Edinsel Periferik Nöropati
Kazanılmış periferik nöropati, kalıtsal olmaktan ziyade doğumdan sonra gelişen periferik sinir sisteminin hasarıdır. Bu durum, beyin ve omuriliğin dışındaki sinirleri etkileyerek duyu, hareket ve organ fonksiyonunu etkiler. Periferik nöropati, çeşitli şekillerde ortaya çıkabilir ve genellikle daha uzun nöronlardaki hasar nedeniyle ilk olarak elleri ve ayakları etkileyen, tipik olarak “eldiven ve çorap” dağılımında parestezi (karıncalanma veya batma hissi) ve ağrı gibi duyusal eksikliklerle başlar.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Edinsel periferik nöropatinin biyolojik temeli, sinir liflerinin hasar görmesini içerir; bu hasar, metabolik bozukluklar, toksinlere maruz kalma, enfeksiyonlar, otoimmün hastalıklar ve bazı ilaçlar dahil olmak üzere çok sayıda faktörden kaynaklanabilir. Çeşitli etiyolojiler mevcut olmakla birlikte, genetik faktörlerin bir bireyin edinsel periferik nöropatiye yatkınlığında ve hastalığın şiddetinde önemli bir rol oynadığı giderek daha fazla kabul edilmektedir. Örneğin, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), artmış risk ile ilişkili belirli genetik varyantları tanımlamıştır. D-ilaç içeren rejimler alan hastalarda, IL2RA (rs12722486 ), ZNF648 (rs7554128 ) içinde ve RSP04 (rs502716 ) yakınındaki polimorfizmler periferik nöropati ile ilişkilendirilmiştir.[2]Benzer şekilde, taksan kaynaklı periferik nöropati,NXN genindeki rs910920 gibi varyantlarla ilişkilendirilmiştir [3]ve dosetaksel kaynaklı nöropatiVAC14 genindeki polimorfizmlerle ilişkilendirilmiştir. [4]Kemoterapi kaynaklı periferik nöropati (CIPN) bağlamında,GPR68 geninde nadir kodlama varyantları tanımlanmıştır. [1]Diyabetik periferik nöropati (DPN) için,SCN2A ekspresyonunu etkileyebilecek kromozom 2q24 üzerindeki bir lokus gibi genetik lokusların riski öngördüğü bulunmuştur. [5] Bu genetik yatkınlıklar, sinir onarım mekanizmalarını, ilaç metabolizmasını veya immün yanıtları etkileyerek nöropatinin gelişimini ve ilerlemesini modüle edebilir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Edinilmiş periferik nöropati, hasta yaşam kalitesi üzerindeki yaygın etkisi ve önemli sağlık hizmetleri yükü nedeniyle klinik olarak önemlidir. Semptomlar, hafif uyuşma ve karıncalanmadan şiddetli ağrı, kas güçsüzlüğü ve otonom disfonksiyona kadar değişebilir; günlük aktiviteleri etkileyerek engelliliğe yol açabilir. İlerlemesini önlemek ve semptomları hafifletmek için erken tanı ve yönetim kritik öneme sahiptir. Michigan Nöropati Tarama Enstrümanı (MNSI) klinik muayene skorunun 2.0’dan büyük olması gibi tanı kriterleri, diyabetik periferik nöropatiyi tanımlamak için kullanılır ve yüksek duyarlılık ile özgüllük gösterir.[5] Onlarca yıllık araştırmaya rağmen, edinilmiş periferik nöropatinin birçok formunu, özellikle kemoterapiye bağlı nöropatiyi önlemek veya etkili bir şekilde tedavi etmek zorlu olmaya devam etmektedir. [1] Temel genetik faktörleri anlamak, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına zemin hazırlayabilir; risk sınıflandırmasını, hedeflenmiş önleme stratejilerini ve yeni tedavilerin geliştirilmesini sağlayabilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Edinsel periferik nöropatinin sosyal önemi, yaygınlığından ve bireyler ile toplum üzerindeki derin etkisinden kaynaklanmaktadır. Diyabetik periferik nöropati gibi durumlar dünya genelinde milyonlarca insanı etkilemekte; ayak ülserleri ve ampütasyonlar gibi komplikasyonlara yol açarak önemli sağlık harcamalarına neden olmakta ve üretkenliği azaltmaktadır. Kemoterapiye bağlı periferik nöropati, hastaları hayat kurtarıcı kanser tedavilerini azaltmaya veya kesmeye zorlayarak prognozu ve yaşam kalitesini önemli ölçüde etkileyebilir. Nöropati ile ilişkili kronik ağrı ve fonksiyonel kısıtlamalar, izolasyona, depresyona ve sosyal ve ekonomik aktivitelere katılımın azalmasına yol açabilir. Edinsel periferik nöropatinin genetik temellerine yönelik araştırmalar; risk altındaki popülasyonları belirlemek, önleyici tedbirler geliştirmek ve tedavi sonuçlarını iyileştirmek için hayati öneme sahiptir; nihayetinde etkilenen bireylerin refahını ve özerkliğini artırarak, bu zayıflatıcı durumun toplumsal yükünü azaltacaktır.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Kazanılmış periferik nöropati üzerine yapılan genetik araştırmalar, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyen çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla karşı karşıyadır. Çalışmalardaki örneklem büyüklükleri, bazı analizlerde 254 hastadan[2] diğerlerinde binlerce hastaya kadar [1] önemli ölçüde değişmekte olup, bu durum küçük etki büyüklüğüne sahip veya daha az yaygın olan genetik varyantları saptama konusunda istatistiksel gücü sınırlayabilir. Bu değişkenlik, kohort büyüklüğündeki tutarsızlıklar çelişkili sonuçlara veya başlangıçtaki ilişkilendirmeleri doğrulayamamaya yol açabildiğinden, meta-analizleri ve replikasyon çabalarını da zorlaştırmaktadır. Ayrıca, replikasyon boşlukları bilinen bir sorundur; bazı çalışmalar, bildirilen allellerin önemli bir kısmının replike olamadığını gözlemlemiştir ve bu durum genellikle düşük allel frekansı veya potansiyel etki büyüklüğü enflasyonu gibi faktörlere bağlanmaktadır. [6]
Belirli genetik etkileri saptamak amacıyla yeterli istatistiksel güç sağlamak için güç hesaplamaları sıklıkla yapılsa da [3] bunlar, özellikle yeni veya nadir varyantlar için gerçek genetik manzarayı her zaman yansıtmayabilecek, allel frekansları ve etki büyüklükleri hakkındaki önceden tanımlanmış varsayımlara dayanmaktadır. Lojistik regresyon, Cox modelleri ve doğrusal karma modeller dahil olmak üzere çeşitli istatistiksel modellerin [7] imputasyon yöntemleriyle birlikte kullanılması [7] karmaşıklık yaratmaktadır. Popülasyon katmanlaşmasını azaltmak amacıyla genomik enflasyon faktörleri tahmin edilse de [3] kalan yanlılıklar p-değerlerini hala bozabilir ve genom çapındaki analizlerde potansiyel olarak yanlış-pozitif ilişkilendirmelere yol açabilir.
