Akut Lenfoblastik Lösemi

Akut lenfoblastik lösemi (ALL), lenfoblastlar olarak bilinen olgunlaşmamış beyaz kan hücrelerinin kontrolsüz büyümesiyle karakterize, kan ve kemik iliğinin hızla ilerleyen bir kanseridir.^[1] ALL, ergenleri ve genç yetişkinleri etkileyebilse de^[2], ağırlıklı olarak en sık görülen çocukluk çağı kanseri olarak tanınır.^[3] Lösemi alt tiplerinin demografik özelliklere göre görülme sıklığı paternlerini anlamak, devam eden bir araştırma alanıdır.^[4]

Biyolojik Temel

ALL’ın gelişimi, lenfositlerin normal olgunlaşmasını ve çoğalmasını etkileyen genetik değişikliklere dayanır.^[5] Bu değişiklikler, mutasyonları, epigenetik değişiklikleri ve lösemogenezde rol oynayan genlerin anormal ekspresyonunu içerebilir.^[6] Genom çapında profilleme, bu genetik değişiklikler hakkında önemli bilgiler sağlamıştır.^[7] Çok sayıda germ hattı yatkınlık lokusu ve genetik polimorfizm, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve aile bazlı ekzom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla tanımlanmış olup, ALL geliştirme riskine katkıda bulunmaktadır.^[8] ALL yatkınlığı ile ilişkili başlıca genler ve kromozomal bölgeler şunlardır:

• ARID5B: Çocukluk çağı B-hücreli ALL için önemli bir yatkınlık geni olarak doğrulanmış olup, intron 3 yatkınlık için bir sıcak nokta olarak tanımlanmıştır.^{[9], [10], [11]}
• CDKN2A ve CDKN2B 9p21.3’te: Bu lokuslardaki varyantlar, kalıtsal kodlama varyantları ve kalıtılabilir missense polimorfizmleri dahil olmak üzere çocukluk çağı ALL riskini etkiler.^{[12], [13], [14], [15]}
• 7p12.2, 10q21.2 ve 14q11.2 üzerindeki lokuslar: Bu bölgeler, çocukluk çağı ALL riskinin artmasıyla ilişkilidir.^{[3], [16]}
• 10p12.31-12.2 ve 10p14: Bu bölgelerdeki yeni yatkınlık varyantları, çocukluk çağı B-hücreli ALL’nin riskini ve fenotipini etkiler.^{[17], [18]}
• 10q26.13 ve 12q23.1: Çocukluk çağı ALL için risk lokusları olarak tanımlanmıştır.^[19]
• ETV6-RUNX1 yeniden düzenlenmesi: Çocukluk çağı ALL’de yaygın bir genetik değişiklik olup, germ hattı yatkınlık lokusları tanımlanmıştır.^[20]
• IKZF1: Bu gende yer alan varyantlar, çocukluk çağı ALL’de doğrulanmıştır.^[21] Genetik köken, ALL yatkınlığı ve tedavi yanıtında da rol oynamakta, risk allellerini ve nüksün farmakogenomiğini etkilemektedir.^{[22], [23]}

Klinik Önemi

ALL, ilaca yanıt veren bir kanser için bir prototiptir ve tedavisinde önemli ilerlemeler kaydedilmiştir.^[24] Ancak, bireysel tedavi yanıtları ve prognoz büyük ölçüde farklılık gösterebilir.^[3]Minimal rezidüel hastalık (MRD), çocukluk çağı ALL’sinde önemli bir prognostik faktördür.^[25]Farmakogenomik (genlerin bir kişinin ilaçlara verdiği yanıtı nasıl etkilediğini inceleyen bilim dalı), ALL yönetiminde giderek daha önemli hale gelmektedir. Genetik varyasyonlar, tedavi sonuçlarını, ilaç etkinliğini ve glukokortikoid ilişkili osteonekroz gibi yan etki riskini^[26] veya bir PNPLA3 varyantıyla ilişkili tedavi sonrası yükselmiş hepatik transaminaz riskini etkileyebilir.^[27] Genetik ve klinik risk faktörlerinin entegrasyonu, özellikle tekrarlayan çocukluk çağı B hücre öncülü ALL’sinde prognozun iyileştirilmesine yardımcı olur.^[28] Genomik profil analizi, risk değerlendirmesini iyileştirmeye ve yeni terapötik hedefler belirlemeye de yardımcı olur.^[6] Hasta sonuçlarını iyileştirmek için yeni terapötik stratejiler geliştirilmeye devam edilmektedir.^[29]

Sosyal Önem

ALL’ın çocuklar ve aileleri üzerindeki önemli etkisi, sosyal önemini vurgulamaktadır. Araştırmalar, çocukluk çağı ALL’de ırk ve etnisiteye göre sağkalım değişkenliğini vurgulamış, ele alınması gereken eşitsizlikleri işaret etmiştir.^[30] Çok etnisiteli örnekleri ve etnik olarak çeşitli popülasyonları içeren çalışmalar, ALL riskini kapsamlı bir şekilde anlamak ve adil tedavi ile sonuçları sağlamak için hayati öneme sahiptir.^{[17], [31]} Çocukluk Çağı Lösemisi Uluslararası Konsorsiyumu gibi uluslararası işbirlikleri, ALL hastaları için araştırmaları ilerletme ve bakımı iyileştirmeye yönelik küresel bir bağlılığı göstermektedir.^[32]

Soy ve Genellenebilirlik Kısıtlamaları

Akut lenfoblastik lösemi (ALL) duyarlılığı üzerine yapılan birçok çalışma, baskın olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır; bu durum bulguların daha etnik olarak çeşitli gruplara genellenebilirliğini sınırlayabilir.^[33] Allel frekansları ve bağlantı dengesizliği modelleri dahil olmak üzere genetik mimariler, soylar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir; bu da bir popülasyonda tanımlanan risk varyantlarının diğerlerinde aynı etki büyüklüğüne sahip olmayabileceği veya hatta bulunmayabileceği anlamına gelir.^[17] Hispanikler gibi karma popülasyonlar için, farklı soy katkılarının karmaşık etkileşimi, popülasyon katmanlaşmasını önlemek amacıyla dikkatli bir değerlendirme gerektirir; bu olgu, hastalıkla gerçek genetik bağlantılar yerine, vakalar ve kontroller arasındaki soy farklılıkları nedeniyle yanıltıcı ilişkilendirmelerin ortaya çıkabileceği bir durumdur.^[34] Bu sınırlama, baskın olarak Avrupa kohortlarından türetilen risk tahmin modelleri ve hedefe yönelik tedavilerin, diğer etnik kökenlerden gelen bireyler için en uygun derecede etkili veya eşit olmayabileceğini göstermekte ve daha kapsayıcı genomik araştırmalara duyulan kritik ihtiyacın altını çizmektedir.^[23]

Metodolojik ve İstatistiksel Sınırlamalar

Genetik ilişkilendirme çalışmalarının yorumlanması, genellikle çalışma tasarımı ve istatistiksel değerlendirmelerle kısıtlıdır. Örneklem büyüklükleri, bazı meta-analizlerde geniş olsa da, küçük etki büyüklüğüne sahip varyantları tespit etmek için yetersiz kalabilir ve bu durum, ALL yatkınlığına tam genetik katkının hafife alınmasına yol açabilir.^[35] Ayrıca, düşük genotipleme çağrı oranları nedeniyle yapılan dışlamalar, gizli akrabalık veya Hardy-Weinberg dengesinden sapmalar gibi sıkı kalite kontrol önlemleri, veri bütünlüğü için kritik öneme sahiptir ancak istemeden örneklem gücünü azaltabilir veya ince yanlılıklar ortaya çıkarabilir.^[36] Analiz edilmemiş varyantlar için genotipleri tahmin etmek amacıyla imputasyona güvenilmesi bir belirsizlik derecesi ortaya çıkarır ve lojistik regresyon gibi istatistiksel modeller yaygın olarak kullanılsa da, genetik modeller ve potansiyel karıştırıcı faktörler hakkındaki varsayımları dikkatlice değerlendirilmelidir.^[17] Bağımsız kohortlar arasında replikasyondaki boşluklar bir zorluk olmaya devam etmektedir, zira başlangıç bulguları, özellikle ılımlı etki büyüklüğüne sahip olanlar, tutarlı bir şekilde tekrarlanamayabilir; bu da ilişkilendirmeleri doğrulamak için sağlam doğrulama çalışmalarına duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.^[36]

