Asil Koa Bağlayıcı Alan İçeren Protein 7

ACBD7 (Acyl-CoA Binding Domain Containing Protein 7) geni, hücresel metabolizmada, özellikle lipidlerin işlenmesinde görev alan bir proteinin sentezlenmesi için talimatlar sağlar. ACBD7’nin rolünü anlamak, karmaşık metabolik yolların çözülmesi ve bunların insan sağlığı üzerindeki etkileri için hayati önem taşımaktadır.

Biyolojik Temel

ACBD7 tarafından kodlanan protein, açil-KoA bağlayıcı proteinler (ACBP’ler) ailesine aittir. Bu proteinlerin, çok sayıda metabolik süreçte temel ara ürünler olan açil-KoA esterlerini bağladığı bilinmektedir. Açil-KoA’lar, yağ asidi sentezi ve yıkımı, proteinlerin lipit modifikasyonu ve enerji üretiminde rol oynar. Bu molekülleri bağlayarak ve taşıyarak, ACBD7’nin açil-KoA’ların hücre içindeki bulunabilirliğini ve yönlendirilmesini düzenlemede rol oynaması ve böylece genel lipit homeostazını etkilemesi muhtemeldir. Araştırmalar, ACBD7 yakınındaki genetik varyasyonları, insan serumundaki plasmalojen/plasmenojen fosfatidilkolinler (örn. PC ae C33:1) gibi belirli lipitlerin seviyelerindeki farklılıklarla ilişkilendirmiş, bu da onun lipit metabolizmasındaki rolünü göstermektedir.^[1]

Klinik Önemi

ACBD7 genindeki ve protein ürünündeki varyasyonlar, bir bireyin metabolik profilini etkileyebilir. Belirli lipid seviyeleriyle gözlemlenen ilişkiler, ACBD7’nin, lipid disregülasyonuyla ilişkili olanlar da dahil olmak üzere, bir bireyin metabolik bozukluklar riskine katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir. Bu genetik etkileri anlamak, lipid metabolizmasının kritik bir rol oynadığı kardiyovasküler hastalık, tip 2 diyabet ve diğer metabolik sendromlar gibi durumların altında yatan mekanizmalarına içgörü sağlayabilir.ACBD7 üzerine yapılacak ileri araştırmalar, bu durumlar için biyobelirteçlerin veya terapötik hedeflerin tanımlanmasına yol açabilir.

Toplumsal Önem

ACBD7gibi genlerin incelenmesi, kişiselleştirilmiş tıp ve halk sağlığı alanına önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır. Metabolit seviyelerini etkileyen genetik faktörleri belirleyerek, araştırmacılar belirli sağlık sonuçlarına yönelik bireysel yatkınlıkları daha iyi anlayabilir. Bu bilgi, metabolik sağlığı korumak için kişiye özel beslenme önerilerine, yaşam tarzı müdahalelerine veya hedefe yönelik farmasötik stratejilere potansiyel olarak yön verebilir. Ayrıca,ACBD7araştırmalarından elde edilen bilgiler, insan metabolizması hakkındaki temel anlayışımızı geliştirerek, bir dizi kronik hastalık için geliştirilmiş tanı araçlarına ve önleyici tedbirlere yol açabilir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