Fenotipik Heterojenite ve Popülasyon Yanlılığı
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Popülasyon Yanlılığı”Edinilmiş periferik nöropatiyi incelerken karşılaşılan önemli bir sınırlama, farklı çalışmalar arasında fenotipik tanımında ve ölçümünde görülen heterojenitedir. Nöropatinin derecelendirmesi sıklıkla değişmekte olup, bazı çalışmalar farklı şiddet eşiklerini (örn. derece ≥1, ≥2 veya 3) [2] analiz ederken, diğerleri klinik muayene skoru [5]veya kas gücü için Medical Research Council (MRC) standartları[8]gibi belirli tanı kriterlerine odaklanmaktadır. Standartlaştırılmış bir değerlendirme protokolünün bu eksikliği, doğrudan karşılaştırmaları ve meta-analizleri engellemekte, farklı tanısal duyarlılıklar ve özgüllükler nedeniyle potansiyel olarak tutarlı genetik sinyalleri gizleyebilir veya gürültüye neden olabilir. Dahası, bazı veri setlerindeki kontrol grubunun sınıflandırılması, hastalık öncesi evrelerdeki bireyleri içerebilir[9], bu da erken evre vakalarını yanlış kategorize ederek gerçek genetik ilişkilendirmeleri seyreltebilir.
Diğer önemli bir sınırlama, birçok genetik çalışmada Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanılmasıdır [7]; diğer araştırmalar ise Japon [6] veya Hispanik/Latin popülasyonları [10] gibi belirli gruplara yoğunlaşmaktadır. Bu durum, genetik mimariler (allel frekansları ve bağlantı dengesizliği kalıpları dahil) farklı etnik kökenler arasında önemli ölçüde farklılık gösterebildiği için genellenebilirlik konusunda önemli bir yanlılık yaratır. Bir popülasyondan elde edilen bulgular, doğrudan aktarılabilir olmayabilir veya başka bir popülasyonda aynı etki büyüklüğüne sahip olmayabilir, bu da tanımlanan genetik risk faktörlerinin küresel uygulanabilirliğini sınırlar. Bazı çalışmalar farklı ırksal veya etnik gruplar arasında meta-analizler yapmaya çalışsa da [2], popülasyon tabakalaşması yanlılığı potansiyeli bir endişe kaynağı olmaya devam etmekte, yanlış ilişkilendirmeleri önlemek için dikkatli ayarlamalar yapılmasını gerektirmektedir. [7]
Karmaşık Etiyoloji ve Mevcut Bilgi Boşlukları
Section titled “Karmaşık Etiyoloji ve Mevcut Bilgi Boşlukları”Edinilmiş periferik nöropati, sayısız genetik ve çevresel faktörden etkilenen karmaşık bir durumdur ve mevcut araştırmalar genellikle karmaşık etiyolojisine dair yalnızca kısmi bir görünüm sunmaktadır. Genetik çalışmalar riske bağlı belirliSNP’leri tanımlasa da, çevresel maruziyetler ve gen-çevre etkileşimlerinin karmaşık etkileşimini sıklıkla tam olarak yakalayamazlar. Örneğin, trafiğe konutsal maruziyetin diğer ilişkili durumlarda genetik ilişkileri değiştirdiği gösterilmiştir [11], bu tür ölçülmemiş çevresel karıştırıcı faktörlerin nöropati riskini önemli ölçüde etkileyebileceğini ve altta yatan genetik yolları maskeleyebileceğini göstermektedir. Öncelikli olarak gen odaklı çalışmalarda bu dış faktörlerin sınırlı düzeyde dikkate alınması, genetik yatkınlığın çevre tarafından nasıl modüle edildiğine dair kapsamlı bir anlayışı kısıtlamaktadır.
Dahası, kalıtılabilirliği doğru bir şekilde tahmin etmedeki zorluklar [6] ve yaygın genetik varyantlara sıkça odaklanılmasıyla birlikte [1], edinilmiş periferik nöropati için “eksik kalıtılabilirlik” varlığını düşündürmektedir. Bu durum, genetik varyansın önemli bir kısmının, halihazırda tanımlanmış yaygınSNP’ler tarafından açıklanamadığını; potansiyel olarak nadir kodlayıcı varyantların [1], yapısal varyasyonların veya daha karmaşık genetik mimarilerin göz ardı edilen katkılarından kaynaklandığını düşündürmektedir. Edinilmiş periferik nöropatinin genetik temellerine ilişkin mevcut literatür hala başlangıç aşamasında kabul edilmektedir [5], gelişiminde ve ilerlemesinde rol oynayan birçok genetik ve biyolojik yolun henüz keşfedilmediğini vurgulamaktadır. Bu devam eden bilgi boşluğu, daha büyük, daha çeşitli kohortlarla daha fazla araştırma yapılmasını ve genetik tablonun tamamını ortaya çıkarmak için ileri dizileme teknolojilerinin uygulanmasını gerektirmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, edinilmiş periferik nöropatiye karşı bir bireyin yatkınlığında önemli bir rol oynamakta olup, bağışıklık yanıtlarından metabolik düzenlemeye ve nöronal bütünlüğe kadar çeşitli biyolojik yolları etkilemektedir. Bunlar arasında, IL2RA geni içindeki bir intronik polimorfizm olan rs12722486 , periferik nöropatinin şiddetli formları ile güçlü bir ilişki göstermiştir. IL2RAgeni, bağışıklık sistemi düzenlemesi, özellikle T hücrelerinin gelişimi ve fonksiyonu için hayati bir sitokin olan interlökin-2 reseptörünün bir alt birimini kodlar.[12]Bu gendeki varyantlar, bağışıklık yanıtlarını değiştirebilir ve bu da iltihaplı veya otoimmün aracılı sinir hasarına katkıda bulunarak, özellikle Beyaz hastalar gibi popülasyonlarda grade 3 periferik nöropati riskini artırabilir.[2]
Diğer varyantlar, metabolik sağlık ve hücresel fonksiyon için merkezi olan genleri etkiler ve bu genler sinir bütünlüğünü sürdürmek için temeldir. PHGDH (rs477992 , rs662602 , rs562038 ), ATP7B (rs185185149 ) ve GCKR (rs1260326 ) genlerindeki polimorfizmler, kritik metabolik süreçlerdeki rolleri nedeniyle önemlidir. PHGDH, miyelin oluşumu ve nörotransmitter sentezi için önemli olan lipidler için yapı taşları sağlayan bir yolak olan serin biyosentezi için esastır ve nöronal sağlığı doğrudan etkiler.ATP7B, bakır taşınımında rol oynar ve uygun bakır seviyelerini korumak, sinir sistemindeki çok sayıda enzimatik fonksiyon için hayati öneme sahiptir; dengesizlikler nörodejeneratif durumlara yol açar. GCKR, glikoz metabolizmasında anahtar bir enzim olan glukokinaz aktivitesini düzenler; buradaki düzensizlik, edinilmiş periferik nöropatinin önde gelen bir nedeni olan diyabet gibi durumlara katkıda bulunabilir.[5] Bu genlerdeki varyantlar, metabolik homeostazı bozarak oksidatif strese, enerji eksikliklerine veya değişmiş yapısal bileşenlere yol açabilir; bunların hepsi bireyleri periferik sinir hasarına yatkın hale getirebilir.
