yol açabilirler. ULVWF’yi parçalayarak, ADAMTS13, kılcal damarları ve küçük arterleri tıkayabilen küçük kan pıhtıları olan mikrovasküler trombüslerin oluşumunu engeller. ADAMTS13’ün aktivitesi, ADAMTS13 geninin kendisindeki genetik varyasyonlardan ve otoantikorlar gibi edinilmiş faktörlerden etkilenebilir.

Klinik Önemi

Eksik veya ciddi derecede azalmış ADAMTS13aktivitesi, nadir görülen ancak yaşamı tehdit eden bir kan hastalığı olan Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP)‘nın temel belirleyicisidir. TTP, yaygın mikrovasküler tromboz ile karakterizedir ve trombositopeni (düşük trombosit sayısı), mikroanjiyopatik hemolitik anemi (kırmızı kan hücrelerinin yıkımı) ve özellikle beyin, böbrekler ve kalbi etkileyen organ hasarı dahil olmak üzere bir dizi semptoma yol açar. TTP, kalıtsal (konjenital TTP veya Upshaw-Schulman sendromu olarak bilinir ve tipik olarakADAMTS13 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır) veya vücudun ADAMTS13 aktivitesini inhibe eden otoantikorlar ürettiği edinsel (otoimmün TTP) olabilir. ADAMTS13 aktivitesini ölçmek, TTP’nin tanısı ve ayırıcı tanısı için çok önemlidir.

Sosyal Önem

ADAMTS13 aktivitesinin anlaşılması ve ölçümü, TTP’nin şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül doğası nedeniyle önemli sosyal öneme sahiptir. ADAMTS13 aktivite düzeylerine dayalı hızlı ve doğru tanı, plazma değişimi gibi hayat kurtarıcı tedavileri başlatmak için kritik öneme sahiptir. Zamanında müdahale edilmediğinde, TTP yüksek bir ölüm oranına sahiptir. ADAMTS13 anlayışındaki ilerlemeler, gelişmiş tanı araçlarına ve terapötik stratejilere yol açarak, hasta sonuçlarını önemli ölçüde iyileştirmiş ve uzun vadeli komplikasyonları azaltmıştır. Ayrıca, ADAMTS13 üzerine yapılan araştırmalar, hemostaz, tromboz ve sağlıklı kan dolaşımı için gereken karmaşık denge hakkındaki bilgimizi derinleştirmeye devam etmektedir.

Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar

Birçok genetik ilişkilendirme çalışması, özellikle orta düzeyde örneklem büyüklüğüne sahip olanlar, daha küçük büyüklükteki genetik etkileri saptamada zorluklarla karşılaşır. Bu sınırlama, yanlış negatif bulguların (Tip II hataları) artan oranına ve ilgili tüm genetik ilişkilendirmeleri tanımlama gücünün azalmasına yol açabilir. Ayrıca, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) doğasında bulunan kapsamlı çoklu test, sıkı istatistiksel eşikleri gerektirir; bu durum, gerçek ilişkilendirmeleri saptama yeteneğini daha da etkileyebilir ve doğrulama stratejileriyle yeterince ele alınmazsa yanlış pozitif sonuçların şişmesine yol açabilir.^[1] Genetik analizlerin kapsamlılığı, genotipleme platformlarının kapsamı tarafından da sınırlanabilir; eski diziler, daha yeni teknolojilere kıyasla genomik varyasyonun önemli bir kısmını potansiyel olarak eksik bırakabilir.^[2] Ek olarak, çalışma tasarımındaki heterojenite ve fenotipik değerlendirmelerdeki potansiyel ölçüm hataları, istatistiksel gücü azaltabilir ve tahminleri ilişki yokluğu boş hipotezine doğru saptırabilir. Bu tür yanlışlıklar, nadir veya kötü impute edilmiş genetik varyantlarla olan ilişkilendirmelerin saptanmasını özellikle etkileyebilir.^[3]

