Asilfosfataz 2

Giriş

Arka Plan

Açilfosfataz 2, açilfosfataz ailesine ait bir enzimdir. Bu enzimler, öncelikli olarak yüksek enerjili fosfat bileşikleri sınıfına giren açil fosfatları hidrolize etme rolleriyle tanınır. Bu süreç tipik olarak inorganik fosfat ve bir karboksilik asidin salınımıyla sonuçlanır. Açil fosfatlar, hücreler içindeki çeşitli metabolik yollarda ayrılmaz ara ürünlerdir.

Biyolojik Temel

Acylphosphatase 2’nin temel biyolojik işlevi, spesifik açil fosfat substratlarının defosforilasyonunu içerir. Bu enzimatik aktivite, hücre içi fosfat seviyelerinin düzenlenmesi için hayati öneme sahiptir ve açil fosfatların temel metabolik ara ürünler veya sinyal molekülleri olarak işlev gördüğü süreçleri etkileyebilir. Sonuç olarak, aktivitesi hücresel enerji metabolizması ve çok sayıda biyokimyasal yolun genel dengesi üzerinde bir etkiye sahip olabilir.

Klinik Önemi

Acylfosfatazların temel hücresel metabolik süreçlerdeki katılımı nedeniyle, acylphosphatase 2’nin aktivite veya ekspresyon seviyelerindeki herhangi bir değişiklik metabolik homeostazı potansiyel olarak etkileyebilir. Bu enzimin düzensizliği, bu nedenle çeşitli fizyolojik durumlar üzerinde etkileri olabilir. Acylphosphatase 2 ile ilişkili genetik varyasyonların spesifik klinik önemi ve çıkarımları, devam eden bilimsel araştırmaların konusudur.

Sosyal Önem

Açilfosfataz 2’ye odaklanan araştırmalar, insan metabolizması ve biyolojik sistemler içindeki enzimlerin karmaşık işlevleri hakkında daha derin bir anlayışa katkıda bulunmaktadır. Onun genetik varyasyonlarını ve potansiyel etkilerini araştırmak, metabolik yollar ile sağlık sonuçları arasındaki bağlantıları aydınlatmaya yardımcı olabilir. Bu tür bilgiler, tanı alanındaki gelecekteki araştırmalara ve potansiyel tedavi stratejilerinin geliştirilmesine yön vermek açısından değerlidir.

Sınırlamalar

Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler

Acylphosphatase 2 ile ilişkili genetik varyantların tanımlanması, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile doğası gereği ortaya çıkan çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalara tabidir. Birçok çalışma, kohortları birleştirmelerine rağmen, genellikle orta düzeyde örneklem büyüklüklerine sahiptir; bu da mütevazı büyüklükteki genetik etkileri saptamak için sınırlı istatistiksel güce yol açabilir. Bu sınırlama, gerçek ilişkilerin saptanamadığı yanlış negatif bulgu riskini artırır ve ayrıca bildirilen ilişkiler için etki büyüklüğü enflasyonuna (“kazananın laneti”) katkıda bulunabilir, bu da gerçek etkilerinin başlangıçta tahmin edilenden potansiyel olarak daha küçük olmasına neden olabilir. ^[1] Ayrıca, GWAS’ta içsel olan kapsamlı çoklu hipotez testi, katı istatistiksel eşikleri zorunlu kılar ve gerekli olmakla birlikte, bu durum özellikle etkileri belirsizse, genom çapında anlamlılığa ulaşmayan gerçek ilişkileri istemeden gizleyebilir. ^[2]

GWAS bulgularını doğrulamada bir köşe taşı olan bağımsız kohortlarda replikasyona güvenmek de zorluklar sunmaktadır. Anlamlı sinyalleri replike etmek için çabalar sarf edilirken, bazı varyantlar, örneğin tutarlı bir etki yönü veya oldukça muhafazakar bir P-değeri eşiği gerektiren katı replikasyon kriterlerini karşılayamayabilir, bu da gerçek ancak belirsiz ilişkilerin göz ardı edilmesine yol açabilir. ^[3] Dahası, genomik kapsama alanını artırmak için yaygın bir uygulama olan genotiplenmemiş SNP’lerin imputasyonu, küçük ancak ölçülebilir bir hata oranı (örn. bazı durumlarda allel başına %1,46 ila %2,14) sunar; bu da bildirilen ilişkilerin doğruluğunu hafifçe etkileyebilir ve sonraki analizleri etkileyebilir. ^[4]

