Akut Üzerine Kronik Karaciğer Yetmezliği
Kronik karaciğer yetmezliği üzerine akut gelişen durum (Acute on chronic liver failure) (ACLF), önceden var olan kronik karaciğer hastalığının akut kötüleşmesiyle karakterize, organ yetmezliğine ve yüksek kısa dönem mortalite riskine yol açan ciddi bir tıbbi durumdur. Siroz gibi altta yatan karaciğer hasarı olan bireylerde karaciğer fonksiyonunun kritik ve genellikle ani bir şekilde kötüleşmesini temsil eder. ACLF, enfeksiyonlar, alkol kötüye kullanımı veya diğer akut hasarlar dahil olmak üzere çeşitli faktörler tarafından tetiklenebilir ve hızlı ilerlemesi acil tıbbi müdahale gerektirir. ACLF’nin genetik ve biyolojik temellerini anlamak, tanı, prognoz ve tedavi stratejilerini iyileştirmek için çok önemlidir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Akut üzerine kronik karaciğer yetmezliğinin gelişimi, genetik yatkınlıkların ve karaciğer fonksiyonunu tehlikeye atan biyolojik mekanizmaların karmaşık bir etkileşimini içerir. Genetik varyantlar, bir bireyin kronik karaciğer hastalıklarına yatkınlığında ve bunların AKKY’ye ilerlemesinde önemli bir rol oynar. Örneğin, PNPLA3 genindeki rs738409 varyantı ile karaciğer hastalığı şiddetinin önemli bir biyobelirteci olan yüksek alanin aminotransferaz (ALT) seviyeleri arasında güçlü bir ilişki gözlenmiştir.[1] Bu PNPLA3varyantı ayrıca, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD), karaciğer sirozu, alkolik yağlı karaciğer, özofagus kanaması ve hepatosellüler karaciğer kanseri dahil olmak üzere çeşitli karaciğer durumlarıyla da ilişkilendirilmiştir.[1] Ayrıca, çalışmalar PNPLA3 rs738409 ve HSD17B13 rs3923441 arasında, özellikle obez bireylerde karaciğer hasarı riskini değiştiren bir etkileşim olduğunu göstermektedir.[1] Bu iyi çalışılmış genlerin ötesinde, diğer genetik faktörler de karaciğer sağlığına katkıda bulunur. Karaciğerde yüksek oranda eksprese edilen XDH(ksantin dehidrojenaz) geni, pürin metabolizmasında rol oynar ve ürünleri olan ürik asit ve reaktif oksijen türleri, karaciğerde inflamasyona ve oksidatif strese neden olabilir.[1] Karaciğerde de bol miktarda bulunan transmembran proteoglikan SDC1 (Syndecan-1), NAFLD hastalarında artmış serum seviyeleri gösterir.[1] APOA4 ve KLKB1gibi genler, lipid taşınımı, lipoprotein metabolizması ve diğer karaciğerle ilgili yollarda rol oynar.[2] INHBE genindeki mutasyonlar, mRNA ekspresyonu NAFLD Aktivite Skorları ve karaciğer histopatolojisi ile ilişkili olarak analiz edilen, uygun yağ dağılımı ve diyabetten korunma ile ilişkilendirilmiştir.[3] Ek olarak, hepatosit büyüme faktörü aktivatörünü kodlayan HGFAC geni, lipidler, albümin ve IGF-1 dahil olmak üzere çeşitli biyobelirteç özellikleri ile ilişkilendirilerek metabolik sağlık üzerindeki geniş etkisini göstermektedir.[4]Yol analizleri, İnterlökin-1 reseptör bağlanması, mitokondriyal montaj, fosfolipid metabolizması ve karaciğer kanseri yollarında zenginleşmeler ortaya koyarak, karaciğer hastalığında etkilenen karmaşık hücresel süreçleri vurgulamaktadır.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Akut üzerine kronik karaciğer yetmezliği, hızlı başlangıcı ve çoklu organ yetmezliği ve yüksek ölüm oranları dahil olmak üzere şiddetli sonuçları nedeniyle derin bir klinik öneme sahiptir. Klinisyenler, karaciğer sağlığını ve hastalık ilerlemesini değerlendirmek için çeşitli göstergelere güvenirler. Aspartat aminotransferaz (AST) ve ALT gibi karaciğer enzimlerinin yüksek seviyeleri kritik belirteçlerdir ve spesifik eşikler (örneğin, ALT için kadınlarda >25 IU/L ve erkeklerde >33 IU/L) karaciğer hastalığını gösterir.[3]Diğer önemli klinik ölçümler arasında NAFLD Aktivite Skoru (NAS), karaciğer fibrozisinin değerlendirilmesi ve son dönem karaciğer hastalığı veya sirozun varlığı yer alır.[1] PNPLA3 varyantlarına sahip bireylerin tanımlanması gibi genetik bilgiler, risk sınıflandırmasına yardımcı olabilir ve özellikle siroza ve hepatosellüler karsinoma ilerlemeye yatkın NAFLD gibi altta yatan rahatsızlıkları olan hastalar için daha erken müdahale ve daha kişiselleştirilmiş yönetim stratejilerine olanak tanır.[1]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Akut üzerine kronik karaciğer yetmezliğinin toplumsal etkisi büyüktür ve özellikle obezite ve metabolik sendrom ile yakından ilişkili olan alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı gibi kronik karaciğer hastalıklarının küresel prevalansının artmasıyla tetiklenmektedir. AKKY’ye ilerleme, genellikle uzun süreli hastanede yatışlara, yoğun bakım ünitesi kabullerine ve önemli sağlık harcamalarına yol açan kritik bir sağlık krizini temsil etmektedir. AKKY ile ilişkili yüksek ölüm oranı, yalnızca sağlık sistemleri üzerinde muazzam bir yük oluşturmakla kalmaz, aynı zamanda hastaların yaşam kalitesini ve ailelerini derinden etkiler. Kronik karaciğer hastalıkları için önleme, erken teşhis ve gelişmiş tedavi seçeneklerine odaklanan halk sağlığı çabaları, AKKY’nin neden olduğu sosyal ve ekonomik baskıyı hafifletmek için gereklidir. Genetik yatkınlıkları ve ilgili biyolojik yolları anlamak, daha etkili tarama araçları ve hedefe yönelik tedaviler geliştirme umudu sunarak, nihayetinde bu durumun dünya çapındaki topluluklar üzerindeki yıkıcı etkisini azaltmayı amaçlamaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Genetik ilişkilendirme çalışmaları, özellikle kronik karaciğer yetmezliği üzerine akut gelişen durum gibi karmaşık durumlar için, bulgularının yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyebilecek metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla sık sık karşılaşır. Temel bir endişe, genellikle yetersiz örneklem büyüklükleri ile sınırlı olan istatistiksel güçtür. Örneğin, fibrozis skorları veya karaciğer enzimi seviyeleri gibi kantitatif fenotiplere odaklanan spesifik analizler, nispeten az sayıda vakayı (örneğin, birkaç yüz kişi) içerebilir ve bu da gerçek genetik ilişkilerin tespitini engelleyebilir ve anlamlı sinyallerin daha düşük yoğunluğuna katkıda bulunabilir.[5] Bu tür yetersiz güçlü çalışmalar, gerçek ilişkilerin kaçırıldığı yanlış negatif sonuçlar üretmeye daha yatkındır ve daha küçük kohortlardan elde edilen bulgular daha büyük, bağımsız araştırmalarda doğrulanamadığında replikasyon boşluklarına yol açabilir.[6] Daha ileri zorluklar, bu çalışmalarda kullanılan titiz istatistiksel yöntemlerden ve kalite kontrol adımlarından kaynaklanmaktadır. Önyargıları azaltmak için gerekli olmakla birlikte, düşük minör allel frekanslarına sahip veya Majör Histokompatibilite Kompleksi gibi karmaşık bölgelerde bulunan genetik varyantların hariç tutulması veya belirsiz/palindromik SNP’lerin kaldırılması gibi kararlar, araştırılan genetik manzaranın kapsamlılığını azaltabilir.[7] Doğrudan varyant verileri mevcut olmadığında, yüksek bağlantı dengesizliği eşikleriyle bile vekil SNP’lere güvenmek, etki tahminlerine bir kesinliksizlik unsuru getirir.[8] Dahası, kantil-kantil grafikleri aracılığıyla sıklıkla tanımlanan genomik enflasyon gibi istatistiksel önyargılar, istatistiksel anlamlılığın aşırı tahminini önlemek için dikkatli bir ayarlama gerektirir.[5]
Fenotipik Heterojenite ve Genellenebilirlik
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Genellenebilirlik”Kronik karaciğer yetmezliği zemininde gelişen akut karaciğer yetmezliği gibi kompleks hastalıkların genetik temelini anlamadaki önemli bir sınırlama, farklı çalışmalar ve popülasyonlar arasında fenotip tanımı ve ölçümündeki doğal heterojeniteden kaynaklanmaktadır. Bir hastalık fenotipinin tanımlanma şekli önemli ölçüde değişebilir ve potansiyel olarak kendiliğinden düzelen akut enfeksiyonlar, subklinik enfeksiyonlar veya kronik kalıcı durumlar gibi farklı klinik durumları tek bir tanı etiketi altında birleştirebilir.[6] Bu geniş sınıflandırma, karaciğer yetmezliğinin belirli aşamaları veya belirtileriyle ilgili spesifik genetik sinyalleri sulandırabilir ve kesin genetik risk faktörlerini belirlemeyi zorlaştırabilir. Ayrıca, geniş örneklem boyutlarına sahip çalışmalarda bile, daha düşük yoğunluğa sahip genotipleme dizilerinin kullanılması, genetik varyant yakalamanın çözünürlüğünü sınırlayabilir ve ilgili tüm genetik lokusları kapsamlı bir şekilde tanımlama yeteneğini etkileyebilir.[5] Genetik bulguların genellenebilirliği de sıklıkla çalışma kohortlarının atalara ait bileşimiyle sınırlıdır. Allel frekansları ve bağlantı dengesizliği örüntüleri de dahil olmak üzere genetik mimari, özellikle genomun yüksek oranda polimorfik bölgelerinde, farklı etnik gruplar arasında önemli ölçüde değişkenlik gösterir.[6] Ağırlıklı olarak Avrupa kökenli gibi tek bir ataya sahip popülasyonları içeren çalışmalar, diğer popülasyonlarda eşit derecede uygulanabilir veya hatta mevcut olmayan genetik belirleyicileri tanımlayabilir.[9] Bu popülasyona özgü genetik heterojenite, bulguların geniş çapta alakalı olmasını sağlamak ve genetik içgörülere dayalı sağlık eşitsizliklerini şiddetlendirmekten kaçınmak için genetik araştırmalarda daha çeşitli kohortlara duyulan kritik ihtiyacın altını çizmektedir.