Genellenebilirlik ve Popülasyon Özgüllüğü

Birçok genetik çalışmada önemli bir sınırlama, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanılmasıdır. Bu demografik yanlılık, bulguların diğer atasal gruplara genellenebilirliğini kısıtlar ve farklı popülasyonlarda özgü olan veya farklı etkilere sahip genetik varyantları gözden kaçırabilir.^[1] Temel bileşen analizi ve genomik kontrol gibi yöntemlerle popülasyon tabakalanmasını azaltmaya yönelik çabalar gösterilse de, bildirilen ilişkilendirmelerin doğruluğunu etkileyebilecek kalıntı karıştırıcılık olasılığı devam etmektedir.^[4]

Keşfedilmemiş Genetik ve Çevresel Etkileşimler

Mevcut ilişkilendirme çalışmaları genellikle bireysel genetik varyantları veya aditif etkileri analiz ederken, gen-gen etkileşimlerinin (epistaz) karmaşıklığını sıklıkla göz ardı etmektedir. Bu etkileşimler, karmaşık özelliklerde ve hastalıklarda tam genetik yatkınlığı veya koruyucu faktörleri anlamak için muhtemelen çok önemlidir.^[1] Birçok özellik için gözlemlenen orta ila yüksek kalıtım düzeyine rağmen, bu kalıtımın önemli bir kısmı, tanımlanmış genetik varyantlar tarafından sıklıkla açıklanamamakta; bu durum, yakalanmamış genetik karmaşıklığın, gen-çevre etkileşimlerinin veya nadir varyantların rolüne işaret etmektedir.^[5] Genetik yatkınlıklar ile çevresel faktörler arasındaki etkileşim kritik öneme sahiptir ancak genetik çalışmalarda genellikle tam olarak araştırılmamıştır. Gen-çevre etkileşim modellerinin ihmal edilmesi ve çevresel karıştırıcı faktörlerin veya diğer biyolojik değişkenlerin (örn. klinik ölçümler, biyobelirteçler) kapsamlı bir şekilde değerlendirilmemesi, bir özelliğin genetik mimarisinin eksik anlaşılmasına yol açabilir. Gelecekteki araştırmalar, genetik etkinin daha bütünsel bir görünümünü sunmak için bu ek değişkenleri ve karmaşık etkileşim modellerini dahil etmekten fayda sağlayacaktır.^[1]

Varyantlar

ADAMTS13 geni, kan pıhtılaşmasını düzenlemek için hayati öneme sahip bir enzimi kodlar. A Disintegrin And Metalloproteinase with ThromboSpondin Type 1 Motif, 13 olan bu enzim, hücre-matriks etkileşimleri ve büyüme ile morfogenezin düzenlenmesi dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerde rol alan, membrana bağlı glikoproteinlerin ADAM ailesinin bir üyesidir.^[4] Özellikle, ADAMTS13, vasküler hasar bölgelerinde trombosit yapışması ve agregasyonu için gerekli büyük bir protein olan von Willebrand faktörünün (vWF) ultra-büyük multimerlerini parçalamaktan sorumludur. ADAMTS13 geninin içinde veya yakınındaki rs41314453 ve rs3118667 gibi varyantlar, enzimin aktivitesini veya ekspresyon seviyelerini etkileyerek kan koagülasyon dengesini etkileyebilir.^[6] Azalmış ADAMTS13 aktivitesi, parçalanmamış vWF multimerlerinin birikmesine yol açabilir; bu da aşırı trombosit kümelenmesini ve trombotik trombositopenik purpura (TTP) gibi durumların belirgin bir özelliği olan mikrotrombozu teşvik eder. Bu genetik varyasyonlar bu nedenle bireylerin trombotik bozukluklara yatkınlığına katkıda bulunabilir veya temel ADAMTS13seviyelerini etkileyerek genel kardiyovasküler ve hematolojik sağlığı etkileyebilir.