Genellenebilirlik ve Fenotipik Değerlendirme

Acylphosphatase 2 ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere birçok genetik çalışmada önemli bir kısıtlama, Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanılmasıdır. Birden fazla kohortta gözlemlenen bu demografik yanlılık, genetik mimarinin, allel frekanslarının ve gen-çevre etkileşimlerinin önemli ölçüde farklılık gösterebileceği diğer etnik kökenlerden bireylere bulguların genellenebilirliğini ciddi şekilde kısıtlamaktadır. ^[4] Sonuç olarak, tanımlanan varyantlar Avrupa dışı popülasyonlarda benzer etkiler göstermeyebilir veya hatta bulunmayabilir, bu da daha çeşitli çalışma popülasyonlarına duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır. Ek olarak, belirli ilaçları (örn. lipid düşürücü tedaviler) kullanan bireylerin dışlanması gibi özel kohort seçim kriterleri, bulguların daha geniş, seçilmemiş popülasyona uygulanabilirliğini sınırlayan yanlılıklar getirebilir. ^[5]

Dahası, analitik yaklaşımlar bazen sadece cinsiyet birleştirilmiş analizleri içerir, bu da erkeklere veya kadınlara özgü genetik ilişkilendirmeleri gözden kaçırabilir. Acylphosphatase 2 için mevcut olması durumunda bu tür cinsiyete özgü etkiler, bu birleştirilmiş analitik stratejiler altında tespit edilemez kalacak ve genetik etkideki cinsel dimorfizm ile ilgili önemli biyolojik içgörüleri potansiyel olarak gizleyecektir. ^[6] Çalışmalar genellikle standartlaştırılmış ve tekrarlanabilir özellik belirlemeyi vurgulasa da, acylphosphatase 2 gibi belirli fenotipleri farklı çalışma alanlarında veya zaman içinde ölçmedeki doğal karmaşıklık veya değişkenlik, gerçek genetik ilişkilendirmeleri zayıflatabilecek veya kohortlar arası heterojeniteye katkıda bulunabilecek ölçüm hatasına neden olabilir.

Eksik Genetik Mimari ve Çevresel Karıştırıcı Faktörler

Acylphosphatase 2’nin altında yatan genetik mimariye ilişkin mevcut anlayış, tipik GWAS’ların kapsamındaki sınırlamalar nedeniyle doğası gereği eksiktir. Bu çalışmalar, genotipleme dizilerinde ve HapMap gibi referans panellerinde iyi temsil edilen yaygın genetik varyantlara öncelikli olarak odaklanır; bu da nadir varyantların, yapısal varyasyonların veya daha az yaygın polimorfizmlerin yetersiz kapsam nedeniyle tamamen gözden kaçırılabileceği anlamına gelir. ^[1] Bu kısmi görüş, tanımlanan genetik varyantların özellik için gözlemlenen fenotipik varyansın yalnızca küçük bir kısmını açıkladığı, karakterize edilmemiş genetik faktörler veya karmaşık etkileşimler için önemli bir rol olduğunu düşündüren “eksik kalıtım” fenomenine katkıda bulunur.

Dahası, genetik yatkınlıklar ile yaşam tarzı, diyet ve diğer maruziyetler dahil çevresel faktörler arasındaki etkileşim, ilk GWAS’larda genellikle tam olarak yakalanamaz veya sistematik olarak değerlendirilmez. Bazı analizler çevresel değişkenleri çok değişkenli regresyon modellerine dahil etse de, gen-çevre etkileşimlerinin karmaşık doğası, acylphosphatase 2 için tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin ölçülmemiş veya yetersiz karakterize edilmiş çevresel karıştırıcı faktörler tarafından önemli ölçüde modüle edilebileceği anlamına gelir.^[7] Bu nedenle, kapsamlı bir anlayış, salt ilişkilendirmenin ötesine geçerek kesin biyolojik mekanizmaları ve acylphosphatase 2 düzeyleri veya aktivitesi üzerindeki etkilerin tüm yelpazesini aydınlatmak için kapsamlı fonksiyonel takip çalışmaları ve bu karmaşık etkileşimlerin araştırılmasını gerektirir.