Hesaplanmamış Çevresel Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları
Section titled “Hesaplanmamış Çevresel Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları”Genetik çalışmalar, sıklıkla genetik yatkınlıklar ve kronik karaciğer yetmezliği üzerine akut gibi karmaşık durumlar için çok önemli olan çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimi tam olarak yakalamada zorluklarla karşılaşmaktadır. Genetik varyantlar tanımlanırken, bunların penetransı ve ekspresivitesi, yaşam tarzı seçimleri, beslenme alışkanlıkları ve birlikte görülen tıbbi durumlar dahil olmak üzere çok sayıda çevresel maruziyetle derinden modüle edilebilir.[10] Bu çevresel karıştırıcılar hakkında kapsamlı, ayrıntılı verilerin tipik olarak olmaması, karaciğer hastalığının multifaktöriyel etiyolojisini anlamak için temel olan gen-çevre etkileşimlerini tespit etme ve nicelendirme yeteneğini sınırlar. Bazı çalışmalar yaş gibi önemli karıştırıcıları hesaba katarken, çok sayıda diğer etkili faktör ele alınmamış olabilir ve bu da gerçek genetik etkileri potansiyel olarak gizleyebilir.[10] Bir diğer önemli zorluk, tek bir genetik varyantın birden fazla farklı özelliği etkilediği pleiotropi olgusudur. Örneğin, Mendelian Randomizasyon analizlerinde, pleiotropik varyantlar dikkatlice değerlendirilmez ve hesaba katılmazsa, hatalı nedensel çıkarımlara yol açabilir.[11] Pleiotropik SNP’lerin çalışma sonuçları üzerindeki etkisi önemli olabilir ve nedensel ilişkilerin doğru yorumlanmasını sağlamak için bunların tanımlanması ve dışlanması için sağlam yöntemler gerektirir.[11] Genetik ilişkileri belirlemedeki ilerlemelere rağmen, karmaşık özelliklerin kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı genellikle açıklanamamaktadır. Bu “kayıp kalıtılabilirlik”, mevcut araştırma yaklaşımlarının nadir genetik varyantların, yapısal varyasyonların veya karmaşık gen-gen etkileşimlerinin katkılarını henüz tam olarak yakalayamayabileceğini ve daha kapsamlı genomik dizileme ve fenotipik karakterizasyon ile daha fazla araştırma gerektiren devam eden bilgi boşluklarına işaret ettiğini göstermektedir.[12]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”- kromozom üzerindeki majör histokompatibilite kompleksi (MHC) sınıf II bölgesinde yer alan HLA-DRA geni, insan bağışıklık sisteminde temel bir rol oynar. Özellikle antijen sunan hücreler olmak üzere, belirli bağışıklık hücrelerinin yüzeyinde bulunan HLA-DR proteininin bir parçasını yapmak için talimatlar sağlar. Bu HLA-DR proteinleri, yabancı antijenleri T-yardımcı hücrelerine sunmak ve böylece adaptif bağışıklık yanıtlarını başlatmak için gereklidir.[13] HLA-DRA gibi genlerdeki varyasyonlar, antijen sunumunun etkinliğini etkileyebilir ve potansiyel olarak bağışıklık sisteminin patojenlere yanıt verme veya toleransı sürdürme yeteneğini etkileyebilir; bu da kronik karaciğer yetmezliği üzerine akut alevlenme (ACLF) gibi karaciğer hastalıklarında kritiktir. HLA-DRA geninde veya yakınında bulunan rs3129859 varyantı, bu önemli bağışıklık molekülünün ekspresyon düzeylerini veya fonksiyonel özelliklerini etkileyebilir. Spesifik olarak, bu bölgedeki rs7192 , rs9275596 ve rs3763327 gibi diğer tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), karaciğerdeHLA-DRA ekspresyonu için cis-ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL’ler) olarak tanımlanmıştır; bu da buradaki genetik varyasyonların karaciğer dokusunda üretilen HLA-DRA miktarını doğrudan değiştirebileceğini düşündürmektedir.[13] Değişen HLA-DRA ekspresyonu, karaciğerde düzensiz bağışıklık yanıtlarına yol açarak ACLF’nin karakteristik özelliği olan inflamasyona ve doku hasarına katkıda bulunabilir.
TSBP1-AS1 geni, proteinleri kodlamayan ancak gen ekspresyonunu düzenlemede önemli roller oynayan 200 nükleotidden uzun RNA molekülleri olan uzun kodlayıcı olmayan bir RNA’dır (lncRNA). LncRNA’lar, DNA, RNA ve proteinlerle etkileşime girerek inflamasyon, hücre proliferasyonu ve apoptoz dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçleri etkileyebilir. Karaciğer sağlığı bağlamında, lncRNA’lar karaciğer hastalıklarının patogenezi ve ilerlemesindeki rolleri nedeniyle giderek daha fazla tanınmaktadır. TSBP1-AS1’in kesin işlevi hala aydınlatılmaya çalışılırken, lncRNA’ların kronik karaciğer yetmezliği üzerine akut alevlenmenin gelişimi ve şiddeti için merkezi öneme sahip olan bağışıklık yanıtlarını ve hücresel stres yollarını düzenlediği bilinmektedir. Bu tür düzenleyici RNA’ların düzensizliği, kontrolsüz inflamasyonu teşvik ederek veya hücresel onarım mekanizmalarını bozarak karaciğer hasarını şiddetlendirebilir ve böylece ACLF’de görülen hızlı kötüleşmeye katkıda bulunabilir.