Ölçülmemiş Çevresel ve Karmaşık Etiyolojik Faktörler

Mevcut genetik çalışmalar, birkaç duyarlılık lokusunu aydınlatırken, ALL’ın kalıtılabilirliğini yalnızca kısmen açıklamaktadır; bu durum, ölçülmemiş genetik faktörler, nadir varyantlar ve karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin bir kombinasyonuna atfedilebilecek bir “kayıp kalıtılabilirlik”i işaret etmektedir.^[19] Enfeksiyonlar veya diğer erken yaşam etkileri gibi çevresel maruziyetler, ALL etiyolojisine önemli katkıda bulunan faktörler olarak kabul edilmektedir; ancak genetik yatkınlıklarla olan kesin etkileşimleri mevcut çalışma tasarımlarında genellikle kapsamlı bir şekilde yakalanamamaktadır.^[37]Ayrıntılı çevresel maruziyet verilerinin eksikliği, genetik varyantların gerçek etkisini gizleyebilir veya karıştırıcılığa yol açabilir; bu durumda gözlemlenen genetik ilişkiler, belirli genotiplerle ilişkili ölçülmemiş çevresel faktörlerden dolaylı olarak etkilenebilir.^[34] Bu nedenle, ALL riskinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, gelecekteki araştırmaların ayrıntılı çevresel fenotiplemeyi genomik verilerle entegre etmesini, yalnızca genetik ilişkilerin ötesine geçerek kalıtsal yatkınlıklar ile dış etkiler arasındaki dinamik etkileşimi keşfetmesini gerektirmektedir.

Varyantlar

Genetik varyantlar, bir bireyin akut lenfoblastik lösemi (ALL) yatkınlığında, özellikle çocukluk çağı vakalarında önemli bir rol oynamaktadır. Bu varyantlar, sıklıkla lenfosit gelişimi ve düzenlenmesi için kritik genlerde meydana gelir ve kontrolsüz hücre çoğalmasına yol açabilen hücresel yolları etkiler. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), ALL riskiyle bağlantılı birkaç anahtar genetik lokusu tutarlı bir şekilde tanımlamıştır; bazı varyantlar, B-hücre ALL gibi belirli ALL alt tipleriyle daha güçlü ilişkilendirmeler göstermektedir.

ARID5B geni içindeki varyantlar, rs7089424 , rs10821936 ve rs4245595 dahil olmak üzere, çocukluk çağı ALL riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir. ARID5B (AT-zengin etkileşimli alan 5b), embriyogenez, büyüme düzenlenmesi ve B-hücre soyunun tanımlanmasında rol oynayan bir transkripsiyon faktörünü kodlar ve ekspresyonunun belirli lösemilerde yukarı regüle edildiği bilinmektedir.^[16] Örneğin, 10q21.2’deki rs7089424 varyantı, ALL için 1,65 ve B-hücre ALL için 1,70’lik kombine bir odds oranıyla ilişkilendirilmiştir.^[16] Benzer şekilde, rs10821936 , pediatrik ALL popülasyonlarında 1,91’lik bir odds oranı sergileyerek ALL ile anlamlı bir ilişki göstermiştir.^[38] Bu intronik varyantlar, rs4245595 gibi, ARID5B fonksiyonunu değiştirdiğine ve böylece bu B-soy lösemisine yatkınlığı artırdığına inanılmaktadır.^[34] ALL yatkınlığında rol oynayan bir diğer kritik gen, hem farelerde hem de insanlarda normal lenfoid gelişim için gerekli bir transkripsiyon faktörü olan Ikaros’u kodlayan IKZF1’dir. IKZF1 içindeki delesyonlar veya varyasyonlar, çocukluk çağı ALL’nin agresif formlarının patogenezine katkıda bulunduğu bilinmektedir.^[38] rs11978267 , rs4132601 , IKZF1 - RNU6-1091P bölgesinde yer alan rs6964969 ve rs1110701 gibi varyantlar, ALL için risk lokusları olarak tanımlanmıştır. Özellikle, rs1110701 varyantı, tüm ALL vakaları için 1,69’luk bir odds oranı göstererek ve analiz B-hücre alt tipiyle sınırlı olduğunda 1,91’lik daha yüksek bir odds oranıyla ALL ile anlamlı derecede ilişkilidir.^[21] rs4132601 varyantı da, özellikle minör alleli için homozigotluk ile ALL riskinde anlamlı bir artış göstermektedir.^[21] ALL riskine diğer genetik katkılar, CEBPE ve PIP4K2A gibi genlerdeki varyantları içerir. CEBPE (CCAAT/güçlendirici bağlayıcı protein epsilon) geni, miyeloid ve lenfoid hücrelerin farklılaşması için hayati bir transkripsiyon faktörüdür ve disregülasyonu immün hücre gelişimini etkileyebilir. rs2239633 ve rs4982731 dahil varyantlar (CIROP - CEBPE intergenik bölgesinde yer alan), ALL yatkınlığı ile ilişkilidir.^[17]Ek olarak, Fosfatidilinositol-5-Fosfat 4-Kinaz Tip II Alfa’yı kodlayanPIP4K2A genindeki rs4748813 varyantı da ALL’nin kümülatif genetik riskine katkıda bulunur.^[17] PIP4K2A, kritik lipid sinyal yollarında rol oynar ve değişiklikler lösemi gelişimiyle ilgili hücresel büyüme ve sağkalımı etkileyebilir.

Çocukluk çağı ALL yatkınlığıyla ilişkili diğer önemli varyantlar arasında CCDC26’daki rs4617118 , RPS3AP24 - RN7SKP106 bölgesindeki rs11155133 , PYGL’deki rs7142143 ve NFU1P1 - MYRIP bölgesindeki rs17079534 yer almaktadır. Bu varyantların ALL riskine katkıda bulunduğu kesin mekanizmalar karmaşık olmakla ve aydınlatılmaya devam edilmekle birlikte, CCDC26 (Sarmal-Sarmal Alan İçeren 26) çeşitli kanserlerle ilişkili bir gendir ve PYGL (Glikojen Fosforilaz Karaciğer) glikojen metabolizmasında rol oynar.^[16] Kapsamlı genomik çalışmalarla tanımlanan bu genetik belirteçler, ALL yatkınlığının altında yatan çok yönlü genetik yapıyı topluca vurgulamaktadır.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs7089424 rs10821936 rs4245595	ARID5B	acute lymphoblastic leukemia B-cell acute lymphoblastic leukemia
rs11978267 rs4132601	IKZF1	acute lymphoblastic leukemia type 1 diabetes mellitus
rs6964969 rs1110701	IKZF1 - RNU6-1091P	acute lymphoblastic leukemia
rs4748813	PIP4K2A	acute lymphoblastic leukemia
rs2239633	CEBPE	B-cell acute lymphoblastic leukemia eosinophil percentage of leukocytes eosinophil count eosinophil percentage of granulocytes acute lymphoblastic leukemia
rs4617118	CCDC26	acute lymphoblastic leukemia
rs11155133	RPS3AP24 - RN7SKP106	acute lymphoblastic leukemia
rs7142143	PYGL	acute lymphoblastic leukemia
rs4982731	CIROP - CEBPE	acute lymphoblastic leukemia basophil percentage of leukocytes basophil percentage of granulocytes basophil measurement
rs17079534	NFU1P1 - MYRIP	acute lymphoblastic leukemia

Akut Lenfoblastik Löseminin (ALL) Tanımı

Akut lenfoblastik lösemi (ALL), kemik iliği, periferik kan ve diğer dokularda, lenfoblastlar olarak bilinen olgunlaşmamış lenfositlerin kontrolsüz proliferasyonu ile karakterize malign bir hastalıktır.^[39] Anormal beyaz kan hücrelerinin bu hızlı ve düzensiz büyümesi, sağlıklı kan hücrelerinin üretimini bozarak çeşitli klinik belirtilere yol açar.^[1] “Akut” terimi, hastalığın hızlı başlangıcını ve agresif ilerleyişini ifade eder; bu da acil tanısal doğrulama ve terapötik müdahale gerektirir. ALL ağırlıklı olarak bir çocukluk çağı kanseri olarak tanınsa da, tüm yaş gruplarında ortaya çıkabilir ve yaşa özgü tanısal değerlendirmeler ile tedavi protokollerini gerektirir.^[40]