ACBD7 ile potansiyel olarak ilişkili özellikler için genetik ilişkilendirmelere dair mevcut anlayış, yürütülen genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının (GWAS) tasarımı ve istatistiksel gücü tarafından şekillendirilmektedir. Birçok çalışma, gücü artırsa da çalışmaya özgü genotipleme kalite kontrolü ve analitik yaklaşımlarda heterojeniteye neden olabilen birden fazla kohortun meta-analizlerine dayanmaktadır. Bu varyantların farklı genler arasındaki etkileşimi, bir bireyin çeşitli metabolik özelliklere ve durumlara yatkınlığına katkıda bulunabilir. Örneğin, varyantlar gen ekspresyon seviyelerini etkileyebilir veya proteinlerin yapısını ve aktivitesini değiştirebilir, böylece yağ asidi taşınımı, enflamasyon ve hücresel stres yanıtları gibi süreçlerdeki rollerini etkileyebilirler.^[2] rs72774385 varyantı, açil-CoA bağlayıcı alan içeren protein 7’yi kodlayan ACBD7 geni ile ilişkilidir. Bu protein, yağ asidi metabolizması ve enerji üretimi için kritik moleküller olan orta ve uzun zincirli açil-CoA esterlerini bağlamasıyla bilinen bir ailenin parçasıdır. rs72774385 ’in ACBD7 aktivitesi üzerindeki kesin fonksiyonel etkisinin daha fazla araştırma gerektirmesine rağmen, açil-CoA bağlayıcı proteinlerdeki varyantlar hücresel lipid homeostazını etkileyerek yağ asitlerinin sentez, yıkım veya sinyalizasyon için kullanılabilirliğini etkileyebilir.^[2] Açil-CoA havuzlarındaki bu tür değişiklikler, membran bileşimi, protein açilasyonu ve genel metabolik sağlık üzerinde aşağı yönlü etkilere sahip olabilir, potansiyel olarak dislipidemi veya metabolik sendrom gibi durumlara katkıda bulunabilir.^[2] Diğer önemli bir varyant olan rs10418046 , NLRP12 ve MYADM-AS1 içeren bir genomik bölgede yer almaktadır. NLRP12 (NLR family pyrin domain containing 12), inflamatuar yanıtları başlatan multiprotein kompleksi olan inflammasomun önemli bir bileşenidir ve doğal bağışıklık ile enflamasyonda kritik bir rol oynar.^[2] MYADM-AS1, gen ekspresyonunu antisens yolla düzenleyebilen, potansiyel olarak bitişik MYADM genini ve daha geniş hücresel fonksiyonları etkileyebilen uzun kodlamayan bir RNA (lncRNA)‘dır. Bu bölgedeki rs10418046 gibi varyasyonlar, metabolik sağlık ve lipid işlenmesiyle karmaşık bir şekilde bağlantılı olan inflamatuar yolları veya immün hücre fonksiyonunu modüle edebilir, böylece açil-CoA metabolizmasıyla ilgili süreçleri dolaylı olarak etkileyebilir.^[2] rs3917549 varyantı, paraoksonaz 1’i kodlayan PON1 geni içinde bulunur. PON1, öncelikli olarak yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ile ilişkilidir ve oksitlenmiş lipidleri, özellikle düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) içindekileri hidrolize ederek oksidatif strese karşı korumada hayati bir rol oynar.^[2] PON1’deki genetik varyantlar, enzimatik aktivitesini veya ekspresyon seviyelerini değiştirebilir, böylece bir bireyin oksidatif hasara ve kardiyovasküler hastalığa yatkınlığını etkileyebilir.ACBD7’nin lipid metabolizmasındaki rolü göz önüne alındığında, PON1 aktivitesindeki varyasyonlar, lipid açısından zengin ortamlardaki genel oksidatif durumu ve inflamatuar yükü etkileyebilir, açil-CoA esterlerinin ve ilgili metabolik yolların stabilitesini ve fonksiyonunu etkileyebilir.^[2] Son olarak, rs4693545 varyantı, COP9 sinyalozom kompleksinin bir alt birimini kodlayan COPS4 geni ile ilişkilidir. COP9 sinyalozomu, protein yıkımı, hücre döngüsü ilerlemesi ve sinyal iletimi dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerin düzenlenmesinde, başlıca ubikuitin benzeri proteinler üzerindeki izopeptidaz aktivitesi aracılığıyla rol oynayan, yüksek oranda korunmuş bir protein kompleksidir.^[2] rs4693545 gibi varyantlar, potansiyel olarak COPS4 proteininin fonksiyonunu veya stabilitesini değiştirebilir, bu da proteazomal aktivite ve hücresel düzenleyici ağlar üzerinde aşağı yönlü etkilere yol açabilir. Bu tür geniş hücresel etkiler, anahtar metabolik enzimleri veya düzenleyici proteinlerin yıkımını etkileyerek, açil-CoA metabolizması ve lipid damlacığı oluşumunu içerenler de dahil olmak üzere metabolik yolları dolaylı olarak etkileyebilir.^[2]