HLA-DRA gibi bağışıklıkla ilgili genlerdeki varyantlar ile TSBP1-AS1 gibi düzenleyici kodlayıcı olmayan RNA’lar arasındaki etkileşim, bir bireyin kronik karaciğer yetmezliği üzerine akut alevlenmeye yatkınlığını ve ilerlemesini önemli ölçüde etkileyebilir. HLA-DRA’da rs3129859 ile potansiyel olarak ilişkili olanlar gibi, MHC sınıf II moleküllerinin miktarını veya işlevini etkileyen genetik varyasyonlar, karaciğer içinde zararlı ajanların temizlenmesini azaltarak veya aşırı inflamasyonu teşvik ederek değişmiş bir bağışıklık yanıtına yol açabilir. Aynı zamanda, TSBP1-AS1 gibi lncRNA’lardaki varyasyonlar, bu bağışıklık ve inflamatuar yolları daha da ince ayarlayabilir ve potansiyel olarak diğer genetik yatkınlıkların etkilerini güçlendirebilir veya azaltabilir. Örneğin, önemli bir inflamatuar kaskad olan IL-1 yolu, karaciğer hastalıklarında potansiyel olarak önemli bir yol olarak tanımlanmıştır ve bu da bağışıklık ve inflamatuar düzenlemenin karaciğer patolojisindeki kritik rolünü vurgulamaktadır.[1] Bu karmaşık genetik etkileşimleri anlamak, ACLF’nin heterojen doğasına dair içgörü sağlar ve terapötik müdahale için potansiyel hedefler sunar.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs3129859 | TSBP1-AS1 - HLA-DRA | prostate carcinoma acute-on-chronic liver failure |
Kronik Karaciğer Hastalıklarının Tanımlanması
Section titled “Kronik Karaciğer Hastalıklarının Tanımlanması”Karaciğer hastalığı, karaciğer fonksiyonunu etkileyen bir dizi durumu kapsar ve kronik formlar genellikle akut üzerine kronik karaciğer yetmezliği gibi daha şiddetli durumlar için bir öncü görevi görür. Alkol dışı karaciğer hastalığı (NAFLD) ve karaciğer sirozu dahil olmak üzere karaciğer hastalığı vakaları, klinik ve araştırma ortamlarında kapsamlı bir tanımlama sağlamak için birden fazla kriter aracılığıyla operasyonel olarak tanımlanır.[3] Bu kriterler tipik olarak, en az bir yatan hasta veya iki ayakta hasta karşılaşmasıyla kanıtlanan veya durumun ölüm nedeni olarak belirtildiği durumlarda hastalığın elektronik sağlık kaydını içerir.[3]Ek olarak, çalışma alımı sırasında veya karaciğer durumu için özel olarak cerrahi veya tıbbi prosedürlerin uygulanması sırasında belirlenen kendi kendine bildirilen hastalık da kesin tanı göstergeleri olarak kabul edilir.[3] Karaciğer hastalığına atfedilen karında sıvı birikimi olarak tanımlanan asit varlığı, ileri karaciğer patolojisi için önemli bir klinik kriterdir.[3]
Karaciğer Patolojisinin Sınıflandırılması ve Şiddetinin Değerlendirilmesi
Section titled “Karaciğer Patolojisinin Sınıflandırılması ve Şiddetinin Değerlendirilmesi”Karaciğer hastalığının sınıflandırılması, farklı alt tipler arasında ayrım yapmayı ve prognoz ve tedavi stratejileri için çok önemli olan şiddetini değerlendirmeyi içerir. Alkole bağlı olmayan yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) ve karaciğer sirozu, kronik karaciğer hastalığının farklı ancak sıklıkla ilerleyici kategorilerini temsil eder.[3]NAFLD için, standartlaştırılmış bir nozolojik sistem, terapötik çalışmalarda hastalık aktivitesini ve ilerlemesini ölçmek için valide edilmiş bir histolojik skorlama sistemi olan NAFLD Aktivite Skoru’nu (NAS) kullanır.[1], [14] NAS, steatoz (0-3), lobüler inflamasyon (0-3) ve hepatoselüler balonlaşma (0-2) skorlarının ağırlıksız toplamından elde edilen 0 ila 8 arasında değişen birleşik bir skordur.[1]Kronik hasarın kritik bir göstergesi olan eşlik eden fibrozis, perisinüzoidal veya periportal, portal ve köprüleşen fibrozis dahil olmak üzere aşamalarla 0 (fibrozis yok) ila 4 (siroz) arasında ayrı olarak skorlanır.[1] ≥5 NAS skoru genellikle daha ileri NAFLD aktivitesini gösterir.[1]
Karaciğer Sağlığı için Tanısal Biyobelirteçler ve Görüntüleme
Section titled “Karaciğer Sağlığı için Tanısal Biyobelirteçler ve Görüntüleme”Karaciğer rahatsızlıklarının teşhisi ve izlenmesi, biyokimyasal biyobelirteçlerin ve gelişmiş görüntüleme tekniklerinin bir kombinasyonuna dayanır. Alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST), karaciğer hasarını değerlendirmek için kullanılan temel karaciğer enzimleridir ve kadınlar için >25 IU/L ve erkekler için >33 IU/L gibi yüksek ALT seviyeleri, genellikle karaciğer patolojisini gösterir.[3] AST/ALT oranı da karaciğer fonksiyonunu değerlendirmek için önemli bir türetilmiş fenotip olabilir.[4] Kan testlerinin ötesinde, manyetik rezonans görüntüleme (MRI), proton yoğunluklu karaciğer yağ fraksiyonu (PDFF) ve demirle düzeltilmiş T1 (cT1) değerleri dahil olmak üzere karaciğer sağlığının non-invaziv kantitatif ölçümlerini sağlar.[3]PDFF, karaciğer yağ içeriğini ölçerken, daha yüksek cT1 değerleri histolojide karaciğer iltihabı ve fibroz ile korelasyon göstererek hastalık şiddeti hakkında değerli bilgiler sunar.[3] Tipik olarak biyopsi yoluyla elde edilen karaciğer histopatolojisi, steatoz, inflamasyon, balonlaşma ve fibrozun kesin değerlendirilmesi için NASH Klinik Araştırma Ağı gibi sistemler kullanılarak puanlanan biyopsilerle altın standart olmaya devam etmektedir.[3], [14]
Klinik Bulgular ve Biyokimyasal Göstergeler
Section titled “Klinik Bulgular ve Biyokimyasal Göstergeler”Akut üzerine kronik karaciğer yetmezliği gibi önemli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar, sıklıkla karaciğer hastalığına açıkça atfedilen asit gibi belirgin klinik belirtiler gösterirler.[3]Gözlemlenebilir semptomların ötesinde, biyokimyasal göstergeler tanı ve izleme için çok önemlidir. Yüksek alanin aminotransferaz (ALT) seviyeleri, karaciğer sağlığı için birincil tanı ölçüsü olarak hizmet eder ve belirli eşikler anormalliği gösterir: kadınlar için 25 IU/L’den ve erkekler için 33 IU/L’den fazla.[3] Bu değerler, çeşitli kohortlarda serum biyobelirteçleri olarak rutin olarak değerlendirilir.[4], [15]Klinik tablo ayrıca, karaciğer hastalığı için yatan hasta veya çoklu ayakta tedavi başvurularını veya hatta ölüm nedeni olarak not edilmesini belgeleyen yapılandırılmış elektronik sağlık kayıtları aracılığıyla da belirlenebilir.[3]Çalışmaya alım sırasında kendi bildirdiği hastalık da karaciğer hastalığının prevalansını ve örüntülerini anlamaya katkıda bulunur.[3]Karaciğer hastalığı için yapılan tıbbi prosedürler hakkında bilgi de dahil olmak üzere bu tür sistematik veri toplama, etkilenen bireyleri belirlemeye ve durumlarının ciddiyetini ve ilerlemesini değerlendirmeye yardımcı olur.[3]
Histopatolojik ve İleri Görüntüleme Değerlendirmeleri
Section titled “Histopatolojik ve İleri Görüntüleme Değerlendirmeleri”Karaciğer patolojisinin, özellikle akut dekompansasyona yol açabilen kronik durumlarda ayrıntılı bir şekilde değerlendirilmesi için, karaciğer biyopsisi yoluyla histopatolojik değerlendirme altın standart olmaya devam etmektedir.[3]Non-alkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı (NAFLD) Aktivite Skoru (NAS), karaciğer steatozu (0-3), lobüler inflamasyon (0-3) ve hepatosellüler balonlaşma (0-2) skorlarının toplanmasıyla hastalık aktivitesini ölçer ve 0 ila 8 arasında bir sonuç verir.[1], [14]Bu skor, hastalık prognozunu ölçmek ve terapötik müdahaleler sırasında meydana gelen değişiklikleri izlemek için çok önemlidir ve altta yatan hücresel hasarın kapsamlı bir görünümünü sunar.[1] Kronik karaciğer hasarının kritik bir göstergesi olan eşzamanlı fibroz, perisinüzoidal, periportal, portal ve köprüleşen fibroz dahil olmak üzere yaygınlığına bağlı olarak 0 (fibroz yok) ile 4 (siroz) arasında bağımsız olarak skorlanır.[1] Biyopsileri tamamlayan manyetik rezonans görüntüleme (MRI) gibi gelişmiş görüntüleme teknikleri, karaciğer sağlığı hakkında non-invaziv bilgiler sağlar.[3] Proton yoğunluklu karaciğer yağ fraksiyonu (PDFF), karaciğer yağ içeriğini ölçerken, düzeltilmiş T1 (cT1) değerleri özellikle önemlidir çünkü histolojide gözlemlenen karaciğer inflamasyonu ve fibroz ile doğrudan ilişkilidirler.[3]Bu görüntüleme biyobelirteçleri, hastalık durumunu ve ilerlemesini izlemek için değerli, tekrarlanabilir ölçümler sunar.
Tanısal Önem ve Fenotipik Heterojenite
Section titled “Tanısal Önem ve Fenotipik Heterojenite”Bu belirti ve ölçümlerin tanısal önemi, ciddi komplikasyonların belirlenmesine ve prognozun belirlenmesine kadar uzanır. İleri fibrozis ile karakterize sirozun varlığı, son dönem karaciğer hastalığının kritik bir göstergesidir.[1]Ayrıca, hepatosellüler karaciğer kanseri ve özofagus kanaması gibi ciddi komplikasyonlar, karaciğer hastalıkları spektrumunda önemli belirtiler olarak kabul edilir ve genellikle şiddetli, dekompanse durumları gösterir.[1] Bu durumlar, acil klinik müdahale gerektiren “kırmızı bayrakları” temsil eder ve genellikle tanı kodları kullanılarak kapsamlı elektronik sağlık kayıtları aracılığıyla yakalanır.[1]Karaciğer hastalığı sunumu, yaş ve altta yatan etiyoloji gibi faktörlerden etkilenen önemli bir heterojenite sergiler. Örneğin, çalışmalar pediatrik ve yetişkin denekler arasında ortalama NAS ve fibrozis skorlarında farklılıklar olduğunu göstermiştir.[1]bu da hastalık progresyonunda yaşa bağlı farklılıkları vurgulamaktadır. Alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD), alkolik yağlı karaciğer hastalığı ve karaciğer sirozu dahil olmak üzere geniş karaciğer hastalığı fenotipleri yelpazesi, kapsamlı bir ayırıcı tanı ihtiyacının altını çizmektedir.[1] Biyobelirteç değerlendirmesinden öz bildirimli öyküye kadar objektif ve subjektif ölçümler, klinik yönetime ve prognostik değerlendirmeye rehberlik eden kapsamlı bir tanısal tabloya katkıda bulunur.