Varyantlar

Sağlığı etkileyen genetik manzara, çok sayıda gen ve bunların tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) olarak bilinen özgül varyasyonlarını içerir; ki bunlar çeşitli biyolojik yolları etkileyebilir. Bunlar arasında,ACYP2, NLRP12 ve CFH gibi genlerdeki varyantlar, metabolizma ve bağışıklık sistemindeki rolleri nedeniyle ilgi çekicidir; bu roller topluca genel sağlığı etkileyebilir ve potansiyel olarak etkileşime girebilir.

ACYP2, hücresel metabolik dengeyi korumak için kritik bir enzim olan açilfosfataz 2’yi kodlar. Açilfosfatazlar, çeşitli metabolik süreçlerde rol oynayan ve birikimi zararlı olabilen yüksek enerjili bileşikler olan açilfosfatları hidrolize etmekten sorumludur. rs7559380 gibi bir varyant, ACYP2’nin gen ekspresyon seviyelerini etkileyerek veya ortaya çıkan proteinin yapısını ve işlevini değiştirerek ACYP2’nin verimliliğini etkileyebilir. ^[8] rs7559380 nedeniyle açilfosfataz 2 aktivitesindeki değişiklikler enerji metabolizmasını, hücresel sinyalleşmeyi etkileyebilir ve potansiyel olarak metabolik düzensizliğe katkıda bulunabilir; bu, hastalık biyobelirteçlerini araştıran genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının (GWAS) yaygın bir odak noktasıdır.^[9]

NLRP12 geni, doğal bağışıklık sisteminin merkezi bir proteini olan NLR Family Pyrin Domain Containing 12 için talimatlar sağlar. NLRP12, iltihaplanma tepkilerini tetiklemek veya dengelemek için yabancı istilacıları ve iç tehlike sinyallerini tespit eden bir patern tanıma reseptörü olarak işlev görür; genellikle inflammasom aktivasyonu ve NF-κB sinyalleşmesindeki rolü aracılığıyla bunu yapar. rs62143206 gibi bir genetik varyant, NLRP12’nin aktivitesini değiştirebilir, bu da vücudun iltihaplanma tepkisini potansiyel olarak değiştirebilir. ^[10] Bu tür bağışıklık sistemi varyasyonları, iltihaplanma ve metabolik yollar arasındaki bilinen etkileşim göz önüne alındığında, metabolik süreçler üzerindeki dolaylı etkiler de dahil olmak üzere sağlık üzerinde geniş kapsamlı etkilere sahip olabilir, böylece açilfosfataz 2 gibi enzimlerin rolleriyle potansiyel olarak örtüşebilir. ^[11]

Benzer şekilde, CFH, doğal bağışıklığın bir diğer önemli kolu olan alternatif kompleman yolunun hayati bir çözünür düzenleyicisi olan Kompleman Faktör H’yi kodlar. Kompleman Faktör H, vücudun kendi hücrelerini kompleman sisteminin istenmeyen saldırısından korur, böylece aşırı iltihaplanmayı ve doku hasarını önler. Kompleman sisteminin düzensizliğindeki rs1329424 varyantı, ister rs1329424 veya diğer faktörlerden kaynaklansın, çeşitli iltihaplı ve otoimmün durumlarda rol oynar ve metabolik sağlığı ve hücresel homeostazı dolaylı olarak etkileyebilir, bu da açilfosfataz 2’yi içeren daha geniş fizyolojik bağlamla potansiyel bir bağlantıyı vurgular. ^[12]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs7559380	ACYP2	acylphosphatase-2 measurement
rs62143206	NLRP12	granulocyte percentage of myeloid white cells monocyte percentage of leukocytes lymphocyte:monocyte ratio galectin-3 measurement monocyte count
rs1329424	CFH	age-related macular degeneration glucosidase 2 subunit beta measurement glucose-6-phosphate isomerase measurement glycoprotein hormones alpha chain measurement protein measurement