Sınıflandırma ve Alt Tipler

Lenfoid neoplazmların, ALL dahil olmak üzere, sınıflandırılması hem klinik yönetim hem de epidemiyolojik araştırmalar için geliştirilmiş kapsamlı sistemlere dayanmaktadır. Öne çıkan çerçeveler arasında Uluslararası Lenfoma Epidemiyoloji Konsorsiyumu (InterLymph) ve Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından sunulanlar yer almakta olup, bunlar hastalık kategorizasyonu için hiyerarşik bir yapı sağlamaktadır.^[41]Birincil bir sınıflandırma, ALL’yi malign lenfoblastların soy hattına göre ayırır; B-hücre öncülü akut lenfoblastik lösemi (B-ALL) yaygın ve kapsamlı bir şekilde incelenmiş bir alt tiptir.^[40] Daha ileri düzeyde bir iyileştirme, çocukluk çağı ALL’sinde ETV6-RUNX1 gen yeniden düzenlenmesinin varlığı gibi spesifik sitogenetik ve moleküler özelliklerin veya Philadelphia kromozomu (Ph-) yokluğunun belirlenmesini içerir; bunlar doğru tanı ve prognostik değerlendirme için kritik öneme sahiptir.^[40] ALL’deki risk sınıflandırması, başlangıç tedavisinden sonra kalan ve geleneksel mikroskobik tespit eşiğinin altında olan saptanabilir lösemi hücrelerini ifade eden minimal rezidüel hastalığın (MRD) değerlendirilmesiyle önemli ölçüde bilgilendirilir.^[25] Genellikle immünoglobulin ve T-hücre reseptör gen yeniden düzenlenmelerinin gerçek zamanlı kantitatif PCR analizi gibi yüksek hassasiyetli teknikler kullanılarak yapılan MRD değerlendirmesi, çocukluk çağı ALL’si için uluslararası klinik çalışmalarda riske uyarlanmış tedavinin yönlendirilmesinde çok önemli bir rol oynamaktadır.^[43] Hiperdiploid negatif (<51 kromozom) gibi spesifik sitogenetik alt gruplar gibi diğer faktörlerle entegre edilen bu yanıta dayalı sınıflandırma, hasta sonuçlarını optimize etmek için kişiselleştirilmiş tedavi planlarına olanak tanır.^[40]

Tanısal ve Prognostik Belirteçler

Akut lenfoblastik löseminin tanısal ve prognostik değerlendirmesi, bir dizi klinik, biyokimyasal ve genetik belirteci kapsar. Örneğin, karaciğer fonksiyonunun, özellikle alanin aminotransferaz (ALT) değerleri aracılığıyla izlenmesi, tedavi sırasında kritik bir ölçümdür ve şiddeti, Adverse Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE) sürüm 3.0 gibi belirlenmiş kriterlere göre derecelendirilir.^[44] Bu kriterler, Grade 1 için normal üst limitin 1.0 ila 2.5 katı üzerinde ve Grade 4 için 20.0 kattan daha fazla gibi ALT yükselmeleri için eşikleri tanımlar. Ek olarak, obezitenin ≥ 95. persentil olarak tanımlandığı vücut kitle indeksi (VKİ) persentili gibi operasyonel tanımlar hasta değerlendirmesinde kullanılır.^[44] Genetik analiz, ALL’de duyarlılığı belirlemek ve tedavi yanıtını öngörmek için esastır. Çocukluk çağı ALL için bilinen risk allelleri olan ARID5B ve IKZF1 genlerindeki varyantlar dahil olmak üzere, birkaç germline duyarlılık lokusu tanımlanmıştır.^[34] Ayrıca, 9p21.3’teki CDKN2A lokusu ve CDKN2B geni içindeki varyasyonların çocukluk çağı ALL’nin riskini ve etiyolojisini etkilediği bilinmektedir.^[13] Çocukluk çağı B-hücre öncülü ALL için spesifik risk lokusları, rs35837782 (10q26.13, LHPP ile ilişkili) ve rs4762284 (12q23.1, ELK3 ile ilişkili) bölgelerinde tanımlanmış olup, kalıtsal yatkınlık ve moleküler patogenez hakkında değerli bilgiler sağlamaktadır.^[19]

Tanı Anında Hepatik Belirteçler

Akut lenfoblastik lösemi tanısı anında, indüksiyon tedavisi başlamadan önce, karaciğer fonksiyonuyla ilişkili spesifik biyokimyasal belirteçler değerlendirilir. Alanin aminotransferaz (ALT) ve total bilirubin düzeyleri, başlangıç tanısal incelemesinin bir parçası olarak rutin olarak ölçülür. Bu objektif ölçümler, hastalar metotreksat veya asparaginaz gibi terapötik ajanlara maruz kalmadan önce hepatik sağlığın başlangıç durumunu sağlar.^[27] Tanı anında ALT ve total bilirubin değerlendirmesi, tedavi öncesi karaciğer fonksiyonunu belirlemek için kritik öneme sahiptir. Bu belirteçler, lösemiye bağlı potansiyel altta yatan hepatik tutulum veya önceden var olan durumlar için tanısal göstergeler olarak hizmet eder ve başlangıç değerleri, tedaviye bağlı hepatotoksisitenin sonraki takibi için önemlidir; bu da klinisyenlerin tedavi süresince hastalığa bağlı etkiler ile advers ilaç reaksiyonlarını ayırt etmesine olanak tanır.

Tedavi İlişkili Klinik Bulgular

Akut lenfoblastik lösemi için tedavi süreci boyunca, hastalar başlıca tedavi rejimine bağlı klinik bulgular geliştirebilir. Konsolidasyon tedavisi sırasında, özellikle metotreksat ve 6-merkaptopürin uygulandığında gözlemlenen yaygın toksisiteler arasında gastrointestinal sorunlar, özellikle mukozit ve enfeksiyona artan yatkınlık bulunmaktadır.^[38]Bu toksisiteler, mukozit ve enfeksiyon için 3. ve 4. derece toksisiteleri tanımlayan Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) Kanser Tedavisi Değerlendirme Programı (CTEP) toksisite kriterleri gibi standartlaştırılmış kriterler kullanılarak prospektif olarak derecelendirilir.^[38]Alanin aminotransferaz (ALT) seviyelerinin objektif ölçümü, indüksiyonun 1. günü ve konsolidasyon tedavisinin başlangıcı gibi belirli noktalarda zorunlu bir gözlemdir ve 3. derece ve üzeri yükselmeler için bildirim zorunludur.^[27]ALT’deki bu tür yükselmeler, asparaginaz gibi tedavilerin önemli bir yan etkisi olabilen karaciğer toksisitesini gösterir. Bu ölçümler, mukozit gibi semptomların ve enfeksiyon belirtilerinin klinik değerlendirmesiyle birlikte, hasta güvenliğini izlemek, tedavi ayarlamalarına rehberlik etmek ve ALL tedavisi sırasında deneyimlenen genel klinik fenotipi ve şiddet aralıklarını anlamak için kritik öneme sahiptir.

Klinik Seyirde Genetik ve Bireysel Değişkenlik

Akut lenfoblastik löseminin klinik seyri, özellikle tedaviyle ilişkili belirtiler açısından, bireyler arası önemli değişkenlik göstermektedir. Genetik faktörler, bu farklı klinik fenotiplerin şekillenmesinde kritik bir rol oynamaktadır. Örneğin, kromozom 5q33 üzerindeki GRIA1 genindeki varyantlar gibi spesifik germ hattı genetik varyasyonlar, yaygın bir terapötik ajan olan asparaginaza karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları ile ilişkilidir.^[45] Benzer şekilde, PNPLA3 genindeki bir varyant, ALL tedavisini takiben yükselmiş hepatik transaminaz seviyeleri ile ilişkilendirilmiş olup, belirli advers etkilere karşı genetik bir yatkınlığı göstermektedir.^[27]Bu genetik heterojenite, bireylerin hastalığı nasıl deneyimlediğini ve tedaviye nasıl yanıt verdiğini etkileyerek, mukozit, enfeksiyon ve hepatik disfonksiyon gibi toksisitelerin şiddetinde ve seyrinde farklılıklara yol açmaktadır. Genetik testleri içeren ölçüm yaklaşımları, bu spesifik advers reaksiyonlar için daha yüksek risk taşıyan hastaları belirleyebilir ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerine bilgi sağlayabilir. Örneğin, bir organik anyon taşıyıcı polipeptidindeki genetik varyasyon, metotreksat farmakokinetiği ve klinik etkileri ile ilişkilidir; ilaç klirensini ve toksisitelerin gelişme olasılığını etkiler.^[38] Bu genetik yatkınlıkları anlamak, klinik seyri tahmin etmeye ve potansiyel komplikasyonları yönetmeye yardımcı olur, böylece genel hasta sonuçlarını etkiler ve prognostik göstergelerin yönlerini tanımlar.