Nedenler
Section titled “Nedenler”Kronik karaciğer yetmezliği üzerine gelişen akut durum (ACLF), önceden var olan kronik karaciğer hastalığının akut dekompanzasyonu ile karakterize, kısa vadede yüksek mortaliteye yol açan ciddi bir durumdur. Gelişimi multifaktöriyeldir ve genetik yatkınlıklar, çevresel maruziyetler, sistemik komorbiditeler ve karaciğer fonksiyonunu ve rejeneratif kapasitesini tehlikeye atan diğer katkıda bulunan faktörlerin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanmaktadır.
Karaciğer Hassasiyetinin Genetik Mimarisi
Section titled “Karaciğer Hassasiyetinin Genetik Mimarisi”Genetik faktörler, bir bireyin daha sonra akut dekompanse olabilen kronik karaciğer hastalıklarına yatkınlığını belirlemede önemli bir rol oynar. Kalıtsal genetik varyantlar, kronik karaciğer hastalığının yaygın bir öncüsü olan alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD dahil olmak üzere çeşitli karaciğer rahatsızlıklarının gelişimine katkıda bulunur. Örneğin,PNPLA3 genindeki rs738409 missens varyantı, karaciğer içindeki lipid metabolizmasını etkileyen NAFLD ile ilişkili iyi bilinen bir lokustur.[16] Mendel formlarının ötesinde, birçok yaygın genetik varyantın kümülatif etkisini içeren poligenik risk, aynı zamanda bir bireyin temel karaciğer sağlığını ve metabolik profilini şekillendirir ve tüm genom dizileme çalışmaları, çeşitli popülasyonlarda klinik olarak ilgili özelliklerle çok sayıda genetik ilişkiyi tanımlamıştır.[17] Ayrıca, APOA4 ve KLKB1 gibi lipid metabolizmasında yer alan genler karaciğerle ilgili yollarla ilişkilendirilmiştir ve FADS1 veya LIPCgibi genleri içeren lokuslar, plazma lipid seviyeleri ve alanin aminotransferaz (ALT gibi karaciğer fonksiyon belirteçleri ile ortak genetik mimari göstermektedir ve bu da metabolik karaciğer disfonksiyonu için genetik bir temel olduğunu göstermektedir.[2]Gen-gen etkileşimleri de hastalık riskini ve ilerlemesini değiştirebilir. Örneğin, metabolik süreçleri veya bağışıklık yanıtlarını düzenleyen genlerdeki varyasyonlar, karaciğer hasarına karşı koruma sağlamak veya karaciğer hasarını şiddetlendirmek için etkileşime girebilir. Hepatosit büyüme faktörü aktivatörünü kodlayanHGFAC geni, lipidler, IGF-1, albümin ve kalsiyum dahil olmak üzere çeşitli biyobelirteç özelliklerini etkileyen pleiotropik etkiler gösterir ve bu da sistemik fizyoloji üzerindeki geniş etkisini gösterir ve bu da dolaylı olarak karaciğerin direncini etkileyebilir.[4] Benzer şekilde, SLCO1B1 ve SLCO1B3 gibi ilaç taşıyıcı genlerdeki genetik varyantlar, karaciğer fonksiyonunda ve ilaç metabolizmasında kritik olabilen bilirubin düzeylerini etkiler ve metabolik yollardaki genetik farklılıkların bireyleri karaciğer komplikasyonlarına nasıl yatkın hale getirebileceğini vurgular.[4] Bu genetik temeller, karaciğerin sonraki çevresel etkilere nasıl tepki verdiğini etkileyen bir hassasiyet temeli oluşturur.
Çevresel ve Yaşam Tarzı Modülatörleri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Modülatörleri”Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, kronik karaciğer hastalığı progresyonunun kritik tetikleyicileri ve hızlandırıcılarıdır ve akut dekompanzasyon için zemin hazırlar. Yüksek kalorili alım ve işlenmiş gıdalarla karakterize edilen sağlıksız beslenme düzenleri, öğrenci popülasyonları üzerinde yapılan çalışmalarda gözlemlendiği gibi, yaygın bir halk sağlığı sorunu olan obeziteye önemli ölçüde katkıda bulunur.[18]Obezite, alkolsüz karaciğer yağlanmasına (NAFLD), alkolsüz steatohepatite (NASH), fibrozise ve nihayetinde siroza ilerleyebilen önemli bir risk faktörüdür. Aşırı alkol tüketimi, belirli ilaçlar ve çevresel toksinler dahil olmak üzere hepatotoksik maddelere maruz kalmak, doğrudan karaciğer hücrelerine zarar verir ve işlevlerini bozar.
Sosyekonomik faktörler ve coğrafi etkiler de sağlıklı gıdaya, sağlık hizmetlerine erişimi ve çeşitli patojenlere veya toksinlere maruz kalmayı etkileyerek rol oynar. Örneğin, karaciğer sirozu, Sahra Altı Afrika gibi bölgelerde önemli ve genellikle ihmal edilen bir sağlık yükü olmaya devam etmektedir ve bu durum, yerel çevre koşullarının, bulaşıcı hastalık prevalansının ve sosyoekonomik belirleyicilerin karaciğer sağlığı üzerindeki etkisini düşündürmektedir.[19] Bu dış faktörler, bir bireyin genetik yapısıyla etkileşime girerek kronik karaciğer hastalığının gelişimine ve şiddetine karşı koruma sağlar veya bunu teşvik eder.
Gen-Çevre Etkileşimi
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimi”Bireyin genetik yatkınlığı ve çevresel maruziyetleri arasındaki etkileşim, kronik karaciğer yetmezliği üzerine akut gelişimin önemli bir belirleyicisidir. Genetik varyantlar, çevresel tetikleyicilere karşı farklı duyarlılık kazandırabilir, yani belirli genetik altyapılara sahip bireyler, spesifik maruziyetlerden kaynaklanan karaciğer hasarına daha yatkındır. Örneğin, diyet ve yaşam tarzı gibi çevresel faktörler obeziteye katkıda bulunurken, adipoz ve insülin biyolojisini vücut yağı dağılımına bağlayan genetik lokuslar tanımlanmıştır ve bu da çevresel seçimlerle şiddetlenebilen metabolik özelliklere karşı doğuştan gelen bir yatkınlığı göstermektedir.[20] Bu etkileşim, özellikle PNPLA3’teki gibi genetik varyantların duyarlılığı artırdığı NAFLD gibi durumlarda belirgindir, ancak hastalığın tam olarak ortaya çıkması ve ilerlemesi, yüksek yağlı diyet ve hareketsiz yaşam tarzı gibi çevresel faktörlerden büyük ölçüde etkilenir.
Sistemik Komorbiditeler ve Alevlendirici Faktörler
Section titled “Sistemik Komorbiditeler ve Alevlendirici Faktörler”Primer karaciğer hasarlarının ötesinde, sistemik komorbiditelerin varlığı, ilaçların etkileri ve yaşa bağlı değişiklikler, akut üzerine kronik karaciğer yetmezliğinin gelişimi ve şiddetine önemli ölçüde katkıda bulunur. Yaygın bir metabolik komorbidite olan Tip 2 diyabet, karaciğer hastalığının ilerlemesiyle güçlü bir şekilde ilişkilidir; PNPLA3 gibi genetik lokuslar hem NAFLD hem de Tip 2 diyabet ile ilişkilidir.[16]Ayrıca, tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) ve albuminüri gibi belirteçlerle kanıtlanan böbrek fonksiyon bozukluğu, sıklıkla karaciğer hastalığı ile birlikte görülür ve şiddetini artırabilir.[21] Çalışmalar, böbrek fonksiyonunu ve karaciğer fonksiyon belirteçlerini etkileyen genetik varyantlar arasında ortak lokalizasyon göstermiştir; bu da altta yatan ortak genetik mimarilere ve iç içe geçmiş fizyolojik yollara işaret etmektedir.[22] İlaçların etkileri de kritik bir rol oynayabilir, çünkü bazı ilaçlar hepatotoksik olabilir veya özellikle önceden karaciğer yetmezliği olan bireylerde karaciğer metabolizmasını değiştirebilir. SLCO1B1 ve SLCO1B3 gibi ilaç taşıyıcı genlerdeki genetik değişkenlik, ilaçların nasıl metabolize edildiğini ve atıldığını etkileyebilir ve bu da potansiyel olarak advers ilaç reaksiyonlarına veya zaten tehlikeye girmiş bir karaciğeri daha da strese sokan toksik metabolitlerin birikmesine yol açabilir.[4] Son olarak, karaciğerin yenilenme kapasitesindeki azalma, artan inflamasyon ve daha yüksek komorbidite yükü dahil olmak üzere yaşa bağlı değişiklikler, yaşlı bireyleri kronik karaciğer hastalığının akut dekompanzasyonuna karşı daha savunmasız hale getirir.