Yolaklar ve Mekanizmalar

Metabolik Akış ve Lipid Homeostazının Düzenlenmesi

Açilfosfataz 2 (_Akp2_) aktivitesi, farelerdeki spesifik kromozomal bölgeler tarafından düzenlenir ve temel metabolik süreçlerdeki rolünü gösterir. Bir fosfataz olarak, kemik metabolizmasıyla ilgili olanlar da dahil olmak üzere çeşitli metabolik yollar için kritik olan defosforilasyon reaksiyonlarına muhtemelen katılır. Bu enzim sınıfı, hücreler içindeki enerji transferi ve yapısal bütünlük için temel olan fosfatların dinamik dengesine katkıda bulunur.^[13]

Açilfosfataz 2’nin yanı sıra, benzer işlevlere sahip diğer enzimler lipid homeostazında merkezi bir rol oynar. Örneğin, fosfolipaz aktivitesine sahip, karaciğerde ifade edilen transmembran bir protein olan _PNPLA3_ (adiponutrin), yağ dokusunda ve karaciğerde lipid depolama ve enerji mobilizasyonu için hayati öneme sahiptir; ifadesi beslenme ve açlık döngülerine yanıt verir. Benzer şekilde, _ANGPTL4_hiperlipidemiye neden olan ve lipoprotein lipazını inhibe eden güçlü bir faktördür, böylece trigliserit metabolizmasını düzenler. Ayrıca, fosfatidilkolin gibi kompleks lipidlerin biyosentezi defosforilasyon adımlarını içerir; bu durum, yağ asidi desatüraz aktivitesinin spesifik gliserol-fosfatidilkolinlerin oluşumuna yol açtığı,_FADS1_ tarafından katalize edilen yolda gösterilmiştir. ^[8]

Enzim Aktivitesinin ve Düzenlenmesinin Moleküler Mekanizmaları

Açilfosfataz 2’nin kesin aktivitesi, birçok enzim gibi, basit substrat bağlanmasının ötesine geçen moleküler mekanizmalar aracılığıyla kontrol edilir. Kromozomal bir bölge tarafından düzenlenmesi, genetik ve epigenetik faktörlerin ekspresyonunu veya stabilitesini etkilediğini düşündürmektedir. Bu durum, çeşitli translasyon sonrası modifikasyonları, allosterik düzenlemeyi veya protein-protein etkileşimlerinin katalitik verimlilik üzerindeki etkisini içerir. Buna bir örnek, yıkım hızı ve dolayısıyla kolesterol sentezindeki aktivitesi, oligomerizasyon durumu tarafından modüle edilen 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA redüktaz (_HMGCR_)‘dır. ^[14]

Gen düzenlenmesi, özellikle alternatif ekleme yoluyla, enzim fonksiyonu üzerinde başka bir kritik kontrol katmanı sağlar. _PNPLA3_gibi genlerdeki anlamsız tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) (rs738409 , rs2294918 ), eksonik ekleme susturucu elementleri olarak işlev görebilir, mRNA ekleme paternini potansiyel olarak değiştirerek ve farklı aktivitelere veya stabilitelere sahip farklı protein izoformlarına yol açarak. Benzer şekilde, _HMGCR_’deki yaygın SNP’lerin ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkilediği gösterilmiştir; bu durum, genetik varyantların transkripsiyon sonrası düzeyde enzim yapısını ve işlevini nasıl etkileyebileceğini göstermektedir. ^[15]