Periferik nöropati üzerindeki diğer genetik etkiler, mitokondriyal fonksiyonu, hücre dışı matris bütünlüğünü ve gen ekspresyonu düzenlemesini yöneten genleri içerir.PNPT1 ve EFEMP1 ile ilişkili rs12464737 ve rs12615158 varyantları, mitokondriyal sağlığı ve yapısal desteği kritik faktörler olarak işaret etmektedir. PNPT1, organelin enerji üretimi için esas olan mitokondriyal RNA işlenmesinde rol oynarken, EFEMP1 sinirler için yapısal destek ve sinyal ipuçları sağlayan hücre dışı matrise katkıda bulunur. Uzun kodlamayan RNA CDKN2B-AS1, rs6475604 ve rs944801 gibi varyantlarla hücre döngüsü düzenlemesini etkiler ve sinir kan akışını tehlikeye atabilecek bir durum olan periferik vasküler hastalık ile ilişkilendirilmiştir[9]. Benzer şekilde, SNRPC (rs75398113 ), mRNA eklenmesi için kritiktir ve sinir bakımı için uygun protein sentezini sağlar. UCA1-AS1 - CYP4F36P bölgesi (rs12611275 ), LINC02881 - CXCL12 (rs266095 ) ve SCN7A - XIRP2 (rs13417783 ) sırasıyla düzenleyici RNA’ları, kemokinleri ve iyon kanallarını içerir. CXCL12, sinir rejenerasyonu ve inflamatuar yanıtlarda rol oynarken, SCN7A nöronların elektriksel uyarılabilirliğine katkıda bulunur ve XIRP2 sitoskeletal organizasyonda yer alır; bunların hepsi sinir fonksiyonu ve yaralanma sonrası onarımı için temeldir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs12464737 rs12615158 | PNPT1 - EFEMP1 | Inguinal hernia optic neuritis, neuropathy |
| rs477992 rs662602 rs562038 | PHGDH | metabolite measurement serine measurement hematocrit total cholesterol measurement red blood cell density |
| rs185185149 | ATP7B | optic neuritis, neuropathy |
| rs6475604 rs944801 | CDKN2B-AS1 | open-angle glaucoma colorectal cancer Antiglaucoma preparations and miotics use measurement glaucoma optic neuritis, neuropathy |
| rs75398113 | SNRPC | low density lipoprotein cholesterol measurement, lipid measurement cholesterol:totallipids ratio, low density lipoprotein cholesterol measurement free cholesterol measurement, low density lipoprotein cholesterol measurement esterified cholesterol measurement obese body mass index status |
| rs12611275 | UCA1-AS1 - CYP4F36P | metabolite measurement gamma-CEHC glucuronide measurement gamma-CEHC measurement urinary metabolite measurement protein measurement |
| rs12722486 | IL2RA | response to reverse transcriptase inhibitor, HIV-1 infection, peripheral neuropathy |
| rs1260326 | GCKR | urate measurement total blood protein measurement serum albumin amount coronary artery calcification lipid measurement |
| rs266095 | LINC02881 - CXCL12 | response to reverse transcriptase inhibitor, HIV-1 infection, peripheral neuropathy |
| rs13417783 | SCN7A - XIRP2 | peripheral neuropathy |
Belirtiler ve Semptomlar
Section titled “Belirtiler ve Semptomlar”Klinik Seyir ve Şiddet Derecelendirmesi
Section titled “Klinik Seyir ve Şiddet Derecelendirmesi”Edinsel periferik nöropati, başlıca duyusal ve motor fonksiyonları etkileyen çok çeşitli klinik belirtilerle seyreder. Yaygın semptomlar arasında uyuşma, karıncalanma hissi ve ağrı bulunur; bunlara sıklıkla motor zayıflık eşlik eder.[13] Bu semptomlar tipik olarak, sıklıkla “çorap-eldiven” dağılımı olarak tanımlanan distal, simetrik bir patern izler. Çeşitli altta yatan durumlar, vinkristin ve taksanlar gibi mikrotübül inhibitörü kemoterapi ajanlarına maruz kalma gibi, edinsel periferik nöropatiye yol açabilir; bu ajanlar periferik nörotoksisiteyi indükleyebilir [3], [7], [14]. [4] Tip 2 diyabet, diyabetik nöropatiye yol açan önemli başka bir nedendir. [5]
Edinsel periferik nöropatinin şiddeti bireyler arasında önemli ölçüde değişebilir ve etkisi ile ilerlemesini değerlendirmek için sıklıkla derecelendirilir. Örneğin, akut lenfoblastik lösemi olan çocuklarda vinkristinle ilişkili periferik nöropati, daha hafif vakalar için Yok’tan (None) Derece 1’e kadar, daha şiddetli epizotlar için Derece 2 veya daha yüksek seviyelere kadar derecelere ayrılır ve doz sınırlayıcı toksisitesini gösterir.[14] Bu tür derecelendirme sistemleri, tedavi toksisitelerini izlemek ve klinik yönetime bilgi sağlamak için, özellikle yaşam kalitesini bozan durumlar için kritik öneme sahiptir. [14]
Değerlendirme Modaliteleri ve Ölçüm Yaklaşımları
Section titled “Değerlendirme Modaliteleri ve Ölçüm Yaklaşımları”Edinilmiş periferik nöropatinin değerlendirilmesi hem sübjektif hem de objektif ölçümleri içerir. Hasta tarafından bildirilen sonuçlar, bireyin uyuşma, karıncalanma ve ağrı gibi semptomlara ilişkin doğrudan deneyimini yakalar ve nöropatinin etkisi hakkında değerli sübjektif bilgiler sağlar.[15] Bunu tamamlayıcı olarak, duyusal ve motor eksiklikleri objektif olarak değerlendirmek için nörolojik muayenelere ve tanı araçlarına dayanan klinisyen tarafından bildirilen değerlendirmeler bulunur. [15] Kronik ve ilerleyici hastalıklar için, ayrıntılı hekim tarafından belgelenmiş elektronik tıbbi kayıtlar (EMR’ler) ve boylamsal takip, tanıyı iyileştirmek ve zaman içinde hastalığın ilerlemesini izlemek için kritik öneme sahiptir; bu, hatırlama yanlılığına tabi olabilecek kendi bildirimine dayalı verilere güvenmeye kıyasla veri doğruluğunu artırır. [16]
Klinik muayenenin ötesinde, gelişmiş ölçüm yaklaşımları altta yatan patolojiye dair daha derinlemesine bilgiler sunabilir. Hücresel düzeyde, göreceli toplam nörit büyümesi, uzantı sayısı, dallanma ve uzantı uzunluğu gibi nörit değişiklikleri, tek tek hücre ölçümleriyle belirlenebilir. [4] Bu objektif hücresel analizler, nöronal hasar veya işlev bozukluğuna ilişkin ölçülebilir veriler sağlar; bu da özellikle dosetaksel gibi ajanlar tarafından indüklenen vakalarda nöropatinin mekanistik temelini anlamak için çok önemli olabilir. [4] Bu tür ayrıntılı ölçümler, nöropatinin sunumu ve ilerlemesi hakkında kapsamlı bir anlayışa katkıda bulunur.