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Kronik karaciğer yetmezliği üzerine gelişen akut durum (ACLF), önceden var olan kronik karaciğer hastalığı olan bireylerde karaciğer fonksiyonunun şiddetli şekilde bozulmasını temsil eder ve sıklıkla çoklu organ yetmezliğine ve yüksek mortaliteye yol açar. Bu karmaşık durum, karaciğerin telafi mekanizmalarını alt üst eden bir moleküler, hücresel ve sistemik bozulma kaskadını içerir. Altta yatan kronik karaciğer hastalıkları, örneğin alkolik olmayan karaciğer yağlanması hastalığı (NAFLD) ve siroz, akut dekompansasyon için zemin hazırlayan karmaşık metabolik dengesizlikleri, inflamasyonu ve genetik yatkınlıkları içerir.
Hepatik Metabolik Disregülasyon ve Lipid Homeostazı
Section titled “Hepatik Metabolik Disregülasyon ve Lipid Homeostazı”Karaciğer, özellikle lipid ve glukoz metabolizmasında olmak üzere metabolik dengenin korunmasında merkezi bir rol oynar. NAFLD gibi ACLF’a yatkınlığa neden olan durumlarda, karaciğerin aşırı yağ biriktirdiği önemli hepatik steatoz sıklıkla görülür. Bu yağ üretimi, insülin sinyallemesinden etkilenir; çünkü karaciğer insüline yanıt olarak glukozdan yağ üretir ve insüline dirençli bireyler aşırı yağ üretebilir, bu da steatozu şiddetlendirir.[23] PNPLA3gibi lipid metabolizmasında yer alan temel genler, fosfolipid metabolizması ve lipaz aktivitesi yollarına dahil edilir ve NAFLD, alkolik yağlı karaciğer hastalığı, hepatosellüler karaciğer kanseri ve karaciğer sirozu dahil olmak üzere geniş bir karaciğer patolojisi yelpazesi ile ilişkilidir.[1] Karaciğerde yüksek oranda eksprese edilen bir diğer gen olan TRIB1, MAPK kinazlarını düzenler ve çoklu moleküler etkileşimler yoluyla hepatik lipogenezi ve glikojenolizi etkiler.[1] Hücresel lipid metabolik süreçleri ve lipid homeostazı, karaciğer hastalığında etkilenen kritik yollardır ve çeşitli genler karaciğerde yüksek ekspresyon seviyeleri ve bu süreçlerde zenginleşme gösterir.[24] MLXIPL(MLX etkileşimli protein benzeri) geni de alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı ile ilişkilidir ve karaciğerdeki lipid metabolizmasını yöneten karmaşık düzenleyici ağları vurgulayan Mlx transkripsiyon faktörü ağının bir parçasıdır.[25] Bu sıkı bir şekilde düzenlenen metabolik süreçlerdeki bozulmalar, sonunda AKKC’ye yol açabilen kronik karaciğer hasarına katkıda bulunur.
Enflamasyon, Oksidatif Stres ve İmmün Yanıt
Section titled “Enflamasyon, Oksidatif Stres ve İmmün Yanıt”Kronik karaciğer hastalığı, kalıcı inflamasyon ile karakterizedir; bu inflamasyon, fibrozis ve siroza doğru ilerlemenin önemli bir itici gücü ve akut dekompanzasyonda kritik bir faktördür. İnterlökin-1 (IL-1) reseptör bağlama yolu gibi temel inflamatuvar yollar, karaciğer patolojilerinde önemli ölçüde zenginleşmiştir.[1] IL-1 ailesi üyeleri, nekroz yoluyla hücre ölümü üzerine salınır ve karaciğer dokusuna daha fazla zarar veren proinflamatuvar sitokinlerin bir kaskadını tetikler.[1] Çoğu zaman inflamasyonla iç içe geçmiş olan oksidatif stres de önemli bir rol oynar. Örneğin, karaciğerde yüksek oranda eksprese edilen XDH(ksantin dehidrojenaz) geni, pürin metabolizmasında rol oynar ve ürik asit ve reaktif oksijen türleri üretir (ROS).[1]Bu ROS’lar inflamasyona ve oksidatif strese neden olabilir; ksantin dehidrojenazın serum seviyeleri, trigliseritler, kolesterol ve glikoz gibi obezite ile ilişkili metabolik belirteçlerle korelasyon gösterir.[1] Karaciğerde yüksek oranda eksprese edilen bir transmembran heparan sülfat proteoglikanı olan Syndecan-1 (SDC1) proteini, metabolik etkiler gösterir ve serum seviyesi genellikle NAFLD hastalarında artar, bu da hastalığa katılımını gösterir.[1] Ayrıca, INHBE ekspresyonu, karaciğer steatozu olan bireylerde anlamlı derecede daha yüksektir ve sağlıklı karaciğere kıyasla steatohepatitte daha da yüksektir; bu da karaciğer hastalığının inflamatuvar ve metabolik yönlerindeki rolünü düşündürmektedir.[3] İnflamatuvar sinyalleşme, oksidatif hasar ve immün hücre yanıtları arasındaki etkileşim, karaciğer hasarının şiddetine katkıda bulunan kısır bir döngü yaratır.
Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Mekanizmalar”Genetik faktörler, ACLF’a yol açabilen kronik karaciğer hastalıklarına duyarlılık ve ilerlemede önemli ölçüde rol oynar ve NAFLD için kalıtılabilirlik tahminleri %20 ila 70 arasında değişmektedir.[1]Spesifik genler ve bunların düzenleyici elementleri, karaciğer fonksiyonunu ve hastalık riskini etkiler. Örneğin, hepatositlerdekiSERUM RESPONSE FACTOR (SRF), karaciğer fonksiyonu, proliferasyonu ve sağkalımı için gereklidir.[15] SP4 gibi transkripsiyon faktörleri de etkilidir; AST enzim seviyeleri için SP4 geninin yakınında bir etki gözlenmiştir ve SP4, hepatosellüler karsinom dahil olmak üzere çeşitli kanser hücre dizilerinde aşırı eksprese edilmektedir.[1] Enhancer histon işaretleri, motif değişiklikleri, DNAse aşırı duyarlılığı ve karaciğere özgü kromatin işaretleri gibi epigenetik modifikasyonlar da karaciğer sağlığı ve hastalığı ile ilgili gen ekspresyon paternlerini düzenlemede rol oynar.[1] Örneğin, bir Avrupa kökenli popülasyon çalışmasında en iyi belirteç olan rs2980888 , NAFLD ile ilişkili olup karaciğer ve diğer dokularda enhancer histon işareti özelliklerine sahiptir ve lipoid metabolizması bozuklukları ile ilişkilendirilmiştir.[1] INHBE gibi genlerdeki mutasyonlar, uygun yağ dağılımı ve diyabetten korunma ile ilişkilendirilmiştir ve hepatik ekspresyonu NAFLD aktivite skorları ile korelasyon gösterir; bu da onun karaciğer kaynaklı bir negatif enerji depolama düzenleyicisi olarak rolünü düşündürmektedir.[3]
Hücresel Bütünlük, Onarım ve Hastalık İlerlemesi
Section titled “Hücresel Bütünlük, Onarım ve Hastalık İlerlemesi”Kronik karaciğer hasarından AKYK’ye ilerleme, proliferasyon, apoptoz ve karaciğerin onarım kapasitesi dahil olmak üzere hücresel fonksiyonlardaki bozulmaları içerir. Kronik saldırılar, hepatosit hasarına ve hücre ölümüne yol açar ve bu, yaygın olduğunda akut bir inflamatuar yanıtı tetikleyebilir ve karaciğerin rejeneratif kapasitesini aşabilir. SAMM50 gibi genler, mitokondriyal montaj yolunda zenginleşmiştir ve bu da mitokondriyal fonksiyonun karaciğer hücreleri içindeki hücresel enerjiyi ve bütünlüğü korumadaki önemini vurgulamaktadır.[1] Hepatositlerin bütünlüğü çok önemlidir ve SERUM RESPONSE FACTOR (SRF) gibi faktörler hepatosit proliferasyonu ve sağkalımı için hayati öneme sahiptir.[15] Karaciğerin kompansatuar yanıtları tükendiğinde, kronik hasar yaygın fibroz ve mimari bozulma ile karakterize edilen sirozla sonuçlanır. PNPLA3 geni, siroz dahil karaciğer patolojileri ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve fibrotik süreçteki rolünü gösterir.[1] AKYK’deki akut saldırı daha sonra karaciğer fonksiyonunda hızlı bir düşüşe neden olur ve bu genellikle karaciğer fonksiyonunun önemli bir belirteci olan ALT gibi yükselmiş karaciğer enzimleri olarak kendini gösterir.[22] Bu akut dekompansasyon, sistemik sonuçlara ve çoklu organ yetmezliğine yol açarak AKYK’yi hayatı tehdit eden bir duruma getirebilir.