SUPT3H geni veya SPT3 Homolog, SAGA Kompleks Bileşeni, transkripsiyonel aktivasyonda rol alan SAGA (Spt-Ada-Gcn5-asetiltransferaz) kompleksinin bir parçası olarak gen regülasyonunda hayati bir rol oynar.^[6] Bu kompleks, kromatin yapısını yeniden şekillendirmeye ve histonları modifiye etmeye yardımcı olarak DNA’yı transkripsiyon için daha erişilebilir hale getirir ve böylece çok sayıda genin ekspresyonunu etkiler. SUPT3H’deki rs10456544 gibi bir varyant, SAGA kompleksinin verimliliğini veya özgüllüğünü potansiyel olarak değiştirebilir, bu da gen ekspresyon profillerinde yaygın değişikliklere yol açabilir.^[7] Koagülasyonda doğrudan yer almasa da, bu tür geniş transkripsiyonel etkiler, inflamasyon, metabolizma veya endotel fonksiyonu ile ilgili yolları dolaylı olarak etkileyebilir; bu da sırasıyla ADAMTS13 aktivitesi ve ilişkili özellikleriyle etkileşebilir veya modüle edebilir. SUPT3H varyantlarını ADAMTS13 fonksiyonuna bağlayan kesin mekanizmalar daha fazla araştırma gerektirse de, global gen regülasyonundaki rolü, çeşitli fizyolojik sistemler üzerinde ince, pleiotropik etkiler potansiyelini düşündürmektedir.

Odorant Binding Protein 2B’yi kodlayan OBP2B geni, öncelikli olarak koku alma sistemiyle ilişkilidir; burada koku bağlayıcı proteinler, uçucu koku maddelerini çevreden koku alma reseptörlerine taşımaktan sorumludur.^[7] Bu proteinler koku alma duyusu için hayati öneme sahiptir ve kimyasal iletişimde rol oynar. OBP2B’nin ADAMTS13 aktivitesinde veya kan koagülasyonunda doğrudan rolü hemen açık olmasa da, rs139911703 gibi genetik varyantlar bazen karmaşık, dolaylı yollarla daha geniş fizyolojik özelliklerle ilişkilendirilebilir.^[6] Bu varyantın, uzak genleri etkileyen diğer düzenleyici elementlerle bağlantı dengesizliği içinde olabileceği veya koku bağlayıcı proteinlerin koku almanın ötesinde metabolik veya vasküler süreçlerle etkileşime giren bilinmeyen işlevlere sahip olabileceği mümkündür. rs139911703 gibi varyantların tüm etki yelpazesini anlamak, genellikle potansiyel pleiotropik rollerini veya karmaşık genetik ağlarla ilişkilerini araştırmayı gerektirir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs41314453 rs3118667	ADAMTS13	adamts13 activity measurement ADAMTS13 measurement
rs139911703	OBP2B	adamts13 activity measurement
rs10456544	SUPT3H	adamts13 activity measurement

Genetik Yatkınlık ve Enzim Regülasyonu

Genetik faktörler, protein yapısını, ekspresyon seviyelerini ve genel işlevini etkileyerek enzim aktivitesinin temel belirleyicileridir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), popülasyonlar arasında enzim aktivitesi ve metabolik özelliklerdeki varyasyonlara katkıda bulunan sayısız tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamıştır.^[8] Örneğin, ‘bir disintegrin ve metalloproteaz’ (ADAM) ailesi üyelerini kodlayan ADAM19 ve ADAM33 gibi genlerdeki varyasyonlar, pulmoner fonksiyonla ilişkilendirilmiştir; bu da metalloproteaz genlerindeki genetik farklılıkların fizyolojik süreçleri nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.^[4] Küçük etkilere sahip yaygın SNP’lerden daha nadir Mendelyen formlara kadar uzanan bu tür kalıtsal varyantlar, poligenik risk ve gen-gen etkileşimleri aracılığıyla bir bireyin benzersiz enzimatik profiline topluca katkıda bulunabilir ve ilgili enzimatik süreçleri etkileyebilir.