Hastalık Özelliklerini Etkileyen Genetik Faktörler

Genetik varyasyonlar, akut lenfoblastik lösemisinin (ALL) farklı sunumuna ve klinik seyrine katkıda bulunur. Bunlar arasında önemli olanlar, monogenik bir farmakogenomik özellik olarak tanınan TPMT (tiyopürin metiltransferaz) gibi genlerdeki kalıtsal varyantlardır.^[44] TPMT’deki polimorfizmler, ALL tedavisinde kullanılan tiyopürin ilaçlarını metabolize etmek için kritik öneme sahip olan enzimin aktivitesini etkiler.^[46] Belirli TPMT genotiplerine sahip bireyler, enzim aktivitesinde azalma gösterebilir, bu da azatiyoprin ve merkaptopürin gibi ilaçlara karşı intoleransa yol açarak değiştirilmiş tedavi rejimlerini gerektirir.^[47]Bu genetik yatkınlıklar, kemoterapinin etkinliğini ve toksisitesini etkiler, böylece genel hastalık yönetimini ve hasta sonuçlarını şekillendirir.

Spesifik gen varyantlarının ötesinde, daha geniş atalara ait genetik arka planlar, farklı farmakogenomik profillerle ilişkilidir ve ALL’de nüks olasılığını etkileyebilir.^[23] İngiliz, Ganalı ve İtalyan-Kafkas popülasyonları gibi çeşitli gruplarda gözlemlenen TPMT allel frekanslarındaki popülasyona özgü farklılıklar, kalıtsal genetik yapının farklı ilaç yanıtlarına nasıl katkıda bulunabileceğini ve sonuç olarak hastalığın seyrini nasıl etkileyebileceğini vurgulamaktadır.^[48] Bu genetik faktörler, lösemiyi mutlaka başlatmasalar da, onun tezahürü, ilerlemesi ve terapötik müdahalelere yanıtı için ayrılmaz bir parçasıdır.

Sosyoekonomik ve Coğrafi Etkiler

Sosyoekonomik ve coğrafi faktörler, akut lenfoblastik löseminin genel etkisi ve sonuçları üzerinde rol oynamaktadır. ALL olan çocuklarda sağkalım oranlarında, farklı ırksal ve etnik gruplar arasında önemli farklılıklar gözlemlenmiştir.^[30]Bu eşitsizlikler, genellikle sosyoekonomik durum ve coğrafi konum ile ilişkili olan genetik yatkınlıklar, çevresel maruziyetler ve kaliteli sağlık hizmetlerine erişimin karmaşık bir etkileşimini yansıtabilir. Bu tür dış faktörler, hastalığın nasıl ilerlediğini ve farklı popülasyonlarda ne kadar etkili yönetilebildiğini etkileyerek, ALL’nin heterojen deneyimine katkıda bulunmaktadır.

Akut Lenfoblastik Löseminin Patogenezi ve Hücresel Kökenleri

Akut lenfoblastik lösemi (ALL), olgunlaşmamış beyaz kan hücreleri olan lenfoid öncü hücrelerden kaynaklanan bir kanser türüdür. Bu hastalık, bu anormal hücrelerin kontrolsüz çoğalmasıyla karakterizedir ve lenfatik sistemin normal gelişimini ve işlevini bozmaya yol açar. Bu lösemik hücrelerin birikimi, hematopoez olarak bilinen sağlıklı kan hücrelerinin üretimini bozar ve vücuda yayılabilir.^[1] Yaygın bir alt tip olan B-hücre öncülü ALL, B-lenfosit gelişimindeki spesifik anormallikleri içerir. Sitoplazmik bir tirozin kinazı kodlayan onkojenik JAK1geni, lenfoid hücre öncüllerinin çoğalması ve farklılaşmasında rol oynar ve düzensizliği, pediatrik B öncü ALL dahil olmak üzere hematolojik malignitelerin gelişimine katkıda bulunur.^[6] Benzer şekilde, ETS transkripsiyon faktörü ailesinin bir üyesi olan ERP, B-lenfosit gelişimi sırasında diferansiyel ekspresyon gösterir ve ALL’de bozulabilen hücresel süreçlerdeki rolünü düşündürür.^[19]

ALL Duyarlılığının Genetik ve Epigenetik Faktörleri

ALL gelişimi, bir bireyin hastalığa duyarlılığını artırabilen kalıtsal genetik farklılıklar olan germline genomik varyantlardan önemli ölçüde etkilenir.^[38] Genom genelinde, 7p12.2, 10q21.2 ve 14q11.2 kromozomlarındakiler de dahil olmak üzere çok sayıda risk lokusu tanımlanmıştır.^[16] Başlıca duyarlılık genleri arasında ARID5B bulunur; burada rs10821936 gibi varyantlar ve intron 3’teki bir “hot spot”, çocukluk çağı B-hücre ALL riskiyle güçlü bir şekilde ilişkilidir.^[34] Bir diğer önemli risk alleli IKZF1 (rs11978267 ) olup, bu allel ARID5B ile birlikte çeşitli çalışmalarda tutarlı bir şekilde doğrulanmıştır.^[21] Diğer germline duyarlılık lokusları 10p12.31-12.2, 10q26.13 ve 12q23.1’de tanımlanmış olup, bu durum ALL’nin karmaşık genetik mimarisini daha da vurgulamaktadır.^[19] Ek olarak, 9p21.3’teki CDKN2A, PIP4K2A (rs7088318 ) ve CEBPE (rs4982731 ) genlerindeki varyantlar da çocukluk çağı ALL riskine katkıda bulunmaktadır.^[34] Germline varyantların ötesinde, ALL’nin moleküler genetik manzarası, çocukluk çağı ALL’de sıkça görülen ETV6-RUNX1 yeniden düzenlemesi gibi kromozomal ve genomik anormallikler de dahil olmak üzere somatik değişiklikleri içerir.^[42] Tekrarlayan IGH translokasyonları, B-hücre öncülü ALL’de CEBP transkripsiyon faktörü ailesinin üyelerini hedefleyebilir ve bu da anormal gen regülasyonuna yol açar.^[16] Dahası, altta yatan DNA dizisini değiştirmeden gen ifadesindeki kalıtsal değişiklikler olan epigenetik değişiklikler ve hem protein kodlayan hem de kodlamayan genlerin anormal ifade seviyeleri, lökomogenezde yer alan kritik mekanizmalardır.^[6] Birden fazla risk allelinin varlığı, kümülatif bir etki yaratabilir ve bir bireyin ALL geliştirme duyarlılığını daha da artırabilir.^[14]

ALL’deki Moleküler Yollar ve Hücresel Fonksiyonlar

ALL patogenezi, hücre büyümesi, hayatta kalması ve farklılaşmasını normalde kontrol eden kritik moleküler ve hücresel yolların düzensizliğini içerir. JAK-STAT yolu gibi sinyal yolları sıklıkla rol oynar ve anormal aktivasyonları çeşitli hematolojik malignitelerde anahtar bir olaydır.^[6] Örneğin, JAK1 geni, düzensizliği kontrolsüz lenfoid hücre proliferasyonunu tetikleyebilen sitoplazmik bir tirozin kinazı kodlar.^[6] Bu yollarda yer alan kritik proteinler ve enzimler değişime uğrar ve malign fenotipe katkıda bulunur. ARID5Bgibi transkripsiyon faktörleri önemli bir rol oynar, zira bu gendeki varyantlar lösemi hücreleri içindeki çok sayıda genin ekspresyon paternlerini etkileyerek, biyolojik davranışlarını belirler ve hastalık progresyonuna katkıda bulunur.^[38] Apoptoz (programlı hücre ölümü) gibi hücresel fonksiyonlar ALL’de sıklıkla bozulur, bu da lösemik hücrelerin normal hücresel gözetim mekanizmalarından kaçmasına ve varlığını sürdürmesine olanak tanır.^[23] Apoptozla ilişkili genlerin ekspresyonu, metabolik süreçlerde yer alan genlerle birlikte, lösemik hücrelerin genel hücresel fonksiyonuna ve ilaç direncine katkıda bulunur.^[23] Bu düzenleyici ağları ve ilgili spesifik biyomolekülleri anlamak, terapötik hedeflerin belirlenmesi için hayati öneme sahiptir.

