Aktive Edici Sinyal Koentegratör 1 Kompleksi Alt Birim 1

Giriş

Activating signal cointegrator 1 complex subunit 1 (ASC1), TRIP4 veya AIB3 gibi takma adlarla da bilinen, gen ekspresyonunun düzenlenmesinde temel bir rol oynayan bir proteini kodlayan bir gendir. Bu, transkripsiyonel bir koaktivatör olarak işlev gören activating signal cointegrator 1 (ASC-1) kompleksinin çekirdek bir bileşenidir. Bu kompleks, çeşitli DNA’ya bağlanan transkripsiyon faktörleri ve nükleer reseptörlerle etkileşime girerek çok sayıda genin aktivasyonuna aracılık etmek için hayati öneme sahiptir.

Biyolojik Temel

Moleküler düzeyde, ASC1 gen transkripsiyonunun verimliliğini artırarak bir koaktivatör olarak işlev görür. ASC1kompleksi, diziye özgü transkripsiyon faktörleri (steroid hormon reseptörleri ve NF-κB gibi) ile genel transkripsiyonel mekanizma arasında bir köprü görevi görerek gen ekspresyonunun başlamasını kolaylaştırır. Bu etkileşim, kromatin yeniden modellenmesi ve histon modifikasyonunda rol oynayanlar da dahil olmak üzere diğer gerekli proteinlerin toplanmasına yardımcı olur; bunlar DNA’yı transkripsiyon için erişilebilir kılan kritik süreçlerdir. Bu mekanizmalar aracılığıylaASC1, hücre büyümesi, farklılaşma ve metabolik düzenleme dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçler için temeldir.

Klinik Önemi

ASC1’in bu kadar geniş bir transkripsiyonel aktivite yelpazesindeki rolü, potansiyel klinik önemini düşündürmektedir. ASC1ekspresyonunun veya fonksiyonunun disregülasyonu, normal gen ağlarını bozabilir ve potansiyel olarak çeşitli hastalık durumlarına katkıda bulunabilir. Örneğin, nükleer reseptörlerle olan etkileşimleri,ASC1’in, kontrolsüz gen ekspresyonunun tümör gelişimini tetiklediği meme veya prostat kanseri gibi hormona duyarlı kanserlerin patogenezinde rol oynadığını düşündürmektedir. Ayrıca, transkripsiyondaki küresel rolü göz önüne alındığında,ASC1’deki değişiklikler, gelişimsel anormallikler veya anormal gen regülasyonu ile karakterize diğer kompleks durumlarla ilişkili olabilir.

Sosyal Önem

ASC1’in incelenmesi, biyolojik süreçlerdeki temel rolü ve insan hastalıklarıyla potansiyel bağlantıları nedeniyle büyük sosyal öneme sahiptir. ASC1’in mekanizmaları ve düzenleyici yolları hakkında daha derin bir anlayış, birçok durumun, özellikle transkripsiyonel hatalardan kaynaklananların moleküler temeline ilişkin kritik bilgiler sağlayabilir. Bu bilgi, gen ekspresyonunu modüle etmenin anahtar bir müdahale olduğu kanser, inflamatuar bozukluklar veya metabolik sendromlar gibi hastalıklar için yeni tanısal biyobelirteçlerin belirlenmesine veya hedefe yönelik tedavi stratejilerinin geliştirilmesine zemin hazırlayabilir. Nihayetinde,ASC1 üzerine yapılan araştırmalar, insan sağlığını ve refahını iyileştirmeye yönelik daha geniş bilimsel çabaya katkıda bulunmaktadır.

Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Değerlendirmeler

Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyebilecek çeşitli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalara doğası gereği tabidir. Başlangıçtaki ilişkilendirme sinyalleri, özellikle erken keşif aşamalarından elde edilenler, keşif kohortunda gözlemlenen etkinin gerçek etkiden daha büyük olması durumu olan ve sıklıkla “kazananın laneti” olarak adlandırılan etki büyüklüğü enflasyonundan muzdarip olabilir.^[1] Bu durum, birçok ilişkilendirmelerin katı eşiklerde tekrarlanamaması nedeniyle bağımsız kohortlarda dikkatli replikasyonu gerektirir ve başlangıçtaki istatistiksel anlamlılığın ötesinde sağlam bir doğrulamaya duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.^[2] Ayrıca, belirli fenotipler üzerine yapılan çalışmalar, gerçek ilişkilendirmeleri tespit etme istatistiksel gücünü azaltabilen ve etki tahminlerinin kesinliğini etkileyebilen nispeten küçük örneklem büyüklükleriyle sınırlı olabilir.^[3] İlişkili bireyleri içeren analizlerde, ailevi akrabalığı göz ardı etmek yanıltıcı P değerlerine ve artan yanlış-pozitif oranlarına yol açabilir; bu da poligenik etkileri hesaba katan uygun istatistiksel modellere duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.^[1] Genetik verilerin kalitesi ve sonraki imputasyon da zorluklar sunmaktadır. İmpute edilmiş SNP’lerin doğruluğu, özellikle düşük imputasyon kalite skorlarına sahip olanlar, ilişkilendirme analizlerine belirsizlik katabilir.^[4] Düşük minör allel frekansına sahip SNP’leri veya Hardy-Weinberg dengesinden sapmaları dışlamak gibi standart kalite kontrol filtreleri veri bütünlüğünü korumak için hayati öneme sahipken, aynı zamanda araştırılan genetik varyasyon aralığını da sınırlayabilir.^[5] Nedensel varyantların kapsamlı bir şekilde tanımlanması, mevcut GWAS platformlarının bilinen tüm SNP’lerin yalnızca bir alt kümesini analiz etmesi ve eksik genomik kapsama nedeniyle potansiyel olarak önemli genetik lokusları kaçırması gerçeğiyle daha da engellenmektedir.^[6] Bu sınırlama, iyi güçlü çalışmaların bile bir özellik üzerindeki tüm genetik etkileri tam olarak yakalayamayabileceği anlamına gelir ve bu da daha fazla ince haritalama ve sekanslama çabalarını gerektirmektedir.

Soy, Genellenebilirlik ve Fenotipik Ölçüm

Birçok GWAS’ın önemli bir sınırlaması, çalışma popülasyonlarının kısıtlı soy çeşitliliği olup, genellikle ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylere odaklanmasıdır.^[2] Bu kohortlarda popülasyon katmanlaşmasını temel bileşen analizi ve genomik kontrol gibi yöntemlerle azaltma çabaları gösterilse de, bulgular diğer etnik gruplara doğrudan genellenebilir olmayabilir.^[2] Bu soy yanlılığı, farklı insan popülasyonlarındaki genetik mimarinin eksik anlaşılmasına yol açabilir ve önemli popülasyona özgü genetik ilişkilendirmeleri gizleyebilir. Dahası, bazı çalışmalarda (genellikle çoklu test yükünü artırmaktan kaçınmak amacıyla) cinsiyete özgü analizlerin eksikliği, erkeklere veya kadınlara özgü genetik ilişkilendirmelerin tespit edilemeyebileceği anlamına gelmekte, bu da cinsiyete özgü genetik etkilerin özellikler üzerindeki kapsamlı anlayışını sınırlamaktadır.^[6] Fenotipik ölçümün kendisi de sınırlamalar getirebilir. Örneğin, bazı çalışmalar, a priori hipotezlere uymayan yeni genetik bölgeleri potansiyel olarak gözden kaçırarak, daha önce bilinen genlerin içinde veya yakınında ilişkilendirmeleri belirlemeye yönelik bir yanlılık gösterebilir.^[1] Bu odaklanma, bilinen yolları doğrulamak için etkili olsa da, tamamen yeni biyolojik mekanizmaların keşfini engelleyebilir. Biyobelirteç ölçümlerinin değişkenliği ve hassasiyeti ile bağlantı dengesizliği modellerine dayanarak gen bölgelerini tanımlamak için kullanılan yöntemler, tespit edilen ilişkilendirmelerin doğruluğunu ve sağlamlığını da etkileyebilir.^[7] Bu faktörler topluca, genetik keşiflerin genellenebilirliğini ve derinliğini artırmak için daha çeşitli kohortlara ve kapsamlı fenotipik karakterizasyona olan ihtiyacın altını çizmektedir.

Eksik Kalıtılabilirlik ve Çevresel Karıştırıcı Faktörler

GWAS’ın çok sayıda genetik ilişkilendirmeyi tanımlamadaki başarısına rağmen, birçok karmaşık özellik için kalıtılabilirliğin önemli bir kısmı açıklanamamış durumdadır; bu fenomen genellikle “eksik kalıtılabilirlik” olarak adlandırılır.^[7] Bu boşluk, mevcut genetik çalışmaların nadir varyantların, yapısal varyasyonların, epigenetik modifikasyonların ve karmaşık gen-gen veya gen-çevre etkileşimlerinin etkileri dahil olmak üzere tüm katkıda bulunan faktörleri tam olarak yakalayamayabileceğini düşündürmektedir. Çevresel faktörlerin etkisi ve bunların genetik yatkınlıklarla etkileşimi, gözlemlenen ilişkilendirmeleri önemli ölçüde karıştırabilir ve bazı çalışmalar gen-çevre etkileşimlerini incelese de, bunlar genellikle sınırlı kapsamdadır.^[5] Bu karmaşık etkileşimlerin daha kapsamlı bir şekilde anlaşılması, karmaşık özelliklerin tam etiyolojisini aydınlatmak ve tahmine dayalı modelleri geliştirmek için çok önemlidir.