Metabolik Düzensizlik ve Amonyak Detoksifikasyonu
Section titled “Metabolik Düzensizlik ve Amonyak Detoksifikasyonu”Karaciğer, metabolik homeostazda kritik bir rol oynar ve kronik karaciğer hastalığı üzerine gelişen akut yetmezliği, özellikle nitrojenli atıklarla ilgili olanlar olmak üzere, hayati katabolik yolları ciddi şekilde bozar. Bozulan merkezi bir mekanizma, karaciğerin öncelikle toksik amonyağı atılım için üreye dönüştürmekten sorumlu olduğu üre döngüsüdür. Üre döngüsünü başlatankarbamoil fosfat sentetaz 1 (CPS1) gibi enzimlerdeki eksiklik, bu detoksifikasyon sürecini önemli ölçüde engelleyebilir ve karaciğer yetmezliğinin bir özelliği ve hepatik ensefalopatiye önemli bir katkıda bulunan hiperammonemiye yol açabilir.[26] Amonyak birikimi, amonyak üretimi için öncü görevi gören çeşitli amino asitlerin metabolizmasıyla daha da kötüleşebilir ve bu da karaciğerin yetersiz kapasitesini daha da zorlar.[27]Bir amino asit olan glisin de amonyak metabolizmasında rol oynar; intravenöz infüzyonu kan amonyak düzeylerini etkileyebilir.[28] ve taşıma sistemleri kritiktir. Akut karaciğer yetmezliğinde, astrositik glisin taşıyıcı 1 (Glyt-1)‘in azalmış ekspresyonu, glisinin beyindeki amonyak toksisitesini düzenlemedeki rolünü bozabilir ve nörolojik komplikasyonlara katkıda bulunabilir.[29]Sodyum benzoat uygulaması gibi terapötik stratejiler, amonyağı konjuge etmeyi ve toksik etkilerini hafifletmeyi amaçlar ve karaciğer fonksiyonu tehlikeye girdiğinde alternatif amonyak detoksifikasyon yollarına duyulan kritik ihtiyacı vurgular.[30]Glisinin kardiyo-metabolik hastalıklarla nedensel ilişkisi, bu bağlamda değişen amino asit metabolizmasının sistemik etkilerini daha da vurgulamaktadır.[31]
Lipid Metabolizması ve Sinyalizasyon Bozuklukları
Section titled “Lipid Metabolizması ve Sinyalizasyon Bozuklukları”Kronik karaciğer yetmezliği üzerine gelişen akut durum, lipid metabolizmasını derinden bozarak enerji homeostazını ve hücresel sinyalizasyonu etkiler. Karaciğer, diyetle alınan yağların işlenmesinde merkezi bir role sahiptir ve karaciğer fonksiyon bozukluğu, trigliseritlerin anormal işlenmesine yol açarak yüksek yağlı öğünlere sistemik yanıtları etkiler.[32] Lipoprotein lipaz (LPL), OASL ve TOMM40/APOE-C1-C2-C4kümesi gibi genlerdeki genetik varyantlar, dislipidemi ve kardiyovasküler ilişkili özelliklerle ilişkilidir ve genetik yatkınlıkların, metabolik sonuçları kötüleştirmek için karaciğer fonksiyon bozukluğu ile nasıl etkileşime girebileceğini gösterir.[33] Özellikle, epsilon 4 alleli gibi Apolipoprotein E (APOE) varyantları, değişmiş yağ asidi metabolizması ve bilişsel gerileme ve koroner kalp hastalığı risklerinin artmasıyla bağlantılıdır ve hepatik lipid disregülasyonunun sistemik etkisini vurgular.[34] Ayrıca, lipid metabolizmasındaki bozukluklar, karaciğer hastalığında yaygın bir komorbidite olan insülin direnci ile karmaşık bir şekilde bağlantılı olan fosfolipitlere kadar uzanır.[35] Lipid sentezini ve yıkımını düzenleyen sinyal yolları da tehlikeye girer. Örneğin, protein kinaz Cmu (PKCμ) ‘nün postprandiyal aktivasyonu normalde transkripsiyon faktörü AP002D2beta yoluyla adipositokin ekspresyonunu düzenler, ancak bu yol karaciğer hastalığında düzensizleşerek sistemik metabolik sinyalleri etkileyebilir.[36] Benzer şekilde, Activin receptor-like kinase 7 (ALK7) sinyalizasyonu ve hedefi olan peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ), adiposit fonksiyonu için çok önemlidir ve bunların düzensizleşmesi ektopik lipid birikimine ve yaygın bir altta yatan kronik karaciğer durumu olan alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığına (NAFLD) katkıda bulunabilir.[25], [37], [38]
Hepatik Fonksiyon ve Sistemik Metabolik Etkileşim
Section titled “Hepatik Fonksiyon ve Sistemik Metabolik Etkileşim”Hepatosit fonksiyonunun, proliferasyonunun ve sağkalımının korunması, karaciğer bütünlüğü için çok önemlidir ve serum response factor (SRF) transkripsiyon faktörü bu süreçler için gereklidir.[15] Akut üzerine kronik karaciğer yetmezliğinde bunun düzensizliği, karaciğerin yenilenme kapasitesini bozabilir ve hasarı kötüleştirebilir. Doğrudan hepatik fonksiyonun ötesinde, karaciğerin karmaşık metabolik ağı, sistemik homeostazı etkileyerek diğer organ sistemleriyle derinden etkileşime girer. Buna tiroid hormonlarının düzenlenmesi de dahildir; SLC17A4 ve AADAT gibi genler, metabolizmalarında rol oynar ve böylece sistemik metabolik hızları ve enerji harcamasını etkiler.[39]Bağırsak-karaciğer ekseni, bağırsak fonksiyonunun doğrudan karaciğer sağlığını etkilediği bir diğer kritik sistem düzeyinde entegrasyon noktasını temsil eder. İnce bağırsakta üretilen ve karaciğer tarafından metabolize edilen bir amino asit olan sitrülin, bağırsak fonksiyonunun ve emiliminin bir belirteci olarak işlev görür.[40] Değişen seviyeleri, karaciğeri etkileyen bağırsak bariyer bütünlüğünün veya metabolik disfonksiyonun tehlikeye girdiğini gösterebilir. Ayrıca, yağ asidi metabolizmasının ara ürünleri olan asilkarnitinlerdeki varyasyonlar da dahil olmak üzere metabolik değişikliklerin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, hepatik metabolik yetmezliği çeşitli klinik belirtilere bağlayarak, koagülasyonu ve inflamatuvar yanıtları etkileyenler gibi daha geniş sistemik düzensizlikleri ortaya çıkarabilir.[41]
Genetik ve Post-Translasyonel Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Genetik ve Post-Translasyonel Düzenleyici Mekanizmalar”Akut üzerine kronik karaciğer yetmezliğinin ilerlemesi, genetik ve post-translasyonel düzeylerde işleyen karmaşık düzenleyici mekanizmalar tarafından önemli ölçüde şekillenir. Metabolik enzimlerin ve sinyal proteinlerinin transkripsiyonel kontrolü de dahil olmak üzere gen regülasyonu, strese uyum sağlamak için kritiktir. Örneğin, WBSCR14’ü içeren Mlx transkripsiyon faktörü ağı, metabolizma ve hücresel süreçlerle ilgili gen ekspresyonunu düzenlemede rol oynar ve bunun düzensizliği hepatik yanıtları değiştirebilir.[42]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve metabolomik kantitatif özellik lokusu (mQTL) haritalaması yoluyla tanımlanan genetik varyantlar, yaygın ve nadir genetik belirleyicilerin metabolik bireyselliği nasıl etkilediğini ve temel metabolik genlerin ekspresyonunu veya işlevini etkileyerek hastalık duyarlılığına nasıl katkıda bulunduğunu ortaya koymaktadır.[24], [43], [44], [45]Gen ekspresyonunun ötesinde, protein modifikasyonu ve post-translasyonel düzenleme, yolak aktivitesini ince ayar yapmak için çok önemlidir. Protein yıkımında önemli bir oyuncu olan ubikitin proteazom sistemi, mQTL’ler yoluyla kardiyovasküler hastalık patogenezinde rol oynar.[46] Bu durum, hücresel proteostazı ve metabolik sağlığı korumadaki daha geniş rolünü vurgulamaktadır; bu durum karaciğer yetmezliğinde sıklıkla tehlikeye girer. Allosterik kontrol mekanizmaları ayrıca enzim aktivitesini de düzenler ve hücresel ihtiyaçlara veya strese yanıt olarak metabolik akışta hızlı ayarlamalara olanak tanır. Adipogenez gibi süreçler sırasında gözlemlenen gen ekspresyonu değişikliklerinden[47]spesifik protein modifikasyonlarına kadar bu düzenleyici katmanların karmaşık etkileşimi, karaciğerin kronik hasar zemininde akut hasarlarla başa çıkma kapasitesini belirler ve insan monositlerinin transkriptomu da hastalık duyarlılığına katkıda bulunur.[48]
Akut Üzerine Kronik Karaciğer Yetmezliği Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Akut Üzerine Kronik Karaciğer Yetmezliği Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak akut üzerine kronik karaciğer yetmezliğinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Aile öyküm karaciğer yetmezliği geçireceğim anlamına mı geliyor?