Değişkenlik, Heterojenite ve Tanısal Önem
Section titled “Değişkenlik, Heterojenite ve Tanısal Önem”Edinilmiş periferik nöropati, yaş, genetik arka plan ve spesifik etiyoloji gibi faktörlerden etkilenerek ortaya çıkışında önemli değişkenlik ve heterojenite gösterir. Örneğin, akut lenfoblastik lösemili çocuklarda vinkristin ile ilişkili nöropati, tanı anındaki yaş ve genetik olarak belirlenmiş soyun ilgili özellikler olmasıyla, ortaya çıkış ve şiddet açısından varyasyon gösterir.[14] Benzer şekilde, etkilenen popülasyonların yaş dağılımı değişebilir; bazı kohortlarda katılımcıların önemli oranları 45 yaşın altında olabilmektedir. [16] Bu fenotipik çeşitlilik, tanı ve yönetim sırasında dikkatli bir değerlendirmeyi gerektirir.
Çeşitli sunumları ve altta yatan faktörleri anlamak, önemli tanısal ve prognostik değere sahiptir. Genetik faktörler, örneğin spesifik lokuslar, Tip 2 Diyabette riski öngören kromozom 2q24 üzerindeki bir lokusta görüldüğü gibi, bir bireyin periferik nöropati geliştirme riskini öngörebilir.[5] Benzer şekilde, genetik germline varyantları, vinkristin ile ilişkili nöropatinin ortaya çıkışı veya şiddeti ile ilişkili olabilir. [14]Ancak, taksan kaynaklı periferik nöropati gibi durumların başlangıcını öngörmek zorlu olmaya devam etmektedir.[3] Bu korelasyonları tanımak, daha yüksek risk altındaki bireyleri belirlemek, ayırıcı tanıya katkıda bulunmak ve tedavi toksisitelerini azaltmak ve yaşam kalitesini iyileştirmek için kişiselleştirilmiş yönetim stratejilerine rehberlik etmek açısından hayati öneme sahiptir. [17]
Edinsel Periferik Nöropatinin Nedenleri
Section titled “Edinsel Periferik Nöropatinin Nedenleri”Edinsel periferik nöropati, genetik yatkınlıklar, çevresel maruziyetler ve bireyin genel sağlık durumunun bir kombinasyonunun etkisiyle ortaya çıkan karmaşık bir durumdur. Kalıtsal formlardan farklı olarak, edinsel nöropati, periferik sinirlere zarar veren çeşitli dış ve iç faktörler nedeniyle bir kişinin yaşam süresi boyunca gelişir.
Genetik Yatkınlık ve Poligenik Etkiler
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Poligenik Etkiler”Edinilmiş periferik nöropati genellikle poligenik bir temele sahiptir; bu da birden fazla genetik varyantın bir bireyin riskine ve çevresel tetikleyicilere yanıtına topluca katkıda bulunduğu anlamına gelir.[9] Edinilmiş nöropatinin belirli tipleri için genom çapında anlamlılıkta tutarlı bir şekilde hiçbir tek polimorfizm tanımlanmamış olsa da, KIF1A, LITAF ve NEFLgibi spesifik gen adayları, bir bireyin D-ilacına bağlı periferik nöropati gibi durumlara yatkınlığını modüle etmede rol oynamıştır.[2] Bu genetik faktörler, sinir onarım mekanizmaları, aksiyonel transport ve inflamatuvar yanıtların düzenlenmesi dahil olmak üzere kritik biyolojik süreçleri etkileyerek, bir bireyin sinir hasarına karşı hassasiyetini etkileyebilir.
Bireysel genlerin etkilerinin ötesinde, genellikle gen-gen etkileşimleri olarak adlandırılan non-additif genetik ilişkiler, nöropati gibi karmaşık, yaşa bağlı durumların genetik mimarisinde önemli bir rol oynamaktadır.[9]Bu etkileşimler, birden fazla genin hastalık riski üzerindeki birleşik etkisinin, bireysel katkılarının toplamından daha büyük olduğu durumlarda ortaya çıkar. Ayrıca, periferik arter hastalığı ile bağlantılıATXN2-SH2B3 lokusu gibi ilgili periferik sağlık sorunlarıyla ilişkili genetik lokuslar, hem vasküler hem de sinir bütünlüğünü etkileyen ortak yollar aracılığıyla periferik sağlığı etkileyebilecek daha geniş bir genetik manzaraya işaret etmektedir. [18]
Çevresel Maruziyetler ve İlaç Etkileri
Section titled “Çevresel Maruziyetler ve İlaç Etkileri”Edinilmiş periferik nöropatinin birincil çevresel nedeni, belirli ilaçlara, özellikle de diğer ciddi hastalıkların tedavisinde kullanılanlara maruz kalmaktır. Örneğin, HIV tedavi protokollerinin bir parçası olan D-ilacı içeren rejimler, özellikle ddI/d4T, distal duyusal periferik nöropatiyi indüklemede iyi belgelenmiş suçlulardır. [2]Bu farmakolojik ajanlar, doğrudan nörotoksik etkiler göstererek, sinir hasarına ve bu tedavileri alan hastalarda nöropati semptomlarının ortaya çıkmasına yol açar. Nöropatinin bir yan etki olarak ortaya çıkması, belirli tıbbi tedaviler ile sinir hasarı arasındaki doğrudan nedensel bağlantıyı vurgular.
Farmasötik ajanların ötesinde, daha geniş çevresel maruziyetler de periferik nöropatinin gelişimine katkıda bulunabilir. Bazı çalışmalarda tüm çevresel faktörler için nöropatiye özgü doğrudan bağlantılar ayrıntılı olarak belirtilmese de, ilgili periferik durumlar üzerine yapılan araştırmalar, trafiğe konut maruziyeti gibi faktörlerin, periferik arter hastalığını etkilemek için genetik yatkınlıklarla etkileşime girebileceğini göstermektedir. [11]Bu durum, kirleticiler veya toksinler dahil olmak üzere çeşitli dış çevresel ajanların, periferik sinir sistemi üzerinde stres faktörleri olarak hareket edebileceğini ve özellikle genetik olarak duyarlı bireylerde nöropati başlangıcına veya şiddetlenmesine potansiyel olarak katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.
Gen-Çevre Etkileşimi ve Hastalık Değiştiricileri
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimi ve Hastalık Değiştiricileri”Edinilmiş periferik nöropati, sıklıkla bir bireyin genetik yapısı ile çevresel faktörlere maruziyeti arasındaki dinamik bir etkileşimden kaynaklanır. Genetik yatkınlık, bir bireyin çevresel tetikleyicilere nasıl yanıt verdiğini önemli ölçüde değiştirebilir; hem nöropati geliştirme olasılığını hem de nihai şiddetini etkiler. Örneğin,KIF1A, LITAF ve NEFL genlerinde bulunanlar da dahil olmak üzere spesifik genetik polimorfizmler, D-ilaç rejimlerine maruz kalan HIV enfekte hastalarda periferik nöropatiye duyarlılığın potansiyel değiştiricileri olarak tanımlanmıştır. [2] Bu bulgular, doğuştan gelen genetik varyasyonların bazı bireyleri ilaçların nörotoksik etkilerine karşı nasıl daha savunmasız hale getirebileceğinin altını çizmektedir.