ALL’de Sistemik Sonuçlar ve Tedavi Yanıtı

Akut lenfoblastik lösemi, kemik iliğinde ortaya çıkmasına rağmen, vücuttaki çeşitli doku ve organları etkileyen sistemik sonuçlara sahiptir. Kemik iliğindeki lösemik hücrelerin kontrolsüz proliferasyonu, normal kan hücrelerinin üretiminde azalmaya yol açarak anemi, trombositopeni ve immün yetmezliğe neden olur.^[1] Bu malign hücreler, karaciğer, dalak, lenf düğümleri, merkezi sinir sistemi ve testisler dahil olmak üzere diğer organlara sızarak organa özgü etkilere ve daha geniş sistemik bozukluklara yol açabilir.^[1] Çocukluk çağı ALL’sindeki tedavi yanıtı, hem lösemik hücrelerin hem de bireyin germline genetik yapısından etkilenen karmaşık bir özelliktir.^[23] Örneğin, kemoterapi çapraz direncine ilişkin genler, hastaların çeşitli terapötik ajanlara ne kadar etkili yanıt verdiğini etkiler.^[23] Benzer şekilde, lösemik hücrelerdeki glukokortikoid yanıt genlerinin ve prednizolon duyarlı genlerinin tanımlanması hayati önem taşımaktadır, çünkü glukokortikoidler ALL tedavisinin temel taşlarından biridir ve bu genlerdeki varyasyonlar tedavi etkinliğini ve hasta prognozunu belirleyebilir.^[23] Tedavi sonrası minimal rezidüel hastalığın (MRD) izlenmesi, az sayıda lösemik hücrenin kalıcılığını yansıtarak ve ileri tedavi stratejilerine rehberlik ederek kritik bir prognostik faktördür.^[23]

Yolaklar ve Mekanizmalar

Akut lenfoblastik lösemi (ALL), normal hematopoetik gelişimi ve hücresel işlevleri bozan genetik ve epigenetik değişikliklerin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır. Bu disregülasyonlar, kritik sinyal ağlarını, metabolik süreçleri ve düzenleyici mekanizmaları etkileyerek, olgunlaşmamış lenfoid hücrelerin kontrolsüz proliferasyonuna ve bozulmuş farklılaşmasına yol açar. Bu yolakları anlamak, ALL’nin moleküler temelini belirlenmesi ve hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesi için hayati önem taşır.

Transkripsiyonel ve Epigenetik Kontrolün Düzenlenmesindeki Bozukluk

ALL’ın gelişimi, sıklıkla transkripsiyon faktörleri ve epigenetik düzenleyicileri içeren gen regülasyonundaki bozukluklar tarafından yönlendirilir. Tekrarlayan kromozomal translokasyonlar, örneğin IGH translokasyonları, B-hücresi öncü ALL’de CEBP transkripsiyon faktörü ailesinin üyelerini anormal şekilde hedefleyerek, normal lenfosit gelişimi için temel olan gen ekspresyonunun değişmesine yol açabilir.^[49] Benzer şekilde, yaygın bir ALL alt tipinin ayırt edici özelliği olan ETV6-RUNX1 füzyon geni, normal hematopoetik farklılaşma programlarını engelleyen kimerik bir transkripsiyon faktörü ile sonuçlanır.^[42] ARID5B ve IKZF1gibi genlerdeki germline varyantlar, kromatin yeniden şekillenmesini ve B-hücresi gelişimi için kritik olan anahtar transkripsiyonel düzenleyicilerin işlevini etkileyerek duyarlılığı ve hastalık ilerlemesini daha da modüle eder.^[34] Dahası, NF-kappaB transkripsiyon faktörleri ailesi, hücre sağkalımı ve inflamasyonla ilişkili gen ekspresyonunun düzenlenmesinde önemli bir rol oynar ve düzensizliği lökomogeneze katkıda bulunur.^[40]Allel-spesifik kromatin yeniden şekillenmesi de dahil olmak üzere, genetik ve epigenetik varyasyonlar arasındaki etkileşim, hastalık fenotipine katkıda bulunan gen ekspresyonu paternlerini tanımlar.^[36]

Anormal Büyüme ve Sağkalım Sinyalleşmesi

ALL’de kontrolsüz hücre proliferasyonu ve apoptoza direnç, sıklıkla hücre büyümesini ve sağkalımını destekleyen düzenlenmemiş sinyal yolları tarafından yönlendirilir. KIT ve FLT3 gibi reseptör tirozin kinazlardaki veya JAK2, NRAS ve KRAS gibi aşağı akış sinyal moleküllerindeki aktive edici mutasyonlar, proliferatif yolların yapısal aktivasyonuna yol açabilir.^[6] Bu mutasyonlar, normal düzenleyici mekanizmaları atlayarak, hücrelerin dış uyaranlar olmaksızın sürekli bölünmesine neden olur. Ayrıca, CDKN2A ve CDKN2B (9p21.3 konumunda yer alan) hücre döngüsü düzenleyicileri, sıklıkla genetik varyasyonlardan etkilenerek hücre döngüsü ilerlemesini etkiler ve ALL riskini artırır.^[13] Bu tümör baskılayıcı genlerdeki işlev kaybı, kritik kontrol noktalarını ortadan kaldırarak hücrelerin kontrolsüz bir şekilde çoğalmasına izin verir. Hücre büyümesi ve bölünmesinin güçlü bir itici gücü olan MYConkogeni, düzensizliğinin değişmiş gen baskılanması yoluyla kanser riskine katkıda bulunmasıyla önemli bir rol oynar.^[36]

Metabolik Yeniden Programlama ve Terapötik Kırılganlıklar

Lösemik hücreler, hızlı proliferasyonlarını ve sağkalımlarını desteklemek için sıklıkla değişmiş metabolik yollar sergiler ve bu durum, benzersiz terapötik kırılganlıklar yaratır. Kritik bir örnek, lösemik hücrelerin yetersiz asparajin sentetaz aktivitesi nedeniyle ekzojen asparajine bağımlı hale gelebildiği asparajin metabolizmasıdır.^[50]Bu bağımlılık, dolaşımdaki asparajini tüketerek duyarlı lösemik hücrelerde hücre ölümünü indükleyen asparajinaz tedavisinin temelini oluşturur. Ek olarak, ALL tedavisinde kullanılan tiyopürinler gibi antimetabolit ilaçlar, nükleotid biyosentez yollarını bozarak hücre bölünmesi için gerekli olan DNA ve RNA sentezini engeller.^[44] HLA-DQA1-HLA-DRB1 gibi genlerdeki genetik varyantlar, bu tiyopürin immünosüpresanların neden olduğu pankreatit gibi yan etkilere karşı duyarlılığı etkileyebilir ve ilaç metabolizmasının ve bireysel yanıtların genetik temelini vurgular.^[44] Bu yollar aracılığıyla metabolik akının modülasyonu, ALL’de terapötik müdahale için önemli bir hedefi temsil etmektedir.

Ağ Bozuklukları ve Sistem Düzeyinde Entegrasyon

ALL patojenezi, izole kusurlardan ziyade etkileşimli yolların karmaşık bir ağını içerir ve sistem düzeyinde bir anlayışı gerektirir. Hesaplamalı yaklaşımlar, bozulmuş genetik ağları tanımlamak için kullanılmış ve lökomogenezde yer alan kapsamlı ağ etkileşimlerini ortaya koymuştur.^[16] Farklı sinyal yollarının birbirini etkilediği yol çapraz konuşması, lösemik hücrelerin sağlamlığına ve adaptasyonuna katkıda bulunur. Örneğin, birden fazla transkripsiyon faktörü ve sinyal kaskadının disregülasyonu, ALL hücrelerinin artmış proliferatif kapasite ve tedaviye direnç gibi ortaya çıkan özelliklerini kolektif olarak yönlendirir. Bu ağlardaki hiyerarşik düzenleme, CDKN2A’daki varyantlar gibi belirli temel genetik değişikliklerin güçlü risk oluşturabileceği ve klonal evrim sırasında tercihli olarak seçilerek hastalığın seyrini şekillendirdiği ve tedavi yanıtını etkilediği anlamına gelir.^[19]Düzensiz yolların bu entegre ağını ve bunların kompansatuvar mekanizmalarını anlamak, yeni terapötik hedefleri belirlemek ve minimal rezidüel hastalık yanıtı dahil olmak üzere tedavi sonuçlarını tahmin etmek için elzemdir.^[44]

Akut Lenfoblastik Lösemide Farmakogenetik

Farmakogenetik, ilaç metabolizmasını, etkinliğini ve toksisitesini etkileyen kalıtsal genetik varyasyonları belirleyerek akut lenfoblastik lösemi (ALL) tedavisini optimize etmede giderek daha hayati bir rol oynamaktadır. Bir hastanın genetik profilini anlamak, kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri sağlamaya olanak tanıyarak, sonuçların iyileşmesine ve advers olayların azalmasına yol açabilir. Bu bölüm, ilaç dispozisyonundan terapötik yanıtı tahmin etmeye ve toksisiteyi azaltmaya kadar, ALL tedavisiyle ilgili temel farmakogenetik yönleri ele almaktadır.