Lipid Metabolizması ve Yağ Asidi Homeostazı

Acyl coa binding domain containing protein 7 (ACBD7), hücresel lipid metabolizmasında merkezi bir molekül olan açil-CoA ile ilişkisi nedeniyle bu şekilde adlandırılmıştır. İnsan vücudu, palmitik asit (C16:0), stearik asit (C18:0) ve oleik asit (C18:1) gibi 18 karbon uzunluğuna kadar doymamış ve tekli doymamış yağ asitlerini sentezler.^[1]Linoleik asit (C18:2) ve alfa-linolenik asit (C18:3) gibi esansiyel çoklu doymamış yağ asitleri diyetten alınır ve spesifik metabolik yollar aracılığıyla daha uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitleri (PUFA’lar) için öncül görevi görür.^[1] Bu yağ asitleri, genellikle açil-CoA formunda, çeşitli kompleks lipidler için kritik yapı taşlarıdır.

Kennedy yolu, yağ asidi kısımlarının fosfatidilkolinler (PC) gibi gliserofosfolipidlere nasıl dahil edildiğini örneklemektedir.^[1] Bu yol, iki yağ asidi kısmının gliserol 3-fosfata bağlanmasını, ardından defosforilasyonu ve bir fosfokolin kısmının eklenmesini içerir. Yağ asidi delta-5 desatüraz (FADS1) gibi enzimler, yağ asitlerinin doymamışlık derecesini değiştirmede önemli bir rol oynar; örneğin, eikosatrienoil-CoA (C20:3)‘yı araşidonil-CoA (C20:4)‘ya dönüştürerek, çeşitli gliserofosfolipidlerin bileşimini etkiler.^[1] Bu tür süreçler, yağ asidi yeniden şekillendirmesinin dinamik yapısını ve bunun hücresel lipid profilleri üzerindeki etkisini vurgulamaktadır.

Lipid Yollarının Genetik Düzenlenmesi

Genetik varyasyonlar, lipid metabolizmasını ve ortaya çıkan lipid profillerini önemli ölçüde etkiler. FADS1 gibi genlerdeki polimorfizmler, delta-5 desatüraz reaksiyonu gibi anahtar enzimatik reaksiyonların verimliliğini etkileyebilir.^[1] FADS1’in bir minör allel varyantı (örn., rs174548 ), azalmış delta-5 desatüraz verimliliği ile ilişkilendirilmiştir; bu da dört veya daha fazla çift bağa sahip fosfatidilkolinlerin (örn., PC aa C36:4) daha düşük konsantrasyonlarına ve daha az çift bağa sahip olanların (örn., PC aa C36:3) konsantrasyonlarının artmasına yol açar.^[1] Bu durum, genetik yatkınlıkların kompleks lipid sentezi için spesifik yağ asidi substratlarının mevcudiyetini nasıl değiştirebileceğini göstermektedir.

Yağ asidi desatürasyonunun ötesinde, diğer genler de lipid seviyelerini düzenlemede önemli bir rol oynar. Örneğin, HMGCRgeni, kolesterol sentezinde hız sınırlayıcı bir enzim olan 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA redüktazı kodlar ve bu gendeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) LDL-kolesterol seviyeleri ile ilişkilidir.^[3] Benzer şekilde, apolipoprotein CIII’ı kodlayan APOC3genindeki varyasyonlar, hipertrigliseridemi ile bağlantılıdır ve çok düşük yoğunluklu lipoprotein katabolizmasını etkiler.^[4] Bu genetik bilgiler, lipid regülasyonunun poligenik doğasını ve kalıtsal varyasyonlara karşı duyarlılığını vurgulamaktadır.