Gen-çevre etkileşiminin bu kritik kavramı, ilaca bağlı nöropatinin ötesine geçerek diğer çevresel etkileri de kapsar. Araştırmalar, BMPgen ailesi gibi gen aileleri içindeki genetik varyantların, trafiğe yerleşim yeri bazlı maruziyet ile periferik arter hastalığı gibi durumların riski arasındaki ilişkiyi değiştirebileceğini göstermiştir.[11] Bu, bir bireyin genetik altyapısının çevresel kirleticiler gibi dış stres faktörlerine karşı fizyolojik yanıtını belirlediği, böylece periferik sinir sisteminin sağlığı üzerindeki zararlı etkilerini ya yoğunlaştırdığı ya da hafiflettiği genel bir prensibi ortaya koymaktadır. Bu tür etkileşimler, karmaşık hastalıklar için kişiselleştirilmiş risk profillerini anlamak için temeldir.
Komorbiditeler ve Yaşla İlişkili Katkılar
Section titled “Komorbiditeler ve Yaşla İlişkili Katkılar”Eşlik eden tıbbi durumların veya komorbiditelerin varlığı, edinilmiş periferik nöropatinin gelişimini ve ilerlemesini önemli ölçüde etkiler. D-ilaçlarla tedavi edilen HIV enfeksiyonu gibi belirli ilaç rejimleri gerektiren hastalıklar, temel tedavinin bir yan etkisi olarak doğrudan nöropatiye yol açabilir.[2]Doğrudan ilaca bağlı hasarın ötesinde, özellikle vasküler sağlığı bozanlar olmak üzere, periferik arter hastalığı gibi (ki kendisinin tanımlanmış genetik ilişkileri vardır[18]) diğer sağlık sorunları, periferik sinirlere kan akışını ve besin tedarikini bozarak, iskemik hasara ve disfonksiyona yol açarak nöropatiye dolaylı olarak katkıda bulunabilir.
Yaş, edinilmiş periferik nöropati dahil birçok kompleks hastalığın insidansına katkıda bulunan temel ve yaygın bir faktördür. Doğal yaşlanma süreci, hücresel hasarın kademeli birikimini ve periferik sinirlerin rejeneratif kapasitesinde bir düşüşü içerir; bu da yaşlı bireyleri çeşitli nedenlerden nöropati geliştirmeye doğası gereği daha yatkın hale getirir. Araştırmalar, kompleks gen etkileşimlerini yansıtan toplamsal olmayan genetik ilişkilerin, yaşla ilişkili kompleks hastalıkların ortaya çıkmasında rol oynadığını, nöropati riskinin genetik temellerinin bireyler yaşlandıkça daha belirgin ve etkili hale gelebileceğini düşündürmektedir.[9] Genetik yatkınlık, çevresel maruziyetler ve yaşla ilişkili fizyolojik değişikliklerin bu kümülatif etkisi, edinilmiş periferik nöropatinin yaşam boyu riskini topluca artırır.
Edinilmiş Periferik Nöropatinin Biyolojik Arka Planı
Section titled “Edinilmiş Periferik Nöropatinin Biyolojik Arka Planı”Edinilmiş periferik nöropati, beyin ve omurilik dışındaki sinirler olan periferik sinirlerdeki hasarı ifade eder. Bu durum, kemoterapi, diyabet, enfeksiyonlar veya toksinler dahil olmak üzere çeşitli faktörlerden kaynaklanabilir ve ağrı, uyuşma, karıncalanma ve güçsüzlük gibi semptomlara yol açar. Altta yatan biyolojik mekanizmaları anlamak, etkili önleme ve tedavi stratejileri geliştirmek için çok önemlidir.
Sinir Hasarının Hücresel ve Moleküler Mekanizmaları
Section titled “Sinir Hasarının Hücresel ve Moleküler Mekanizmaları”Edinilmiş periferik nöropati, sıklıkla aksonların, özellikle de daha uzun duyusal nöronların aksonlarının dejenerasyonunu içerir ve bu durum, karakteristik “eldiven ve çorap” duyusal eksiklik paternleriyle sonuçlanır.[1] Sağlıklı nöronal fonksiyonu sürdürmek, uygun lizozomal aktivite ve fosfoinositid metabolizması da dahil olmak üzere çeşitli karmaşık hücresel süreçlere bağlıdır. Örneğin, VAC14 geni, lizozomal fonksiyon için hayati bir lipid olan PI[19], [20]P2 üretiminde hayati öneme sahiptir ve VAC14’teki spesifik polimorfizmler, dosetaksel kaynaklı nöropati riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir.[4] Bu yoldaki aksaklıklar, PI[19], [20]P2 sentezini de etkileyen FIG4’teki mutasyonların neden olduğu gibi, bozulmuş lizozomal fonksiyona ve şiddetli nöropatilere yol açabilir. [4]
Sinir fonksiyonu için temel olan elektriksel sinyalizasyon, çeşitli iyon kanallarına büyük ölçüde bağlıdır. Özellikle voltaj kapılı sodyum kanalları, aksiyon potansiyellerinin sinir lifleri boyunca başlatılması ve yayılması için esastır.SCN2A’daki nadir mutasyonlar nörogelişimsel bozukluklarla ilişkiliyken, sırasıylaSCN3A ve SCN9A tarafından kodlanan NaV1.3 ve NaV1.7gibi spesifik sodyum kanallarının diyabetik periferik nöropati gelişiminde belirlenmiş rolleri vardır.[5] Bunların işlev bozukluğu, aksonal dejenerasyona katkıda bulunabilir. [21] Ek olarak, G proteinine bağlı reseptörler (GPCR’ler) önemli bir rol oynar; örneğin, dorsal kök ganglionunun (DRG) nosiseptörlerinde bulunan bir proton algılayıcı GPCR olan GPR68, kemoterapi kaynaklı periferik nöropati (CIPN) ile ilişkili nadir kodlama varyantlarına sahiptir.[22] GPCR’lerin kesin fosforilasyon paternleri, arrestinler aracılığıyla olanlar da dahil olmak üzere, aşağı akış sinyalizasyon olaylarını düzenlemek için de çok önemlidir. [23]
Sfingolipid metabolizması, nöropatik ağrıda rol oynayan bir başka anahtar moleküler yolu temsil eder. Araştırmalar, sfingozin-1-fosfat reseptör subtipi 1 (S1PR1) aktivasyonunun, paklitaksel kaynaklı nöropatik ağrının gelişimi ve sürdürülmesi için bir ön koşul olduğunu göstermektedir. [7] Hem S1PR1 hem de S1P3 reseptörlerini içeren sfingolipid metabolizmasının düzensizliği, çeşitli kemoterapötik ajanların neden olduğu nöropatik ağrıya katkıda bulunur. [7] Spesifik olarak, S1P3 reseptörü, RhoA/ROCK yolunu aktive ederek nöronal retraksiyonu başlatabilir; bu, CRMP2 fosforilasyonu ile bağlantılı bir süreçtir. [24]Bu sfingozin 1-fosfat reseptörleri, dorsal kök ganglionlarında ve duyusal nöronlarda ifade edilir ve ağrı sinyalizasyon yollarındaki doğrudan katılımlarını vurgular.[7]
Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Ağlar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Ağlar”Bir bireyin genetik yapısı, edinsel periferik nöropatiye yatkınlığını önemli ölçüde etkilemekte olup, çok sayıda genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) CIPN ve diyabetik periferik nöropati gibi durumlara bağlı spesifik genetik varyantları tanımlamıştır.[4] Örneğin, VAC14geni içindeki polimorfizmlerin dosetaksel kaynaklı nöropati riskini artırdığı mekanistik olarak doğrulanmıştır.[4] Benzer şekilde, GPR68 genindeki nadir kodlayıcı varyantlar, çok sayıda klinik çalışmada CIPN ile ilişkiler göstermiştir. [1] Kodlayıcı bölgelerin ötesinde, GWAS, rs11017056 ve rs11840337 gibi intergenik tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) rolüne de işaret ederek, gen dışındaki düzenleyici elementlerin de nöropati riskini modüle edebileceğini öne sürmüştür.[4]
Başka genler de sinir sağlığı ve nöropati riskinde rol oynamaktadır. Rho GDP/GTP değişim faktörü FRABIN’ı kodlayanFGD4, şiddetli kalıtsal bir nöropati olan Charcot-Marie-Tooth tip 4H ile ilişkilidir.[7] Charcot-Marie-Tooth hastalığı kalıtsal olsa da, FGD4’ün sinir yapısını ve sinyal yollarını sürdürmedeki işlevi, sinir bütünlüğü için genel önemini vurgulamaktadır. CYP2C8genotipleri, paklitaksel ile tedavi edilen hastalarda periferik nöropati veya erken doz azaltma ihtiyacı ile ilişkilendirilmiştir.[7]Diyabetik nöropati için, kromozom 2q24 üzerindeki spesifik bir genetik lokus, tip 2 diyabette bir risk öngörücüsü olarak tanımlanmıştır; bu da belirli genomik bölgelerin kronik metabolik hastalıklarda nöropati gelişimini nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.[5] Ayrıca, MAPK14diyabetik ayak ülserleri ile ilişkilendirilmiş olup, nöropati de dahil olmak üzere diyabetik komplikasyonların daha geniş spektrumundaki rolünü düşündürmektedir.[25] Nörofilaman hafif zincirini kodlayan NEFL’deki mutasyonların, Charcot-Marie-Tooth hastalığının şiddetli formlarına neden olduğu bilinmektedir; bu da sitokeletal bileşenlerin normal sinir fonksiyonu için kritik önemini vurgulamaktadır. [26]
Patofizyolojik Süreçler ve Enflamatuar Yanıtlar
Section titled “Patofizyolojik Süreçler ve Enflamatuar Yanıtlar”Edinsel periferik nöropatinin patofizyolojisi, doğrudan sinir hasarı ile bunu takip eden enflamatuar ve immün yanıtların karmaşık bir etkileşimini içerir. Kemoterapiye bağlı periferik nöropati (CIPN) gibi durumlarda, terapötik ajanlar periferik sinirlere doğrudan zarar vererek duyusal yetersizliklere ve ağrıya yol açar.[1] Bu başlangıçtaki hasar, çevredeki hücrelerde ve dokularda reaktif süreçleri tetikleyebilir. Örneğin, CX3CL1-aracılı makrofaj aktivasyonunun, dorsal kök gangliyonundaki (DRG) nöronal apoptoza ve ağrılı periferik nöropatinin ilerlemesine, özellikle paklitaksel tedavisi ile katkıda bulunduğu gösterilmiştir. [7]Bu aktive makrofajlar, sinir hasarını şiddetlendirebilen ve ağrı sinyalini yoğunlaştırabilen çeşitli enflamatuar medyatörler salgılar.
Makrofajların ötesinde, diğer glial hücreler nöropatik sürece önemli ölçüde katkıda bulunur. DRG nöronlarını kapsülleyen satellit glial hücreler, periferik sinir hasarını takiben transkripsiyonel profillerinde değişikliklere uğrar. [27] Bu değişiklikler, nöronal fonksiyonu ve iyileşmeyi etkileyebilen dinamik bir hücresel yanıtı düşündürmektedir. Diyabetik nöropatide, yaygın ve zayıflatıcı bir semptom olan kalıcı mekanik allodini, aktive mikroglianın artışı ve artmış P-p38 mitojenle aktive olan protein kinaz aktivasyonu ile pozitif korelasyon göstermektedir. [28] Merkezi sinir sistemi içinde, özellikle dorsal boynuzdaki mikroglial aktivasyon, sinir sisteminin ağrıya aşırı duyarlı hale geldiği bir fenomen olan santral sensitizasyona katkıda bulunur. [7]Bu santral sensitizasyon, sfingozin-1-fosfat ve reseptörleri gibi biyomoleküller tarafından modüle edilebilir; Fingolimod gibi ajanlar ise santral sensitizasyonunS1PR1-bağımlı inhibisyonu aracılığıyla nöropatik ağrı davranışlarını azaltma yeteneğini göstermektedir.[7]
Sistemik ve Doku Düzeyinde Belirtiler
Section titled “Sistemik ve Doku Düzeyinde Belirtiler”Edinilmiş periferik nöropati, ağırlıklı olarak periferik sinir sistemini, özellikle daha uzun duysal nöronları etkileyerek, genellikle el ve ayaklarda başlayan “eldiven ve çorap” dağılımı şeklinde ortaya çıkan duyusal eksiklikler ve parestezi gibi karakteristik semptomlara yol açar.[1] Dorsal kök gangliyonları (DRG), duysal nöronların hücre gövdelerini barındırdıkları için nöropatik ağrının gelişiminde merkezi bir role sahiptir. Bu gangliyonlarda, G proteinine bağlı reseptörler (GPR68) ve sfingozin 1-fosfat reseptörleri (S1PR1, S1P3) gibi kritik biyomoleküller ifade edilerek, ağrı sinyallerine ve yaralanmaya karşı nöronal yanıtlara aracılık eder.[7] DRG içindeki hasar, nöronal apoptoza neden olabilir; bu da genel sinir fonksiyonu kaybına ve nöropatinin ilerlemesine katkıda bulunur. [7]
Periferik sinir hasarının sonuçları lokal etkilerin ötesine geçerek, sıklıkla sistemik sonuçlara ve kronik ağrı durumlarına yol açar. Ağrılı duyumlar ve normalde ağrısız uyaranların neden olduğu ağrı olarak tanımlanan allodini, edinilmiş nöropatinin yaygın belirtileridir.[1]Bu artan ağrı hassasiyeti, sadece periferik sinirleri değil, aynı zamanda merkezi sinir sistemini de, özellikle dorsal boynuzdaki merkezi duyarlılaşma süreci aracılığıyla içerebilir.[7]Diyabetik nöropati gibi durumlar, diyabete özgü metabolik bozuklukların vücut genelinde yaygın sinir hasarına yol açtığı hastalığın sistemik doğasını örneklendirir.[25] Nöropatinin şiddeti, kemoterapi gibi tedaviler için doz sınırlayıcı bir faktör olabilir; bu da nöropatinin hasta yaşam kalitesi ve tedavi rejimlerinin uygulanması üzerindeki önemli etkisini vurgular. [1]