İlaç Farmakokinetiği ve Etkinliği Üzerine Genetik Etki

Germ hattı genetik varyasyonlar, ALL tedavisinde kritik öneme sahip birçok ilacın farmakokinetik ve farmakodinamiklerini önemli ölçüde etkiler. Örneğin, tiyopürin metiltransferaz (TPMT) aktivitesi, tiyopürin ilaçlarının metabolizmasını belirleyen köklü, monogenik bir farmakogenomik özelliktir.^[44] TPMT enzim aktivitesinde azalmaya yol açan genetik varyantlara sahip bireyler, azalmış ilaç metabolizması yaşarlar; bu da tiyopürinlere sistemik maruziyetin artmasına ve standart dozlar uygulandığında ciddi miyelosüpresyon riskinin yükselmesine neden olur.

Benzer şekilde, genetik varyantlar, metotreksat gibi diğer temel antilösemik ajanların dispozisyonunu etkiler. Organik anyon taşıyıcı polipeptit geni SLCO1B1’deki varyantların metotreksat farmakokinetiği ve klinik etkileriyle ilişkili olduğu tespit edilmiştir.^[38] Bu varyasyonlar, metotreksat klerensini ve aktif poliglütemat formlarının lösemik blastlar içinde birikimini etkileyerek, genel ilaç maruziyetini ve antilösemik etkinliği etkileyebilir.^[23] Daha yüksek metotreksat klerensi veya daha düşük metotreksat poliglütemat birikimiyle ilişkili spesifik genotipler, minimal rezidüel hastalığın (MRD) daha yüksek sıklığıyla ilişkilendirilmiştir; bu da daha az etkili bir terapötik yanıtı işaret etmektedir.^[23] Konak genetik değişkenliği, daha yüksek klerensin daha yüksek MRD ile ilişkilendirildiği etoposit gibi ilaçların dispozisyonunu da etkileyebilir.^[23]

Tedavi Sonuçlarının Farmakogenetik Modülatörleri

Konak genetik değişkenliği, çocukluk çağı ALL’sında tedavi yanıtını önemli ölçüde etkileyerek, minimal rezidüel hastalığın (MRD) eradikasyonunu ve sonraki nüks riskini belirleyici bir rol oynamaktadır.^[23]Genom çapında çalışmalar, MRD ile ilişkili çok sayıda tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamıştır; aralarındaIL15 geni içindeki birkaç tanesi de bulunmaktadır.^[23]Bu SNP’lerin önemli bir kısmı, hematolojik nüksü de öngörmekte ve germline varyasyonları ile uzun vadeli tedavi sonuçları arasında güçlü bir bağlantı olduğunu göstermektedir.^[23] Bu genetik varyantlar, lösemik hücre biyolojisini etkileyerek veya konağın antilösemik ilaçların dispozisyonunu değiştirerek tedavi yanıtı üzerindeki etkilerini gösterebilir.^[23] Kemoterapi ile malign hücrelerin eradikasyonu, hem malign hücrelerin somatik olarak edinilmiş özelliklerinden hem de konak genetiği de dahil olmak üzere hastanın doğuştan gelen özelliklerinden etkilenen karmaşık bir süreçtir.^[23] MRD’nin erken değerlendirmeleri, iyileşme oranlarının güçlü birer öngörücüsü olarak kabul edilmekte ve terapötik stratejileri değiştirmek için rutin olarak kullanılmaktadır.^[23] MRD eradikasyonu ile ilişkili konak genetik faktörlerinin tanımlanması, germline varyant bilgilerini entegre eden kişiselleştirilmiş yaklaşımların potansiyelini güçlendirmekte; risk uyarlamalı tedaviyi daha da geliştirmek ve ALL’deki iyileşme oranlarını artırmak amacıyla önemlidir.^[23]

Germ Hattı Varyantları ve İlaç Yan Etkileri

İlaç etkinliğini etkilemenin ötesinde, germ hattı genetik varyasyonları, ALL hastalarında deneyimlenen ilaç yan etkilerindeki bireyler arası değişkenliğe önemli ölçüde katkıda bulunur. Dikkate değer bir örnek, ALL tedavisinde yaygın ve dozu sınırlayıcı bir toksisite olan, belirli kalıtsal genetik varyantlarla ilişkilendirilmiş vinkristine bağlı periferik nöropatidir.^[51] Bu varyantların belirlenmesi, bir hastanın nöropatiye duyarlılığını tahmin etmeye yardımcı olabilir; bu da klinisyenlerin bu zayıflatıcı yan etkiyi hafifletmek için alternatif dozaj stratejileri veya profilaktik önlemler düşünmesini sağlar.

Konak genetiği tarafından modüle edilen bir diğer önemli advers olay, ilaç kaynaklı hepatotoksisitedir. Bir genom çapında ilişkilendirme çalışması, PNPLA3genindeki bir varyantı, akut lenfoblastik lösemi tedavisini takiben yüksek hepatik transaminaz seviyeleriyle ilişkilendirdi.^[27] Bu bulgu, belirli genetik yatkınlıkların kemoterapiden kaynaklanan karaciğer hasarı riskini artırabileceğini düşündürmekte, ciddi hepatik komplikasyonları önlemek amacıyla daha yakın takip veya modifiye tedavi rejimlerine ihtiyaç duyabilecek hastaları belirlemek için potansiyel bir biyobelirteç sunmaktadır.

Klinik Fayda ve Kişiselleştirilmiş Tedavi

ALL’de farmakogenetiğe dair artan anlayış, kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerine rehberlik etmedeki artan faydasının altını çizmektedir. Germline genetik bilginin klinik karar verme süreçlerine entegre edilmesi, tek tip bir yaklaşımın ötesine geçerek daha bilinçli dozaj önerileri ve ilaç seçimi imkanı sunar.^[38] Örneğin, ilaç metabolizmasını veya dağılımını etkileyen varyantlar hakkındaki bilgi, toksisiteyi en aza indirirken maksimum etkinlik için ilaç maruziyetini optimize eden önleyici doz ayarlamalarına yol açabilir.^[44] ALL’de farmakogenetik testlerin uygulanması, tedaviyi bireyin genetik yapısına göre uyarlayarak terapötik sonuçları iyileştirmeyi amaçlamaktadır. Gelişen klinik kılavuzlarla desteklenen bu kişiselleştirilmiş reçeteleme yaklaşımı, klinisyenlerin hızlı ilaç klerensi nedeniyle zayıf yanıt veya bozulmuş metabolizmadan kaynaklanan ciddi advers reaksiyonlar gibi potansiyel zorlukları öngörmesini sağlar.^[51] Nihayetinde, farmakogenetik bilgilerin kullanılması, riske uyarlanmış tedaviyi kolaylaştırarak ALL tedavi rejimlerinin güvenliğini ve etkinliğini artırır ve daha yüksek iyileşme oranlarına katkıda bulunur.^[23]

Akut Lenfoblastik Lösemi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak akut lenfoblastik löseminin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

---

1. Çocuğum ALL oldu. Bu benden miras aldığı bir şey olabilir mi?

Evet, bazı durumlarda. ALL tipik olarak basit bir genetik hastalık gibi doğrudan aktarılmasa da, taşıdığınız belirli genetik varyasyonlar çocuğunuzun duyarlılığını artırabilir. Çalışmalar, çocukların miras alabileceği,ARID5B veya CDKN2A genlerindeki varyantlar gibi “germ hattı” genetik farklılıklar tanımlamıştır; bu da onları ALL geliştirmeye daha yatkın hale getirir.