Biyomoleküler Etkileşimler ve Hücresel Fonksiyonlar

Lipid metabolizmasının karmaşık dengesi, çok sayıda biyomolekülü ve bunların hücresel etkileşimlerini içerir. Diasil fosfatidilkolinler (PC aa), açil-alkil fosfatidilkolinler (PC ae), fosfatidiletanolaminler (PE aa) ve fosfatidilinozitol (PI aa) dahil olmak üzere gliserofosfolipidler, hücre zarlarının ve sinyal yollarının temel bileşenleridir.^[1] Yağ asidi yan zincirlerinin (örn. C36:4 veya C34:2) kesin bileşimi, işlevleri için kritik öneme sahiptir ve desatürasyon gibi enzimatik aktivitelerden etkilenir.^[1] Hücresel lipid homeostazı, farklı lipid sınıfları arasındaki dönüşümleri de içerir. Örneğin, sfingomyelin, sfingomyelin sentazın etkisiyle fosfatidilkolinden sentezlenebilir; bu da çeşitli lipid havuzları arasında dinamik bir denge olduğunu gösterir.^[1]Dahası, lipoprotein metabolizmasının düzenlenmesi, dolaşımdaki lipoproteinlerdeki trigliseritlerin hidrolizinden sorumlu olan lipoprotein lipaz gibi kritik proteinleri içerir ve aktivitesi Angiopoietin benzeri protein 4 gibi faktörler tarafından inhibe edilebilir.^[5] Bu moleküler etkileşimler, hücre içinde ve vücut boyunca lipidlerin uygun sentezini, modifikasyonunu ve katabolizmasını sağlar.

Sistemik Etki ve Patofizyolojik İlişki

Lipid metabolizmasındaki bozukluklar, çeşitli patofizyolojik durumlara katkıda bulunarak derin sistemik sonuçlara yol açabilir. Yüksek LDL-kolesterol ve trigliseritler gibi anormal plazma lipid düzeyleri ile karakterize dislipidemi, kardiyovasküler hastalıklar için önemli bir risk faktörüdür.^[6] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, dislipideminin poligenik yapısına katkıda bulunan çok sayıda genetik lokus tanımlamış ve genetik ile çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimini vurgulamıştır.^[6]Değişen lipid profilleri, kardiyovasküler hastalıkların ötesindeki metabolik bozukluklarda da rol oynamaktadır. Trigliserit düzeylerini etkileyen genlerdeki varyasyonlar, tip 2 diyabet riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir.^[7] Azalmış FADS1etkinliğinden kaynaklananlar gibi homeostatik bozukluklar, belirli gliserofosfolipidlerin dengesiz oranlarına yol açarak, çoklu doymamış yağ asidi metabolizmasında daha geniş bir kaymayı yansıtabilir.^[1]Lipid bileşimi ve düzenlenmesindeki bu sistemik değişiklikler, genel sağlık ve hastalık önleme için uygun lipid homeostazisinin sürdürülmesinin önemini vurgulamaktadır.

Yolaklar ve Mekanizmalar

‘Acyl coa binding domain containing protein 7’ adlı protein, adından da anlaşılacağı üzere, çeşitli lipid metabolik yollarında merkezi ara ürünler olan açil-CoA’ları içeren karmaşık süreçlerde rol almaktadır. Sağlanan çalışmalarda ACBD7’ye özgü doğrudan mekanizmalar detaylandırılmamış olsa da, lipid metabolizmasının daha geniş bağlamı, bunun düzenlenmesi ve hastalık durumlarındaki düzensizliği, böyle bir proteinin işlev göreceği kritik ortamı vurgulamaktadır. Aşağıdaki bölümlerde, araştırmalarda açıklanan lipid homeostazı ile ilgili temel yollar ve düzenleyici ağlar açıklanmakta, bir açil-CoA bağlayıcı proteinin etkisini göstereceği işlevsel ortama dair içgörü sağlamaktadır.