Birbirine Bağlı Sinyalizasyon ve Transkripsiyonel Ağlar

Acylphosphatase 2 ve diğer metabolik enzimler, hücresel rollerini belirleyen karmaşık sinyal ağları içinde faaliyet gösterir. Hücre içi sinyal kaskadları, örneğin _MAPK_yolu, çeşitli uyaranlar tarafından aktive edilebilir ve enzim aktivitesini veya gen ekspresyonunu modüle eden aşağı akış etkilerine yol açabilir. Leptin reseptörü (_LEPR_) gibi reseptör aktivasyonu, dış sinyallerin hücre içi yanıtlara nasıl dönüştürüldüğünü, metabolik yolları ve ilişkili enzimlerin düzenlenmesini nasıl etkilediğini örneklemektedir. ^[2]

Transkripsiyonel kontrol, metabolik enzimlerin bolluğunu düzenlemek için birincil bir mekanizmadır. _HNF4A_ ve _HNF1A_ gibi transkripsiyon faktörleri, hepatik gen ekspresyonunu ve lipid homeostazını sürdürmek için kritik öneme sahiptir ve genellikle gen promotörlerini aktive etmek için sinerjistik olarak hareket ederler. Bu hiyerarşik düzenleme, metabolik talepler için uygun enzim seviyelerini sağlar. Dahası, Angiotensin II’nin cGMP sinyalizasyonunu antagonize etmek için _PDE5A_ ekspresyonunu artırması gibi yol çapraz konuşması, farklı sinyal yollarının enzim aktivitesini ve hücresel yanıtları modüle etmek için nasıl birleşebileceğini göstermektedir. ^[16]

Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Patofizyolojisi

Açilfosfataz 2 gibi enzimlerin fonksiyonel etkisi, karmaşık yolak çapraz konuşmalarının ve ağ etkileşimlerinin ortaya çıkan özellikleri tanımladığı daha geniş fizyolojik sistemlere entegrasyonları aracılığıyla gerçekleşir. Örneğin, _FADS1_’in delta-5 desatüraz aktivitesi yalnızca fosfatidilkolin sentezini etkilemekle kalmaz, aynı zamanda diğer fosfolipidleri ve sfingomiyelini de etkileyerek gliserofosfolipid ve sfingolipid metabolizması içindeki kapsamlı ara bağlantıları gösterir. Bu karmaşık ağ adaptif ve kompansatuar mekanizmalara izin verir, ancak patolojik koşullar altında sistemik disregülasyona da yol açabilir.^[8]

Bu entegre yolakların ve enzim aktivitelerinin disregülasyonu çeşitli insan hastalıklarıyla doğrudan ilişkilidir. _PNPLA3_’teki genetik varyantlar, örneğin rs2281135 gibi, yüksek karaciğer enzimleri riskinin artmasıyla ilişkilidir ve karaciğer hastalığındaki rolüne işaret etmektedir. Benzer şekilde, ürat taşıyıcısı_SLC2A9_serum ürik asit seviyelerini etkiler ve gut hastalığında rol oynar, glukokinaz geni (_GCK_) mutasyonları ise genç yaşta başlayan erişkin tipi diyabetin (MODY2) bir nedenidir. Hastalıkla ilişkili bu mekanizmaları tanımlamak, potansiyel terapötik hedefleri belirlemek ve metabolik dengeyi yeniden sağlamak için stratejiler geliştirmek açısından kritik öneme sahiptir. ^[17]

Acylphosphatase 2’nin Klinik Önemi

Alkalen Fosfataz Düzeylerinin Tanısal ve İzleme Yararı

Plazma alkalen fosfataz (ALP) düzeyleri, karaciğer hastalıklarının tanımlanması ve yönetimi için klinik ortamlarda yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu ölçümler, klinisyenlere karaciğer disfonksiyonunu tespit etmede, durumların şiddetini ve ilerlemesini izlemede ve ilaca bağlı karaciğer hasarını tanımlamada yardımcı olur. ^[18]Doğrudan hepatolojik faydalarının ötesinde, yüksek ALP düzeyleri önemli epidemiyolojik çıkarımlar taşımaktadır; zira çok sayıda geniş kohort çalışmasında tip 2 diyabet, kardiyovasküler hastalık ve artmış tüm nedenlere bağlı ölüm gibi kritik sağlık sonuçları için potansiyel risk faktörleri olarak belirlenmişlerdir.^[18] ALP ölçümlerinin yaygın klinik uygulaması ve prognostik değeri, düzeylerini etkileyen faktörleri anlamanın önemini vurgulamaktadır.