2. Ailemde lösemi öyküsü var. ALL’ye yakalanma olasılığım daha mı yüksek?

Ailede lösemi öyküsü olması dikkate alınması gereken bir durumdur. Araştırmalar, 7p12.2 veya 10q21.2 gibi spesifik kalıtsal genetik varyasyonların veya “germ hattı yatkınlık lokuslarının” ALL geliştirme riskini artırabileceğini göstermektedir. Bu, hastalığın kendisi yerine genetik bir yatkınlık miras alabileceğiniz anlamına gelir.

3. Neden bazı çocuklar ALL olurken, diğerleri aynı aile içinde bile olmaz?

Karmaşıktır, ancak aileler içinde bile genetik yatkınlıklar önemli ölçüde farklılık gösterebilir. Bazı çocuklar ARID5B veya CDKN2A gibi genlerde belirli risk varyantlarını miras alsa da, ALL’in gelişimi birçok genetik faktörün kombinasyonundan etkilenir. Risk varyantı olan her çocuk ALL geliştirmez, bu da hastalığın çok yönlü doğasını vurgulamaktadır.

4. Doktorum soyumdan bahsetti. Ailemin geldiği yer ALL riskimi etkiler mi?

Evet, genetik köken önemli bir rol oynayabilir. Farklı popülasyonlar, Yerli Amerikalı soyunu içeren çalışmalarda görüldüğü gibi, ALL için spesifik genetik risk allellerinin farklı sıklıklarına sahip olabilir. Bu, soy geçmişinizin kalıtsal yatkınlığınızı ve hatta tedavilere nasıl yanıt verebileceğinizi bile etkileyebileceği anlamına gelir.

5. Çocuğumun ALL riski altında olup olmadığını bana söyleyebilecek bir genetik test var mı?

Çocuğunuzun kesin olarak ALL olup olmayacağını söyleyen tek bir öngörücü test olmasa da, genetik araştırmalar artmış riskle bağlantılı birçok spesifik varyasyon tanımlamıştır. Halihazırda tanı almış çocuklar için genomik profilleme, kendilerine özgü lösemiyi anlamak, risk değerlendirmesini iyileştirmek ve kişiselleştirilmiş tedaviyi yönlendirmek için hayati bir araçtır.

6. Bazı ALL Hastaları İlaçlara Neden İyi Yanıt Verirken, Diğerleri Yan Etkilerle Mücadele Eder?

Bu durum genellikle, genlerinizin ilaç yanıtını nasıl etkilediğini inceleyen farmakogenomikten kaynaklanır. Genetik varyasyonlar, vücudunuzun ilaçları nasıl işlediğini etkileyebilir; bu da tedavi etkinliğinde veya yan etkileri yaşama olasılığınızda farklılıklara yol açar. Örneğin, bazı genler kemoterapi ilaçlarını nasıl metabolize ettiğinizi etkileyebilir.

7. Çocuğumun tedavi yan etkileri konusunda endişeliyim. Genetik, bunları öngörmeye yardımcı olabilir mi?

Evet, genetik potansiyel yan etkiler hakkında bilgi sağlayabilir. Örneğin, PNPLA3 genindeki spesifik bir varyant, ALL tedavisi sırasında yüksek karaciğer enzimleri riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir. Genomik profilleme, doktorların bu reaksiyonları öngörmesine ve olumsuz etkileri en aza indirmek için tedavi planlarını kişiselleştirmesine yardımcı olur.

8. Çocuğumda ALL varsa, genlerini bilmek doktorlarının tedavisini daha iyi yapmasına yardımcı olabilir mi?

Kesinlikle. Genomik profilleme, ALL yönetiminde güçlü bir araçtır. Risk değerlendirmesini iyileştirmeye, lösemi hücrelerindeki spesifik genetik değişiklikleri belirlemeye ve yeni terapötik hedefleri tespit etmeye yardımcı olur. Bu, doktorların daha kişiselleştirilmiş ve etkili tedavi stratejileri oluşturmasını sağlayarak prognozlamayı iyileştirir.

9. ALL’nin bir çocukluk çağı kanseri olduğunu duydum. Bu, yetişkinlerin aynı genetik risklere sahip olmadığı anlamına mı geliyor?

ALL ağırlıklı olarak bir çocukluk çağı kanseri olarak bilinse de, ergenleri ve genç yetişkinleri de etkileyebilir. Altta yatan genetik değişiklikler ve 9p21.3’teki varyantlar gibi duyarlılık lokusları, farklı yaş gruplarında araştırmaların odak noktasıdır. Bazı paternler farklılık gösterebilse de, genetik risk faktörleri etkilenen tüm bireyler için geçerlidir.

10. Ailemde genetik risk varsa, günlük tercihlerim ALL’yi önlemeye yardımcı olabilir mi?

Makale, ALL gelişiminin genetik değişikliklere ve germ hattı yatkınlık lokuslarına dayandığını vurgulamaktadır. Sağlıklı bir yaşam tarzı genel sağlık için her zaman faydalı olsa da, sunulan mevcut araştırmalar, ALL için belirlenmiş genetik yatkınlığı doğrudan önleyebilecek veya “geçersiz kılabilecek” belirli günlük tercihleri veya çevresel faktörleri detaylandırmamaktadır.

---

Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.

Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Pui, C.-H., M. V. Relling, and J. R. Downing. “Acute lymphoblastic leukemia.”New England Journal of Medicine, vol. 350, 2004, pp. 1535-48.

[2] Perez-Andreu, V., et al. “A genome-wide association study of susceptibility to acute lymphoblastic leukemia in adolescents and young adults.”Blood, vol. 125, no. 26, 2015, pp. 4032-6.

[3] Yang, J. J., et al. “Genome-wide interrogation of germline genetic variation associated with treatment response in childhood acute lymphoblastic leukemia.”JAMA, vol. 301, 2009, pp. 393–403.

[4] Yamamoto, J. F., and M. T. Goodman. “Patterns of leukemia incidence in the United States by subtype and demographic characteristics, 1997–2002.” Cancer Causes & Control, vol. 19, no. 4, 2008, pp. 379-90.

[5] Mullighan, C. G. “The molecular genetic makeup of acute lymphoblastic leukemia.”Hematology. American Society of Hematology. Education Program, 2012, pp. 389-96.

[6] Lv, H., et al. “Genome-wide haplotype association study identify the FGFR2gene as a risk gene for acute myeloid leukemia.”Oncotarget, vol. 7, 2016, pp. 80564–80572.

[7] Mullighan, C. G., and J. R. Downing. “Genome-wide profiling of genetic alterations in acute lymphoblastic leukemia: recent insights and future directions.”Leukemia, vol. 23, no. 7, 2009, pp. 1209-18.

[8] Orsi, L., et al. “Genetic polymorphisms and childhood acute lymphoblastic leukemia: GWAS of the ESCALE study (SFCE).”Leukemia, vol. 26, no. 12, 2012, pp. 2487-94.

[9] Archer, N. P., et al. “Family-based exome-wide association study of childhood acute lymphoblastic leukemia among Hispanics confirms role of ARID5B in susceptibility.”PLoS One, vol. 13, no. 8, 2018, p. e0202157.

[10] Healy, J., et al. “Replication analysis confirms the association of ARID5B with childhood B-cell acute lymphoblastic leukemia.”Haematologica, vol. 95, no. 9, 2010, pp. 1608-11.

[11] Gutierrez-Camino, A., et al. “Intron 3 of the ARID5B gene: a hot spot for acute lymphoblastic leukemia susceptibility.”Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, vol. 139, no. 11, 2013, pp. 1879-86.

[12] Hungate, E. A., et al. “A variant at 9p21.3 functionally implicates CDKN2B in paediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia aetiology.” Nature Communications, vol. 7, 2016, p. 10635.

[13] Sherborne, A. L., et al. “Variation in CDKN2Aat 9p21.3 influences childhood acute lymphoblastic leukemia risk.”Nat Genet, vol. 42, 2010, pp. 492–4.

[14] Xu, H., et al. “Inherited coding variants at the CDKN2A locus influence susceptibility to acute lymphoblastic leukaemia in children.” Nature Communications, vol. 6, 2015, p. 7553.