Lipid Sentezi ve Katabolizmasının Metabolik Yolları

Lipid metabolizması, yağ asitleri, kolesterol ve fosfolipidlerin sentezi, modifikasyonu ve yıkımı için karmaşık yolları içerir; bunların hepsi açil-KoA ara ürünlerini kullanır. De novo sentez yolları, palmitik, stearik ve oleik asitler gibi 18 karbona kadar doymamış ve tekli doymamış yağ asitleri üretirken, esansiyel çoklu doymamış yağ asitleri olan linoleik ve alfa-linolenik asitler ise sırasıyla omega-6 ve omega-3 sentez yolları aracılığıyla işlenir.^[1] Yağ asidi sentezi aynı zamanda açil-malonil açil taşıyıcı protein-yoğunlaştırıcı enzim gibi enzimleri de içerir.^[8] Kolesterol biyosentezi, mevalonat yolu içinde HMG-CoA redüktaz tarafından kritik şekilde düzenlenir; bu enzimin katalitik kısmının kristal yapısı aktivite düzenlemesine dair bilgiler sağlar.^[9]Trigliserit homeostazı, lipoprotein lipazın (LPL) güçlü bir inhibitörü olarak görev yapan ve hiperlipidemiyi indükleyebilen anjiopoietin benzeri protein 4 (ANGPTL4) gibi faktörlerden etkilenir.^[5] APOCIII gibi apolipoproteinler de kritik öneme sahiptir; APOCIII’ü aşırı eksprese eden transgenik fareler, azalmış çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) fraksiyonel katabolik hızı nedeniyle hipertrigliseridemi sergiler.^[4] Ayrıca, Kennedy yolu, fosfatidilkolin sentezi için merkezi bir öneme sahiptir; burada iki yağ asidi kısmı gliserol 3-fosfata bağlanır, ardından defosforilasyon ve bir fosfokolin kısmının eklenmesi gelir.^[1] FADS1 gibi enzimler, spesifik gliserol-fosfatidilkolinlerin oluşumu için eikosatrienoil-KoA (C20:3)‘yı araşidonil-KoA (C20:4)‘ya dönüştürerek anahtar desatürasyon adımlarını katalize eder.^[1]

Lipid Homeostazında Düzenleyici Mekanizmalar

Lipid metabolizmasının hassas kontrolü, gen ekspresyonu, post-translasyonel protein modifikasyonları ve allosterik kontrol dahil olmak üzere çoklu düzenleme katmanlarını içerir. Gen regülasyonu sıklıkla pre-mRNA’nın alternatif birleşmesini içerir; bu, protein çeşitliliği oluşturan ve insan hastalığında rol oynayan bir mekanizmadır.^[10] Örneğin, HMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), ekzon 13’ün alternatif birleşmesini etkileyerekLDL-kolesterol seviyelerini değiştirebilir.^[3] Benzer şekilde, APOB mRNA’nın alternatif birleşmesi, antisens oligonükleotidler tarafından indüklenebilir ve bu da yeni APOB izoformlarına yol açar.^[11] Transkripsiyonel kontrolün ötesinde, protein aktivitesi ve stabilitesi, protein modifikasyonu ve yıkımı gibi mekanizmalar aracılığıyla hassas bir şekilde ayarlanır. Örneğin, HMG-CoA redüktaz’ın oligomerizasyon durumu, yıkım hızını etkileyerek kolesterol sentezi için post-translasyonel bir düzenleyici kontrol noktası sağlar.^[12] Hormonal sinyalizasyon da önemli bir rol oynar; adiponutringibi genler, insan adipoz dokusunda insülin ve glikoz tarafından düzenlenerek ekspresyonunu ve obezite ile ilişkisini etkiler.^[13]Tiroid hormon reseptörü de tiroid hormonunun varlığına bağlı olan veya onun tarafından inhibe edilen proteinlerle spesifik etkileşimlere girerek, metabolik regülasyonun başka bir katmanını vurgular.^[14]