Metabolik ve Besinsel Etkiler

Çevresel faktörler, özellikle diyet ve beslenme durumu, metabolik yolları ve sonuç olarak enzim aktivitelerini önemli ölçüde modüle eder. Örneğin, B6, B12 ve folat gibi esansiyel vitaminlerin dolaşımdaki seviyeleri, diyet alımı ve genetik yatkınlıklar tarafından etkilenir; bunlar da sırasıyla homosistein metabolizması gibi anahtar metabolik süreçleri etkiler.^[9]Benzer şekilde, karotenoidler ve fitosteroller gibi diyet bileşenleri ve bunların metabolizması, genetik varyasyon ve diyet alımına tabidir ve kan konsantrasyonlarını etkiler.^[10] Bu karmaşık etkileşimler, beslenme durumunun enzimatik reaksiyonlar için doğrudan substratlar veya kofaktörler sağlayarak ya da enzim ekspresyonunu ve aktivitesini dolaylı olarak düzenleyerek genel metabolik tabloya nasıl katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır.

Sistemik Sağlık ve Yaşa Bağlı Dinamikler

Doğrudan genetik ve besinsel etkilerin ötesinde, daha geniş fizyolojik durum ve sistemik komorbiditeler enzim aktivitesini derinden etkileyebilir. Tip 2 diyabet (T2DM), insülin direnci, dislipidemi ve değişmiş adiponektin düzeyleri gibi durumlar, sıklıkla karmaşık metabolik düzensizlikle ilişkilidir; bu da enzimatik fonksiyonları dolaylı olarak etkileyebilir.^[5] Ayrıca, yaşa bağlı fizyolojik değişiklikler, bir bireyin yaşam süresi boyunca metabolik süreçlerde ve enzim verimliliklerinde varyasyonlara katkıda bulunur; bazı genetik etkiler genç yetişkinlerde yaşlı popülasyonlara kıyasla farklı etki göstermektedir.^[11]Bu sistemik faktörler, sıklıkla genetik yatkınlıklarla etkileşime girerek, genel sağlık durumu ve yaşlanma sürecinin vücuttaki çeşitli enzimlerin fonksiyonel çıktısını topluca şekillendirdiği karmaşık bir etkileşim yaratır.

References

[1] Shen, L. “Whole Genome Association Study of Brain-Wide Imaging Phenotypes for Identifying Quantitative Trait Loci in MCI and AD: A Study of the ADNI Cohort.” Neuroimage, 2010, PMID: 20100581.

[2] Arnett, D. K. “Genome-Wide Association Study Identifies Single-Nucleotide Polymorphism inKCNB1Associated with Left Ventricular Mass in Humans: The HyperGEN Study.”BMC Med Genet, vol. 10, no. 43, 2009, PMID: 19454037.

[3] Vasan, R. S. “Genetic Variants Associated with Cardiac Structure and Function: A Meta-Analysis and Replication of Genome-Wide Association Data.” JAMA, 2009, PMID: 19584346.

[4] Hancock, D. B. “Meta-Analyses of Genome-Wide Association Studies Identify Multiple Loci Associated with Pulmonary Function.” Nat Genet, 2009, PMID: 20010835.

[5] Ling, H. “Genome-Wide Linkage and Association Analyses to Identify Genes Influencing Adiponectin Levels: The GEMS Study.”Obesity (Silver Spring), 2009, PMID: 19165155.

[6] Strachan, Tom, and Andrew Read. Human Molecular Genetics. 4th ed., Garland Science, 2011.

[7] Alberts, Bruce, et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed., Garland Science, 2014.

[8] Ganesh, S. K. “Multiple Loci Influence Erythrocyte Phenotypes in the CHARGE Consortium.” Nat Genet, 2009, PMID: 19862010.

[9] Tanaka, Toshiko, et al. “Genome-wide association study of vitamin B6, vitamin B12, folate, and homocysteine blood concentrations.” Am J Hum Genet. 2009.

[10] Ferrucci, L. “Common Variation in the Beta-Carotene 15,15’-Monooxygenase 1 Gene Affects Circulating Levels of Carotenoids: A Genome-Wide Association Study.” Am J Hum Genet, vol. 84, no. 2, 2009, pp. 123-133, PMID: 19185284.

[11] Lange, Leslie A., et al. “Genome-wide association study of homocysteine levels in Filipinos provides evidence for CPS1 in women and a stronger MTHFR effect in young adults.” Hum Mol Genet. 2010.