[15] Walsh, K. M., et al. “A heritable missense polymorphism in CDKN2A confers strong risk of childhood acute lymphoblastic leukemia and is preferentially selected during clonal evolution.”Cancer Research, vol. 75, no. 23, 2015, pp. 4884-94.

[16] Papaemmanuil, E., et al. “Loci on 7p12.2, 10q21.2 and 14q11.2 are associated with risk of childhood acute lymphoblastic leukemia.”Nat Genet, vol. 41, 2009, pp. 1006–10.

[17] Xu H, et al. Novel susceptibility variants at 10p12.31-12.2 for childhood acute lymphoblastic leukemia in ethnically diverse populations. J Natl Cancer Inst. 2013; PMID: 23512250.

[18] Migliorini, G., et al. “Variation at 10p12.2 and 10p14 influences risk of childhood B-cell acute lymphoblastic leukemia and phenotype.”Blood, vol. 122, no. 23, 2013, pp. 3729-37.

[19] Vijayakrishnan J, et al. A genome-wide association study identifies risk loci for childhood acute lymphoblastic leukemia at 10q26.13 and 12q23.1. Leukemia. 2016; PMID: 27694927.

[20] Ellinghaus, E., et al. “Identification of germline susceptibility loci in ETV6-RUNX1-rearranged childhood acute lymphoblastic leukemia.”Leukemia, vol. 25, no. 12, 2011, pp. 1809-15.

[21] Evans TJ, et al. Confirmation of childhood acute lymphoblastic leukemia variants,ARID5B and IKZF1, and interaction with parental environmental exposures. PLoS One. 2014; PMID: 25310577.

[22] Walsh, K. M., et al. “Associations between genome-wide Native American ancestry, known risk alleles and B-cell ALL risk in Hispanic children.” Leukemia Research, vol. 38, no. 12, 2014, pp. 1414-20.

[23] Yang JJ, Cheng C, Devidas M, Cao X, Fan Y, Campana D, et al. Ancestry and pharmacogenomics of relapse in acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet. 2011 Mar; 43:237–41.https://doi.org/10.1038/ng.

[24] Pui, C.-H., and W. E. Evans. “Treatment of acute lymphoblastic leukemia.”New England Journal of Medicine, vol. 354, no. 2, 2006, pp. 166-78.

[25] van Dongen, J. J., et al. “Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood.”Lancet, vol. 352, no. 9142, 1998, pp. 1731-8.

[26] Karol, S. E., et al. “Genetics of glucocorticoid-associated osteonecrosis in children with acute lymphoblastic leukemia.”Blood, vol. 126, no. 15, 2015, pp. 1770-6.

[27] Liu, Yan, et al. “Genome-Wide Study Links PNPLA3 Variant With Elevated Hepatic Transaminase After Acute Lymphoblastic Leukemia Therapy.”Clinical Pharmacology & Therapeutics, vol. 103, no. 6, 2018, pp. 1025-1033. PMID: 28090653.

[28] Irving, J. A., et al. “Integration of genetic and clinical risk factors improves prognostication in relapsed childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia.”Blood, vol. 128, no. 7, 2016, pp. 911-922.

[29] Pui, C.-H., and S. Jeha. “New therapeutic strategies for the treatment of acute lymphoblastic leukaemia.” Nature Reviews Drug Discovery, vol. 6, no. 2, 2007, pp. 149-65.

[30] Kadan-Lottick, N. S. et al. “Survival variability by race and ethnicity in childhood acute lymphoblastic leukemia.” JAMA : the journal of the American Medical Association, vol. 290, no. 15, 2003, pp. 2008–14.

[31] Kennedy, A. E., et al. “Genetic markers in a multi-ethnic sample for childhood acute lymphoblastic leukemia risk.”Leukemia & Lymphoma, vol. 56, no. 1, 2015, pp. 169-74.

[32] Metayer, C., et al. “The Childhood Leukemia International Consortium.” Cancer Epidemiology, vol. 37, no. 3, 2013, pp. 336-347.

[33] Berndt SI, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies discovers multiple loci for chronic lymphocytic leukemia. Nat Commun. 2016; PMID: 26956414.

[34] Archer NP, Perez-Andreu V, Scheurer ME, Rabin KR, Peckham-Gregory EC, Plon SE, et al. Family-based exome-wide assessment of maternal genetic effects on susceptibility to childhood B-cell acute lymphoblastic leukemia in Hispanics. Cancer. 2016; 122:3697–704.https://doi.org/10.1002/cncr.

[35] Pe’er I, Yelensky R, Altshuler D, Daly MJ. Estimation of the multiple testing burden for genomewide association studies of nearly all common variants. Genet Epidemiol. 2008; 32:381–385.

[36] Wiemels JL, et al. GWAS in childhood acute lymphoblastic leukemia reveals novel genetic associations at chromosomes 17q12 and 8q24.21. Nat Commun. 2018; PMID: 29348612.

[37] Crouch S, et al. Infectious illness in children subsequently diagnosed with acute lymphoblastic leukemia: modeling the trends from birth to diagnosis. Am. J. Epidemiol. 2012; 176:402–408.

[38] Trevino, L. R., et al. “Germline genetic variation in an organic anion transporter polypeptide associated with methotrexate pharmacokinetics and clinical effects.” J Clin Oncol, vol. 27, no. 33, 2009, pp. 5601-5607.

[39] Inaba, Hiroto, Martin Greaves, and Charles G. Mullighan. “Acute lymphoblastic leukaemia.” Lancet, vol. 381, no. 9881, 2013, pp. 1943-1955.

[40] Clay-Gilmour, A. I., et al. “Genetic association with B-cell acute lymphoblastic leukemia in allogeneic transplant patients differs by age and sex.”Blood Adv, vol. 1, 2017, pp. 2707–15.

[41] Morton, Lindsay M., et al. “Proposed classification of lymphoid neoplasms for epidemiologic research from the Pathology Working Group of the International Lymphoma Epidemiology Consortium (InterLymph).” Blood, vol. 110, no. 2, 2007, pp. 695–708.

[42] Ellinghaus, E., et al. “Identification of germline susceptibility loci in ETV6-RUNX1-rearranged childhood acute lymphoblastic leukemia.”Leukemia, vol. 26, 2012, pp. 1024–30.

[43] Flohr, Thomas, et al. “Minimal residual disease-directed risk stratification using real-time quantitative PCR analysis of immunoglobulin and T-cell receptor gene rearrangements in the international multicenter trial AIEOP-BFM ALL 2000 for childhood acute lymphoblastic leukemia.”Leukemia, vol. 22, no. 8, 2008, pp. 1513–21.

[44] Liu, C. et al. “Genomewide Approach Validates Thiopurine Methyltransferase Activity Is a Monogenic Pharmacogenomic Trait.” Clin Pharmacol Ther, 2016. PMID: 27564568.

[45] Chen, Shih-Hsiang, et al. “Genetic variations in GRIA1 on chromosome 5q33 related to asparaginase hypersensitivity.” Clinical Pharmacology & Therapeutics, vol. 88, no. 1, 2010, pp. 69-76. PMID: 20592726.

[46] Matimba, A. et al. “Thiopurine pharmacogenomics: association of SNPs with clinical response and functional validation of candidate genes.” Pharmacogenomics, vol. 15, no. 4, Mar. 2014, pp. 433–47.

[47] Yates, C. R. et al. “Molecular diagnosis of thiopurine S-methyltransferase deficiency: genetic basis for azathioprine and mercaptopurine intolerance.” Annals of internal medicine, vol. 126, 1997, pp. 608–14.

[48] Ameyaw, M. M. et al. “Thiopurine methyltransferase alleles in British and Ghanaian populations.” Human molecular genetics, vol. 8, no. 2, Feb. 1999, pp. 367–70.

[49] Akasaka, T., et al. “Five members of the CEBP transcription factor family are targeted by recurrent IGHtranslocations in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (BCP-ALL).”Blood, vol. 109, 2007, pp. 3451–61.

[50] Haskell, C. M., and G. P. Canellos. “l-asparaginase resistance in human leukemia—asparagine synthetase.”Biochem Pharmacol, vol. 18, 1969, pp. 2578–80.

[51] Diouf, B., et al. “Association of an inherited genetic variant with vincristine-related peripheral neuropathy in children with acute lymphoblastic leukemia.”JAMA, vol. 313, no. 8, 2015, pp. 815-823.