Section titled “1. Aile öyküm karaciğer yetmezliği geçireceğim anlamına mı geliyor?”Kesinlikle değil, ancak aile öykünüz çok önemlidir. Genetik varyantlar, kronik karaciğer hastalıklarına ve bunların akut üzerine kronik karaciğer yetmezliği gibi durumlara ilerlemesine ne kadar yatkın olduğunuzda önemli bir rol oynar. Örneğin,PNPLA3 genindeki belirli bir varyant, çeşitli karaciğer rahatsızlıklarıyla güçlü bir şekilde bağlantılıdır, bu nedenle aile öykünüzü bilmek sağlığınız konusunda daha proaktif olmanıza yardımcı olabilir.
2. Neden bazı insanlar benzer alışkanlıklara sahip olmalarına rağmen karaciğer sorunları yaşarken, ben yaşamıyorum?
Section titled “2. Neden bazı insanlar benzer alışkanlıklara sahip olmalarına rağmen karaciğer sorunları yaşarken, ben yaşamıyorum?”Bunun nedeni genellikle genetik yapınızdaki farklılıklardır. Bazı bireyler, PNPLA3 genindeki rs738409 gibi belirli genetik varyantlar taşırlar; bu da karaciğerlerini diyet veya alkol gibi şeylerden kaynaklanan hasara karşı daha savunmasız hale getirir. Hatta buPNPLA3 varyantı ile HSD17B13 genindeki başka bir varyant arasında, özellikle obezseniz, karaciğer hasarı riskini değiştirebilen bir etkileşim bile vardır.
3. Aşırı kilolu olmak, karaciğer riskimi artırır mı?
Section titled “3. Aşırı kilolu olmak, karaciğer riskimi artırır mı?”Evet, kesinlikle. Aşırı kilolu olmak riskinizi önemli ölçüde artırır, özellikle de kronik karaciğer rahatsızlıklarının ve akut üzerine kronik karaciğer yetmezliğinin yaygın bir öncüsü olan alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) için.PNPLA3varyantı gibi genetik faktörler, bu riski daha da artırmak için obezite ile etkileşime girer. Sağlıklı bir kiloyu korumak, karaciğeriniz için önemli bir koruyucu faktördür.
4. Karaciğer Testi Sonuçlarım Gerçekten Ne Anlama Geliyor?
Section titled “4. Karaciğer Testi Sonuçlarım Gerçekten Ne Anlama Geliyor?”Karaciğer testi sonuçlarınız, ALT ve AST gibi enzimlerin seviyeleri, karaciğer sağlığının ve potansiyel hasarın önemli göstergeleridir. Yüksek seviyeler, devam eden bir karaciğer hastalığına işaret edebilir. Klinisyenler ayrıca NAFLD Aktivite Skoru gibi skorlara bakar ve altta yatan herhangi bir karaciğer rahatsızlığının ciddiyetini ve ilerlemesini anlamak için fibrozisi değerlendirir. Bu sayılar tanı ve tedaviye rehberlik etmeye yardımcı olur.
5. Günlük alışkanlıklarım karaciğer sorunlarını önlemeye yardımcı olabilir mi?
Section titled “5. Günlük alışkanlıklarım karaciğer sorunlarını önlemeye yardımcı olabilir mi?”Evet, özellikle genetik yatkınlıklarınız varsa, günlük alışkanlıklarınız karaciğer sağlığınızı yönetmede çok önemli bir rol oynar. Genetik yatkınlık duyarlılığı artırabilirken, diyet, egzersiz ve aşırı alkolden kaçınma gibi yaşam tarzı seçimleri riskleri azaltabilir. Örneğin, sağlıklı bir kiloyu korumak, yağlı karaciğer hastalığı ile bağlantılı genetik varyantların etkisini azaltabilir.
6. Vücudumun Yağ Depolama Şekli Karaciğer Riskimi Etkiler mi?
Section titled “6. Vücudumun Yağ Depolama Şekli Karaciğer Riskimi Etkiler mi?”Evet, vücudunuzun yağı nasıl dağıttığı ve depoladığı karaciğer sağlığınızı gerçekten etkileyebilir. Araştırmalar, INHBE genindeki gibi bazı genetik varyasyonların, uygun yağ dağılımıyla bağlantılı olduğunu ve hatta diyabet ve karaciğer yağlanması gibi durumlara karşı bir miktar koruma sağlayabileceğini göstermektedir. Bu, tüm vücut yağının karaciğeriniz için aynı riski taşımadığını vurgulamaktadır.
7. Karaciğer sağlığım çoğunlukla genetik mi yoksa yaşam tarzım mı?
Section titled “7. Karaciğer sağlığım çoğunlukla genetik mi yoksa yaşam tarzım mı?”Bu, biri veya diğeri değil, her ikisinin karmaşık bir etkileşimidir. Genetik yapınız, karaciğer hastalıklarına karşı doğuştan gelen yatkınlığınızı belirler, yani bazı insanlar daha yüksek bir riskle doğar. Bununla birlikte, diyet, alkol tüketimi ve fiziksel aktivite gibi yaşam tarzı faktörleri, bu genetik yatkınlıkların gerçekten hastalık olarak ortaya çıkıp çıkmayacağını önemli ölçüde etkiler. Her ikisi de karaciğer sağlığınız için çok önemlidir.
8. Etnik kökenim karaciğer riskimi değiştirir mi?
Section titled “8. Etnik kökenim karaciğer riskimi değiştirir mi?”Evet, etnik kökeniniz, popülasyonlar arasında gen frekanslarındaki farklılıklar nedeniyle karaciğer riskinizi etkileyebilir. Örneğin, yağlı karaciğer hastalığı ve ilerlemesiyle güçlü bir şekilde ilişkili olanPNPLA3 rs738409 varyantı, çeşitli atalarda farklı prevalans oranları göstermektedir. Bu popülasyona özgü genetik farklılıkları anlamak, bireysel riski daha doğru bir şekilde değerlendirmeye yardımcı olabilir.
9. Genetik bir test karaciğer riskimi anlamama yardımcı olur mu?
Section titled “9. Genetik bir test karaciğer riskimi anlamama yardımcı olur mu?”Evet, genetik bir test, karaciğer rahatsızlıkları ve bunların ilerlemesi için kişisel riskinize dair değerli bilgiler sağlayabilir. PNPLA3 genindeki varyantlar gibi belirli varyantların tanımlanması, klinisyenlerin riskinizi sınıflandırmasına ve önleme veya yönetim stratejilerini uyarlamasına yardımcı olabilir. Bu kişiselleştirilmiş bilgi, özellikle NAFLD gibi altta yatan rahatsızlıklarınız varsa, daha erken müdahalelere ve daha etkili bakıma yol açabilir.
10. Kötü Bir Enfeksiyon Karaciğerimi Riske Atabilir mi?
Section titled “10. Kötü Bir Enfeksiyon Karaciğerimi Riske Atabilir mi?”Evet, kesinlikle. Önceden var olan kronik karaciğer hastalığı olan bireylerde, şiddetli bir enfeksiyon akut üzerine kronik karaciğer yetmezliği için kritik bir tetikleyici olabilir. Bu akut hasar, karaciğer fonksiyonunu hızla kötüleştirerek ciddi bir tıbbi acil duruma yol açar. Bu durum, dış faktörlerin zaten tehlikeye girmiş bir karaciğeri nasıl derinden etkileyebileceğini vurgulamaktadır.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık hizmeti sağlayıcısına danışın.
References
Section titled “References”[1] Namjou, B. “GWAS and enrichment analyses of non-alcoholic fatty liver disease identify new trait-associated genes and pathways across eMERGE Network.”BMC Medicine, vol. 17, no. 1, 2019, p. 139.
[2] Lamina, C. et al. “A genome-wide association meta-analysis on apolipoprotein A-IV concentrations.”Hum Mol Genet, vol. 25, no. 18, 2016, pp. 4016–4027.
[3] Akbari, P., et al. “Multiancestry exome sequencing reveals INHBE mutations associated with favorable fat distribution and protection from diabetes.” Nat Commun, 2022.
[4] Sinnott-Armstrong, N. et al. “Genetics of 35 blood and urine biomarkers in the UK Biobank.” Nat Genet, vol. 53, no. 1, 2021, pp. 18–22.
[5] Tadros, R., et al. “Shared genetic pathways contribute to risk of hypertrophic and dilated cardiomyopathies with opposite directions of effect.” Nature Genetics, vol. 53, no. 2, 2021, pp. 168-178.