Sistemik Durumlar İçin Genetik Düzenleme ve Risk Değerlendirmesi

Alkalen fosfataz seviyeleri, çevresel ve genetik faktörlerin bir kombinasyonu tarafından etkilenir. ^[18] Genetik çalışmalar, örneğin, alkalen fosfataz 2 geni (Akp2) aktivitesinin fare modellerinde belirli kromozomal bölgeler tarafından düzenlendiğini göstermiştir. ^[18]Bu enzim seviyelerini etkileyen genetik lokusları tanımlamak, bu tür genetik ilişkilerin tip 2 diyabet, kardiyovasküler hastalık ve genel mortalite gibi gözlemlenen klinik son noktalara da uzanıp uzanmadığını keşfetmek için çok önemlidir.^[18] Bu genetik temelleri anlamak, daha kişiselleştirilmiş tıp stratejilerine yol açabilir; bu da, bu sistemik durumlar için daha yüksek risk altında olan bireylerin tanımlanmasına ve hedeflenmiş önleme veya izleme çabalarına rehberlik edilmesine olanak tanır.

Komorbiditeler ve Çakışan Fenotiplerle İlişkilendirmeler

Yüksek alkalen fosfataz düzeyleri, primer karaciğer rahatsızlıklarının ötesinde bir dizi komorbidite ve karmaşık fenotiplerle ilişkilidir. Epidemiyolojik kanıtlar, daha yüksek ALP düzeyleri ile tip 2 diyabet, kardiyovasküler hastalık ve tüm nedenlere bağlı mortalite için artan risk arasında güçlü bir bağlantıyı vurgulamaktadır.^[18]Ayrıca, ALP düzeyleriyle gözlemlenen spesifik genetik ilişkilendirmeler, kemik veya bağırsak sağlığı gibi diğer fizyolojik sistemler üzerindeki genetik etkileri işaret edebilir.^[18]Bu çok yönlü ilişkilendirmeler, ALP’nin daha geniş sistemik sağlığı ve hastalık yatkınlığını yansıtan önemli bir biyobelirteç görevi gördüğünü ve klinik bağlamlarda kapsamlı değerlendirmeyi gerektirdiğini vurgulamaktadır.

References

[1] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S11.

[2] Vasan, R.S., et al. Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007; 8:62.

[3] Pare, Guillaume, et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genetics, vol. 4, no. 7, 2008, e1000118. PMID: 18604267.

[4] Dehghan, Abbas, et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”The Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1858-1864. PMID: 18834626.

[5] Kathiresan, Sekar, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65. PMID: 19060906.

[6] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. S9. PMID: 17903294.

[7] Sabatti, Chiara, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-46. PMID: 19060910.

[8] Gieger C, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.” PLoS Genet. 2008. PMID: 19043545

[9] Wallace C, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.” Am J Hum Genet. 2008. PMID: 18179892

[10] Melzer D, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet. 2008. PMID: 18464913

[11] Reiner AP, et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.” Am J Hum Genet. 2008. PMID: 18439552

[12] Ridker PM, et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR,HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.” Am J Hum Genet. 2008. PMID: 18439548

[13] Christenson, R.H. Biochemical markers of bone metabolism: An overview. Clin. Biochem. 1997; 30:573–593.

[14] Cheng, H.H., et al. Oligomerization state influences the degradation rate of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase. J Biol Chem. 1999; 274:17171–17178.

[15] Burkhardt, R., et al. Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28(12):2071-2079.

[16] Hayhurst, G.P., et al. Hepatocyte nuclear factor 4alpha (nuclear receptor 2A1) is essential for maintenance of hepatic gene expression and lipid homeostasis. Mol. Cell. Biol. 2001; 21:1393–1403.

[17] Döring, A., et al. SLC2A9influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects. Circ Cardiovasc Genetics. 2008; 1:10–20.

[18] Yuan, X., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520–528.