Ayrıca, mevcut genotipleme dizilerinin sınırlı kapsamı, özellikle nadir olan veya dizilerde iyi temsil edilmeyen bölgelerde bulunan birçok nedensel varyantın gözden kaçırılabileceği anlamına gelmektedir.^[6] İmputasyonla bile, daha az yaygın varyantlar için doğruluk daha düşük olabilir, bu da etkilerini tespit etme yeteneğini etkiler. Fonksiyonel takip için çok sayıda istatistiksel olarak anlamlı SNP’yi önceliklendirme zorluğu da bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir, çünkü istatistiksel ilişkilendirme tek başına biyolojik nedensellik anlamına gelmez.^[8] Bu kalan bilgi boşluklarını gidermek, multi-omik verileri entegre etmeyi, gelişmiş hesaplama yaklaşımlarını kullanmayı ve genetik ilişkilendirme ile biyolojik mekanizma arasındaki boşluğu kapatmak için fonksiyonel çalışmalar yapmayı gerektirecektir.

Varyantlar

Kompleman sistemi, kallikrein-kinin sistemi ve pıhtılaşma yolları ile ilgili genlerdeki genetik varyantlar; bağışıklık yanıtları, iltihaplanma ve vasküler sağlık dahil olmak üzere bir dizi fizyolojik süreci etkileyebilir. Bu varyantlar, gen ekspresyonu veya protein fonksiyonu üzerindeki etkileri aracılığıyla kompleks özellikleri modüle edebilir ve hastalık yatkınlığını etkilemek için aktive edici sinyal kointegratör 1 kompleks alt birimi 1 (ASC-1) gibi düzenleyici komplekslerle etkileşime girebilir.

rs35186399 varyantı, doğal bağışıklık sisteminin alternatif yolunun anahtar bir bileşeni olan Kompleman Faktör D’yi kodlayan CFD geni içinde yer almaktadır. CFD, Faktör B’yi parçalayarak kompleman kaskadını başlatan bir serin proteaz olarak işlev görür ve patojen temizliği ile bağışıklık sürveyansı için gerekli olan C3 konvertazın oluşumuna yol açar.^[9] Bir intronik varyant olarak, rs35186399 , ekleme paternlerini veya düzenleyici element aktivitesini değiştirerek gen ekspresyonunu etkileyebilir, bu da Faktör D’nin seviyelerini veya aktivitesini potansiyel olarak etkileyebilir. Kompleman sisteminin genetik varyantlar veya diğer faktörler aracılığıyla düzensizliği, kronik iltihaplanmaya katkıda bulunabilir ve kardiyovasküler hastalıklar ve metabolik bozukluklar dahil olmak üzere çeşitli durumlarda rol oynar.^[3] Transkripsiyonel regülasyonda rol oynayan ASC-1 kompleks alt birimi 1, CFDgibi kompleman genlerinin ekspresyonunu modüle edebilir, böylece genel inflamatuar durumu etkileyebilir ve paylaşılan hastalık özelliklerine katkıda bulunabilir.