[6] Tian, C., et al. “Genome-wide association and HLA region fine-mapping studies identify susceptibility loci for multiple common infections.” Nature Communications, vol. 8, no. 1, 2017, p. 666.
[7] Tadros, R., et al. “Large-scale genome-wide association analyses identify novel genetic loci and mechanisms in hypertrophic cardiomyopathy.”Nature Genetics, 2024.
[8] Zhu, Y., et al. “A genome-wide association study based on the China Kadoorie Biobank identifies genetic associations between snoring and cardiometabolic traits.”Communications Biology, vol. 7, no. 1, 2024, p. 302.
[9] Bone, W. P., et al. “Multi-trait association studies discover pleiotropic loci between Alzheimer’s disease and cardiometabolic traits.”Alzheimer’s Research & Therapy, vol. 13, no. 1, 2021, p. 39.
[10] Kotliar, D., et al. “Genome-wide association study identifies human genetic variants associated with fatal outcome from Lassa fever.”Nature Microbiology, 2024.
[11] Karjalainen, M. K., et al. “Genome-wide characterization of circulating metabolic biomarkers.” Nature, vol. 627, no. 8003, 2024, pp. 403-413.
[12] Jeon, S., et al. “Korea4K: whole genome sequences of 4,157 Koreans with 107 phenotypes derived from extensive health check-ups.” GigaScience, vol. 13, 2024.
[13] Hong, X. et al. “Genome-wide association study identifies peanut allergy-specific loci and evidence of epigenetic mediation in US children.”Nat Commun, 2014.
[14] Kleiner, D. E., et al. “Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease.”Hepatology, vol. 41, 2005, pp. 1313–1321.
[15] Sun, K., et al. “Hepatocyte expression of serum response factor is essential for liver function, hepatocyte proliferation and survival, and postnatal body growth in mice.” Hepatology, vol. 49, no. 5, 2009, pp. 1645-1654.
[16] Gudjonsson, A. et al. “A genome-wide association study of serum proteins reveals shared loci with common diseases.” Nat Commun, vol. 13, no. 1, 2022, p. 509.
[17] Thareja, G. et al. “Whole genome sequencing in the Middle Eastern Qatari population identifies genetic associations with 45 clinically relevant traits.” Nat Commun, vol. 12, no. 1, 2021, p. 1195.
[18] Al-Thani, M. et al. “The prevalence and characteristics of overweight and obesity among students in Qatar.”Public Health, vol. 160, 2018, pp. 143–149.
[19] Vento, S., et al. “Liver cirrhosis in sub-Saharan Africa: neglected, yet important.” The Lancet Global Health, vol. 6, no. 10, 2018, pp. e1060–e1061.
[20] Shungin, D. et al. “New genetic loci link adipose and insulin biology to body fat distribution.”Nature, vol. 518, no. 7538, 2015, pp. 187–196.
[21] Valo, E. et al. “Genome-wide characterization of 54 urinary metabolites reveals molecular impact of kidney function.” Nat Commun, vol. 15, no. 1, 2024, p. 1860.
[22] Schlosser, P. et al. “Genetic studies of paired metabolomes reveal enzymatic and transport processes at the interface of plasma and urine.” Nat Genet, vol. 55, no. 6, 2023, pp. 995–1008.
[23] Oliveri, A., et al. “Comprehensive genetic study of the insulin resistance marker TG:HDL-C in the UK Biobank.” Nat Genet, 2024.
[24] Ottensmann, L., et al. “Genome-wide association analysis of plasma lipidome identifies 495 genetic associations.” Nat Commun, 2023.
[25] Seifi, M., et al. “Is C771G polymorphism of MLX interacting protein-like (MLXIPL) gene a novel genetic risk factor for non-alcoholic fatty liver disease?”Cell Mol Biol (Noisy-le-grand), vol. 60, 2014, pp. 37-42.
[26] Díez-Fernández, C., et al. “The study of carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency sheds light on the mechanism for switching On/Off the urea cycle.”J. Genet. Genomics, vol. 42, no. 5, 2015, pp. 265-271.
[27] Rudman, D., et al. “Comparison of the effect of various amino acids upon the blood ammonia concentration of patients with liver disease.”Am. J. Clin. Nutr, vol. 26, no. 8, 1973, pp. 916-925.
[28] Hahn, R. G., and L. Sandfeldt. “Blood ammonia levels after intravenous infusion of glycine solution with and without ethanol.”Scand. J. Urol. Nephrol, vol. 33, no. 4, 1999, pp. 222-227.
[29] Zwingmann, C., et al. “Reduced expression of astrocytic glycine transporter (Glyt-1) in acute liver failure.”Metab. Brain Dis, vol. 17, no. 3, 2002, pp. 263-273.
[30] Misel, M. L., et al. “Sodium Benzoate for Treatment of Hepatic Encephalopathy.”Gastroenterol. Hepatol., vol. 9, no. 4, 2013, pp. 219-227.
[31] Wittemans, L. B. L., et al. “Assessing the causal association of glycine with risk of cardio-metabolic diseases.”Nat. Commun., vol. 10, no. 1, 2019, p. 1024.
[32] Wojczynski, M. K., et al. “Genome-wide association study of triglyceride response to a high-fat meal among participants of the NHLBI Genetics of Lipid Lowering Drugs and Diet Network (GOLDN).”Metabolism, 2015.
[33] Middelberg, R. P., et al. “Genetic variants in LPL, OASL and TOMM40/APOE-C1-C2-C4 genes are associated with multiple cardiovascular-related traits.”BMC medical genetics, vol. 12, 2011, p. 123.
[34] Chouinard-Watkins, R., and M. Plourde. “Fatty Acid Metabolism in Carriers of Apolipoprotein E Epsilon 4 Allele: Is It Contributing to Higher Risk of Cognitive Decline and Coronary Heart Disease?”Nutrients, vol. 6, no. 10, 2014, pp. 4452-4471.
[35] Chang, W., et al. “The relationship between phospholipids and insulin resistance: From clinical to experimental studies.”J. Cell. Mol. Med, vol. 23, no. 1, 2019, pp. 702-710.
[36] Kondo, M., et al. “Postprandial activation of protein kinase Cmicro regulates the expression of adipocytokines via the transcription factor AP002D2beta.” International journal of molecular medicine, vol. 28, no. 1, 2011, pp. 95-100.
[37] Yogosawa, S., and T. Izumi. “Roles of activin receptor-like kinase 7 signaling and its target, peroxisome proliferator-activated receptor gamma, in lean and obese adipocytes.” Adipocyte, vol. 2, no. 4, 2013, pp. 246-250.
[38] Pei, K., et al. “An overview of lipid metabolism and nonalcoholic fatty liver disease.”Biomed. Res. Int., 2020, p. 4020249.
[39] Teumer, A. et al. “Genome-wide Association Studies Identify Genetic Loci Associated With Albuminuria in Diabetes.”Diabetes, vol. 65, no. 2, 2016, pp. 509–520.
[40] Fragkos, K. C., and A. Forbes. “Citrulline as a marker of intestinal function and absorption in clinical settings: a systematic review and meta-analysis.”United Eur. Gastroenterol. J., vol. 5, no. 8, 2017, pp. 1011-1021.
[41] Deguchi, H., et al. “Acylcarnitines are anticoagulants that inhibit factor Xa and are reduced in venous thrombosis, based on metabolomics data.” Blood, vol. 126, no. 13, 2015, pp. 1595-1600.
[42] Cairo, S., et al. “WBSCR14, a gene mapping to the Williams—Beuren syndrome deleted region, is a new member of the Mlx transcription factor network.” Hum Mol Genet, vol. 10, no. 6, 2001, pp. 617-627.
[43] Feofanova, E. V., et al. “Whole-Genome Sequencing Analysis of Human Metabolome in Multi-Ethnic Populations.” Nat Commun, vol. 14, no. 1, 2023, p. 3065.
[44] Moore, A., et al. “Genome-wide metabolite quantitative trait loci analysis (mQTL) in red blood cells from volunteer blood donors.” J Biol Chem, vol. 299, no. 1, 2023, p. 102832.
[45] Surendran, P., et al. “Rare and common genetic determinants of metabolic individuality and their effects on human health.” Nat Med, vol. 28, no. 11, 2022, pp. 2314-2326.
[46] Kraus, W. E., et al. “Metabolomic quantitative trait loci (mQTL) mapping implicates the ubiquitin proteasome system in cardiovascular disease pathogenesis.”PLoS Genet., vol. 11, no. 10, 2015, p. e1005553.
[47] Ambele, M. A., et al. “Genome-wide analysis of gene expression during adipogenesis in human adipose-derived stromal cells reveals novel patterns of gene expression during adipocyte differentiation.” Stem Cell Res, vol. 16, no. 3, 2016, pp. 725-734.
[48] Zeller, T., et al. “Genetics and beyond—the transcriptome of human monocytes and disease susceptibility.”PloS one, vol. 5, no. 5, 2010, p. e10693.