Sinyal Ağları ve Yolaklar Arası Çapraz Konuşma

Lipid metabolik yolakları izole değildir; aksine reseptör aktivasyonu, hücre içi kaskadlar ve farklı metabolik yollar arasında kapsamlı çapraz konuşmayı içeren karmaşık sinyal ağlarına entegre olmuşlardır. Reseptör aracılı etkileşimler, lipid alımı ve sinyalleşmesi için hayati öneme sahiptir; örneğin, düşük yoğunluklu lipoprotein reseptör ilişkili proteini (LRP), arka beyin gelişiminin bir düzenleyicisi olan MafB ile etkileşime girer.^[15] Başka bir örnek ise fosfatidilserin reseptörü olarak tanımlanan Tim4’tür ve bu, lipid tanınması ve hücresel süreçlerde rol oynayabilir.^[16] AMP ile aktive olan protein kinaz (AMPK) içerenler gibi hücre içi sinyal kaskadları, enerji algılama ve metabolik düzenlemede rol oynar; örneğin, PRKAG2 geni, kalpte bol miktarda bulunan AMPK’nın gama2 alt birimini kodlar.^[17] Mitogenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolu, iskelet kası da dahil olmak üzere çeşitli dokularda da aktive olur ve metabolizmayı etkileyebilecek hücresel yanıtları etkiler.^[18] Bu sinyal olayları, bir lipid yolundaki değişikliklerin diğerlerini etkileyebildiği karmaşık yolak çapraz konuşmasını kolaylaştırarak genel metabolik homeostazın ortaya çıkan özelliklerine katkıda bulunur. Genom çapında ilişkilendirme ağı analizi (GWANA), genetik ilişkilendirmeleri Gene Ontology’den alınan biyolojik yolak bilgileriyle entegre ederek bu etkileşimleri daha da araştırır ve zenginleştirilmiş yolakları tanımlar.^[19]

Kardiyometabolik Hastalıklarda Düzenleme Bozukluğu

Bu karmaşık lipid metabolik ve düzenleyici yolların düzenleme bozukluğu, bir dizi kardiyometabolik hastalığın temelini oluşturan esaslı bir mekanizmadır. Birden fazla lokustaki yaygın genetik varyantlar, çeşitli lipidlerin plazma seviyelerini etkileyerek poligenik dislipidemiye katkıda bulunur.^[2] Örneğin, APOA5, APOCIII ve LPL gibi genlerdeki varyantlar, lipid seviyeleriyle tutarlı bir şekilde ilişkilidir.^[2]Glukokinaz regülatörünü kodlayanGCKR geni, trigliserit seviyeleri ve karaciğer enzimleri ile ilişkilidir ve metabolik sağlıkta rolünü göstermektedir.^[20] Dislipideminin temel bir özelliği olan hipertrigliseridemi, artan ANGPTL4 aktivitesi veya APOCIII ile görüldüğü gibi değişmiş apolipoprotein profilleri gibi faktörlerden kaynaklanabilir.^[5] Lipidlerin ötesinde, TCF7L2gibi glikoz metabolizmasında rol oynayan genler, Tip 2 Diyabet riskini artırır ve lipid ile glikoz homeostazının birbirine bağlılığını vurgular.^[21]Nihayetinde, bu yolak düzenleme bozuklukları, ister lipid sentezinde, katabolizmasında isterse düzenleyici kontrollerinde olsun, koroner arter hastalığı riskinin artmasına katkıda bulunur ve bu yolakların bileşenlerini, açil-CoA işlenmesinde yer alan proteinler de dahil olmak üzere, potansiyel terapötik hedefler haline getirir.^[22]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs72774385	ACBD7	acyl-CoA-binding domain-containing protein 7 measurement
rs10418046	NLRP12 - MYADM-AS1	monocyte count prefoldin subunit 5 measurement proteasome activator complex subunit 1 amount protein deglycase DJ-1 measurement protein fam107a measurement
rs3917549	PON1	acyl-CoA-binding domain-containing protein 7 measurement ragulator complex protein LAMTOR3 measurement tensin-4 measurement B-cell antigen receptor complex-associated protein alpha chain measurement cGMP-dependent protein kinase 1, beta isozyme measurement
rs4693545	COPS4	erythrocyte volume acyl-CoA-binding domain-containing protein 7 measurement protein measurement

References

[1] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.