Benzer şekilde, rs10582034 varyantı, kallikrein-kinin sisteminin ayrılmaz bir parçası olan bir serin proteaz olan plazma kallikreini kodlayanKLKB1 geni içinde yer almaktadır. Bu sistem, güçlü bir vazodilatör olan bradikininin yüksek molekül ağırlıklı kininojenlerden salınımını kolaylaştırarak kan basıncı, iltihaplanma ve kan pıhtılaşmasının düzenlenmesinde kritik bir rol oynar. Bir intronik polimorfizm olarak, rs10582034 , KLKB1 gen ekspresyonunu veya mRNA işlenmesini etkileyebilir, böylece plazma kallikreininin üretimini veya aktivitesini etkileyebilir.^[10]Kallikrein-kinin sistemindeki değişiklikler, vasküler tonusu ve inflamatuar yanıtları etkileyebilir, potansiyel olarak hipertansiyon veya anjiyoödem gibi durumlara katkıda bulunabilir. ASC-1 kompleks alt birimi 1’in transkripsiyonel düzenleyici fonksiyonları,KLKB1veya bu sistemin diğer bileşenlerinin ekspresyonunu etkileyebilir, böylece kan basıncı ve iltihaplanmayı modüle edebilir ve kardiyovasküler risk gibi örtüşen özelliklere katkıda bulunabilir.^[11] rs2731674 varyantı, F12 ve GRK6 genleri arasında yer alan interjenik bir polimorfizmdir ve bu komşu genlerden birinin veya her ikisinin düzenlenmesini etkileyebileceğini düşündürmektedir. F12 geni, Hageman faktörü olarak da bilinen ve kan pıhtılaşmasının içsel yolunu ve kallikrein-kinin sistemini başlatan Koagülasyon Faktörü XII’ı kodlar, böylece tromboz ve iltihaplanmada rol oynar.^[9] Buna paralel olarak, GRK6, hücrelerin çok çeşitli dış sinyallere verdiği yanıtlar için kritik olan G proteinine bağlı reseptörlerin duyarsızlaşması ve düzenlenmesi için hayati öneme sahip bir enzim olan G proteinine bağlı reseptör kinaz 6’yı kodlar. Fonksiyonel etkisine bağlı olarak, rs2731674 , F12 aracılığıyla pıhtılaşma ve iltihaplanma dengesini etkileyebilir veya GRK6aracılığıyla çeşitli hücresel sinyal yollarını modüle edebilir; her ikisi de kardiyovasküler ve metabolik sağlığın korunması için kritiktir.^[3]Aktive edici sinyal kointegratör 1 kompleks alt birimi 1, gen ekspresyonundaki rolü aracılığıyla bu yollarla etkileşime girebilir, pıhtılaşma, inflamatuar mediyatörler ve reseptör sinyalizasyonu arasındaki karmaşık etkileşimi etkileyebilir; bu da dislipidemi ve subklinik ateroskleroz gibi örtüşen özellikleri etkileyebilir.

Yalnızca sağlanan bağlama dayanarak ‘aktive edici sinyal kointegratör 1 kompleks alt birimi 1’ için bir Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji bölümü oluşturamam. Sağlanan metin bir SNP (rs10483844 ) ve ilişkili özellikleri (Evre 2 Egzersiz kalp hızı, Başlangıç BA akış hızı, BA FMD yüzdesi) belirtmektedir, ancak ‘aktive edici sinyal kointegratör 1 kompleks alt birimi 1’in tanımı, sınıflandırması veya terminolojisi hakkında herhangi bir bilgi içermemektedir. Talimatlara göre, bu bölüm için bilgi uyduramam, dış bilgi kullanamam veya bilginin eksik olduğunu belirtemem.

Sağlanan araştırma bağlamı, ‘aktive edici sinyal kointegratör 1 kompleks alt birimi 1’e özel olarak ait bilgi içermemektedir. Bu nedenle, bu spesifik özellik için verilen materyallere dayanarak biyolojik bir arka plan oluşturulamaz.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs35186399	CFD	protein measurement RNA polymerase II elongation factor ELL measurement E3 ubiquitin-protein ligase RNF128 measurement DNA-directed RNA polymerases I and III subunit RPAC1 measurement rap guanine nucleotide exchange factor 5 measurement
rs10582034	KLKB1	CD63 antigen measurement activating signal cointegrator 1 complex subunit 1 measurement
rs2731674	F12, GRK6	blood protein amount progonadoliberin-1 measurement tumor necrosis factor receptor superfamily member 16 measurement activating signal cointegrator 1 complex subunit 1 measurement transmembrane glycoprotein NMB measurement

References

[1] Willer CJ, Sanna S, et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.” Nat Genet. 2008;40(2):161-169.

[2] Pare G, Montpetit A, Tremblay J, Hudson TJ, Engert JC, et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genet. 2008;4(7):e1000118.

[3] O’Donnell CJ, Johnstone J, et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet. 2007;8 Suppl 1:S12.

[4] Yuan X, Waterworth D, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet. 2008;83(5):520-528.

[5] Dehghan A, Yang Q, et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.” Lancet. 2008;372(9654):1953-1961.

[6] Yang Q, Liu Y, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet. 2007;8 Suppl 1:S10.

[7] Sabatti C, Service SK, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.” Nat Genet. 2008;40(12):1394-1402.

[8] Benjamin EJ, Dupuis J, et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet. 2007;8 Suppl 1:S11.

[9] Wallace, C. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.” Am J Hum Genet., vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-49.

[10] Wilk, J. B. et al. “Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures.” BMC Med Genet., vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S8.

[11] Kathiresan S, Willer CJ, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet. 2008;40(12):1428-1437.