[2] Kathiresan S, et al. Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia. Nat Genet. 2008;40(12):1426-1435.

[3] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, 2008, pp. 2071–2077.

[4] Aalto-Setala, K., et al. “Mechanism of hypertriglyceridemia in human apolipoprotein (apo) CIII transgenic mice. Diminished very low density lipoprotein fractional catabolic rate associated with increased apo CIII and reduced apo E on the particles.”J. Clin. Invest., vol. 90, 1992, pp. 1889–1900.

[5] Yoshida, K., et al. “Angiopoietin-like protein 4 is a potent hyperlipidemia-inducing factor in mice and inhibitor of lipoprotein lipase.”J. Lipid Res., vol. 43, 2002, pp. 1770–1772.

[6] Kathiresan, Sekar, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nature Genetics, vol. 41, no. 5, 2009, pp. 565-571.

[7] Saxena, R., et al. “Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels.”Science, vol. 316, no. 5829, 2007, pp. 1331–1336.

[8] Toomey, R. E., and S. J. Wakil. “Studies on the mechanism of fatty acid synthesis. XVI. Preparation and general properties of acyl-malonyl acyl carrier protein-condensing enzyme from Escherichia coli.” J. Biol. Chem., vol. 241, 1966, pp. 1159–1165.

[9] Goldstein, J. L., and M. S. Brown. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature, vol. 343, 1990, pp. 425–430.

[10] Matlin, A. J., et al. “Understanding alternative splicing: towards a cellular code.” Nat Rev Mol Cell Biol, vol. 6, 2005, pp. 386–398.

[11] Khoo, B., et al. “Antisense oligonucleotide-induced alternative splicing of the APOB mRNA generates a novel isoform of APOB.” BMC Mol Biol, vol. 8, 2007, p. 3.

[12] Cheng, H. H., et al. “Oligomerization state influences the degradation rate of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase.” J Biol Chem, vol. 274, 1999, pp. 17171–17178.

[13] Moldes, M., et al. “Adiponutrin gene is regulated by insulin and glucose in human adipose tissue.”Eur. J. Endocrinol., vol. 155, 2006, pp. 225–233.

[14] Lee, J. W., et al. “Two classes of proteins dependent on either the presence or absence of thyroid hormone for interaction with the thyroid hormone receptor.”Mol. Endocrinol., vol. 9, 1995, pp. 243–254.

[15] Petersen, H. H., et al. “Low-density lipoprotein receptor-related protein interacts with MafB, a regulator of hindbrain development.”FEBS Lett., vol. 565, 2004, pp. 23–27.

[16] Miyanishi, M., et al. “Identification of Tim4 as a phosphatidylserine receptor.” Nature, vol. 450, 2007, pp. 435–439.

[17] Lang, T., et al. “Molecular cloning, genomic organization, and mapping of PRKAG2, a heart abundant gamma2 subunit of 5’-AMP-activated protein kinase, to human chromosome 7q36.” Genomics, vol. 70, 2000, pp. 258-263.

[18] Williamson, D., et al. “Mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway activation: effects of age and acute exercise on human skeletal muscle.”J Physiol, vol. 574, no. 2, 2006, pp. 491-502.

[19] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, no. 1, 2008, pp. 36-44.

[20] Wallace, C., et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, 2008, pp. 139–149.

[21] Grant, S. F., et al. “Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes.” Nat Genet, vol. 38, no. 3, 2006, pp. 320-323.

[22] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-9.