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Reseptör Aracılı Sinyalleşme ve Hücre İçi Kaskatlar
Section titled “Reseptör Aracılı Sinyalleşme ve Hücre İçi Kaskatlar”Edinilmiş periferik nöropati genellikle, değişmiş hücresel yanıtlara yol açan çeşitli reseptör aktivasyonlarıyla başlayan, kritik nöronal sinyal yollarının düzensizliğini içerir. Örneğin, bir G proteinine bağlı reseptör (GPCR) olanGPR68’deki nadir kodlayıcı varyantlar, kemoterapiye bağlı periferik nöropati (CIPN) ile ilişkilendirilmiştir.[1] Dorsal kök gangliyon (DRG) nosiseptörlerinde bulunan proton algılayan GPCR’ler de dahil olmak üzere GPCR’ler, arrestin aracılı yanıtları ve sonraki hücre içi kaskatları belirleyen fosforilasyon paternleri aracılığıyla sinyalleşmeyi düzenler. [22]Sfingozin-1-fosfat reseptör subtipi 1 (S1PR1) de önemli bir rol oynar; aktivasyonu paklitaksel kaynaklı nöropatik ağrının gelişimi için esastır ve S1PR1’deki genetik varyasyonlar, mikrotübül hedefleyici ajan kaynaklı duyusal periferik nöropatide doğrulanmıştır. [7]Başka bir sfingozin-1-fosfat reseptörü olanS1P3’ün aktivasyonu, CRMP2 fosforilasyonu ve sonraki sitoskeletal değişikliklerle bağlantılı olan RhoA/ROCK sinyalini aktive ederek nöronal retraksiyonu başlatabilir. [24]
Daha ileri aşağı akışta, p38 mitogen-activated protein kinaz (MAPK) yolu gibi hücre içi sinyal yolları nöropati progresyonunda rol oynamaktadır. Aktive olmuş mikroglialardaki P-p38 MAPK’nin artan aktivasyonu, diyabetik nöropati modellerinde kalıcı mekanik allodini ile ilişkilidir ve ağrı duyarlılığında bir rolü olduğunu düşündürmektedir.[28] Bu aktivasyon, reaktif oksijen türleri tarafından tetiklenebilir ve NF-κB ve TGF-β sinyalleşmesi gibi diğer yollarla etkileşime girerek, nöronal hasarı ve inflamasyonu etkileyen karmaşık bir yanıt ağına yol açar. [20] Ek olarak, CX3CL1 aracılı makrofaj aktivasyonu, DRG nöronal apoptozuna ve ağrılı periferik nöropatiye katkıda bulunarak, immün sinyalleşme ile nöronal bütünlük arasındaki etkileşimi vurgulamaktadır. [22]Nöronal eksitabilite için hayati olan voltaj kapılı sodyum kanallarının hassas düzenlenmesi de kritiktir; memeli susturucu proteinREST, ekspresyonlarını nöronlarla sınırlandırmaktadır. [29]
Metabolik Düzensizlik ve Aksonal Enerjetik
Section titled “Metabolik Düzensizlik ve Aksonal Enerjetik”Metabolik yollar, edinilmiş periferik nöropatide, özellikle aksonal sağlığın korunması için hayati öneme sahip olan enerji üretimi ve lipit metabolizması açısından derinlemesine etkilenir. DNA tükenmesi ve oksidatif stres ile karakterize mitokondriyal disfonksiyon, özellikle nükleozid revers transkriptaz inhibitörlerinin neden olduğu nöropatilerde hücresel hasarın temel bir mekanizmasıdır.[30]Enerji metabolizmasındaki bu bozukluk, aksonal fonksiyonu doğrudan etkiler ve sıklıkla değişmiş sodyum kanal aktivitesiyle birlikte dejenerasyona katkıda bulunur.[21]Sfingolipit metabolizmasının düzensizliği, nöropatiye katkıda bulunan bir başka kritik metabolik yolu temsil eder ve bortezomib kaynaklı nöropatik ağrı için özel çıkarımları vardır.[31]
Ayrıca, VAC14’teki bir polimorfizmin, dosetaksel kaynaklı nöropati riskini artırdığı mekanistik olarak doğrulanmıştır.[4] VAC14, PI[19], [20]P2 seviyelerinin düzenlenmesinde ayrılmaz bir rol oynar ve eksikliği, lizozom fonksiyonunun bozulmasına yol açarak hücresel katabolizma ve membran dinamiklerini etkiler. [32] Bu durum, lizozomal trafik ve fosfolipit metabolizmasındaki kusurların, bazı edinilmiş nöropatilerin patogenezine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir; bu, PI[19], [20]P2 metabolizmasını da etkileyen FIG4 mutasyonlarını içeren Charcot-Marie-Tooth hastalığı tip 4J gibi bazı kalıtsal nöropatilerde görülen mekanizmaları yansıtır. [32] Bu metabolik dengesizlikler, nöronal bakım ve onarım için gerekli olan karmaşık hücresel ortamı bozar ve ilerleyici nöropatiye yol açar.
Sitoiskelet Dinamikleri ve Aksonal Taşıma
Section titled “Sitoiskelet Dinamikleri ve Aksonal Taşıma”Aksonal bütünlüğün sürdürülmesi ve verimli hücre içi taşıma, sitoiskeletin, özellikle mikrotübüllerin ve bunlarla ilişkili motor proteinlerinin dinamik düzenlenmesine büyük ölçüde bağlıdır. Mikrotübüller ile bu motor proteinleri arasındaki karmaşık ilişki, uygun akson büyümesi ve bakımı için temeldir. [33] Bu sistemdeki bozukluklar, periferik nöropatilerle doğrudan ilişkilidir; buna, otozomal resesif spastik parapareziye neden olan ve mutasyonun niteliğine bağlı olarak farklı fenotiplere yol açan KIF1A missens mutasyonları kanıt olarak gösterilebilir. [34] KIF1A, vezikül ve organellerin mikrotübüller boyunca anterograd taşınmasından sorumlu bir kinesin motor proteinidir ve işlev bozukluğu, temel bileşenlerin distal aksonlara iletimini engeller.
Sitoiskelet düzenlemesindeki bir diğer önemli bileşen ise Rho GDP/GTP değişim faktörü FRABIN’i kodlayan FGD4’tür. FGD4’teki mutasyonların otozomal resesif Charcot-Marie-Tooth tip 4H’ye neden olduğu bilinmektedir, bu da sitoiskelet organizasyonundaki rolünü vurgulamaktadır. [35] FGD4’teki varyantlar, paklitaksel ile tedavi edilen hastalarda periferik nöropati riski ile de ilişkilendirilmiştir; bu durum, aktin dinamiklerini ve hücre morfolojisini kontrol eden Rho GTPaz sinyalizasyonunun düzensizliğinin, nöropatinin edinilmiş formlarına katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.[36] Bu mekanizmalar, nöronların yapısal ve taşıma mekanizmalarındaki bozuklukların aksonal dejenerasyona ve periferik nöropatinin klinik belirtilerine doğrudan nasıl katkıda bulunduğunun altını çizmektedir.
Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Düzenleyici Mekanizmalar”Gen düzenlenmesi ve protein modifikasyonu, edinilmiş periferik nöropatinin gelişiminde ve ilerlemesinde nöronal dayanıklılığı ve onarımı etkileyen kritik kontrol noktalarıdır. Satelit glial hücrelerinin transkripsiyonel parmak izi, periferik sinir hasarını takiben önemli değişikliklere uğrar ve bu, periferik sinirleri destekleyen nöron dışı hücrelerde dinamik bir düzenleyici yanıtı gösterir. [27] Bu durum, glial-nöronal etkileşimlerin ve her iki hücre tipindeki koordine gen ifadesi değişikliklerinin önemini vurgulamaktadır. Dahası, düzenleyici mekanizmalar, genom düzenlenmesinde rol oynayan ve diyabetik vasküler komplikasyonlarla ilişkilendirilen, potansiyel olarak diyabetik nöropatiyi etkileyen uzun kodlamayan RNA’lar gibi kodlamayan RNA’lara kadar uzanır. [37]
Protein modifikasyonları, özellikle fosforilasyon, post-translasyonel düzenleme ve yolak aktivitesi için merkezi bir rol oynar. Örneğin, GPCR’lerin fosforilasyon kalıpları, sinyallemeleri ve arrestinlerle etkileşimleri için kritik öneme sahiptir ve aşağı akış hücresel yanıtları etkiler. [23] RhoA/ROCK sinyallemesi aracılığıyla gerçekleşen CRMP2’ın fosforilasyonu, nöronal geri çekilmede de rol oynar ve belirli protein modifikasyonlarının nöronal yapıyı ve işlevi nasıl değiştirebileceğini gösterir. [24] Fosforilasyonun ötesinde, diğer düzenleyici mekanizmalar, mikroRNA kümelerini hedefleyerek gen ifadesini etkileyen ve periferik sinir sağlığıyla ilgili anjiyogenez gibi süreçleri potansiyel olarak etkileyen HDAC9 gibi histon deasetilazların aktivitesini içerir. [38] Bu entegre düzenleyici katmanlar, zararlı uyaranlara karşı hücresel yanıtı ve periferik nöropatide iyileşme veya dejenerasyon kapasitesini belirler.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Yaygın bir nörolojik durum olan edinilmiş periferik nöropati, hastaların yaşam kalitesi üzerindeki etkisi, sağlık hizmeti yükü ve kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarına yönelik potansiyeli nedeniyle önemli klinik öneme sahiptir. Genetik araştırmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), hastalığın gelişimini, şiddetini ve tedaviye yanıtını etkileyen temel genetik yatkınlıkları ve değiştiricileri aydınlatmaya başlamıştır. Bu artan anlayış, klinik uygulamada tanısal, prognostik ve önleyici stratejileri ilerletmek için kritik öneme sahiptir.
Risk Stratifikasyonu ve Erken Tanı
Section titled “Risk Stratifikasyonu ve Erken Tanı”Genetik bilgiler, edinilmiş periferik nöropati geliştirme riski daha yüksek olan bireyleri belirlemek için güçlü bir araç sunarak, proaktif müdahale ve kişiselleştirilmiş takibi kolaylaştırır. Örneğin,CEP72 TT genotipi gibi spesifik genetik varyantlar, akut lenfoblastik lösemili çocuklarda vinkristin ilişkili periferik nöropatinin kümülatif insidansında anlamlı bir artışla ilişkilendirilmiştir ve bu oran diğer genotiplere kıyasla %60’ın üzerine çıkmaktadır. [14]Benzer şekilde, 2q24 kromozomundaki genetik bir lokus, tip 2 diyabette periferik nöropati riskinin bir prediktörü olarak tanımlanmış, diyabetik periferik nöropatiye genetik bir yatkınlığı (DPN) vurgulamıştır.[5] Birden fazla genetik varyantı entegre eden poligenik risk skorlarını (PRS), yaş ve cinsiyet gibi klinik özelliklerle birlikte kullanmak, çeşitli hastalıklar için risk tahmininin doğruluğunu artırabilir; zira PRS modelleri tek başına genellikle mütevazı bir tahmin değeri (AUC ~0.6) gösterse de, klinik verilerle kombinasyonları tahmin yeteneğini önemli ölçüde iyileştirir. [16] Bu durum, yüksek riskli hasta popülasyonlarında hedefe yönelik önleme stratejilerine ve daha erken tanısal incelemelere olanak tanıyarak, potansiyel olarak ciddi sonuçları hafifletebilir.
Prognostik Göstergeler ve Tedavi Optimizasyonu
Section titled “Prognostik Göstergeler ve Tedavi Optimizasyonu”Genetik belirteçler aynı zamanda değerli prognostik bilgi sağlayarak, hastalık seyrini tahmin etmekte ve yan etkileri en aza indirmek için tedavi seçimini yönlendirmektedir. Kemoterapiye bağlı periferik nöropatide (CIPN), çalışmalar taksan kaynaklı nöropati ile ilişkili yeni lokuslar tanımlamış, yaş ve tedavi kolu için ayarlama yapılan lojistik regresyon modelleri şiddetli (≥grade 3) nöropatiler için odds oranlarını hesaplamak amacıyla kullanılmıştır.[3] Ayrıca, genom çapında bir meta-analiz, S1PR1’in mikrotübül hedefleyici ajan kaynaklı duyusal periferik nöropatideki rolünü doğrulamış, müdahale veya risk değerlendirmesi için potansiyel hedefler önermiştir. [7] Farmakogenomik alanı giderek daha hayati hale gelmekte, paklitaksel, karboplatin, oksaliplatin ve sisplatin dahil olmak üzere çeşitli kemoterapötik ajanlardan kaynaklanan nöropatinin genetik belirleyicilerini tanımlayarak CIPN yönetimini bilgilendirmektedir. [39]Bu tür genetik bilgiler, klinisyenlerin kemoterapi rejimlerini kişiselleştirmesine, alternatif ajanlar seçmesine veya şiddetli nöropati açısından yüksek genetik riske sahip olduğu belirlenen hastalar için profilaktik önlemler uygulamasına olanak tanıyarak, tedavi toleransını ve hasta sonuçlarını iyileştirmektedir.
Komorbiditeler ve Hastalık Karmaşıklığı
Section titled “Komorbiditeler ve Hastalık Karmaşıklığı”Edinilmiş periferik nöropati, sıklıkla diğer kronik durumlarla birlikte görülür veya bunların bir komplikasyonu olarak ortaya çıkar ve bu da hasta bakımına bütünsel bir yaklaşım gerektirir. Örneğin, diyabetik periferik nöropati (DPN), tip 2 diyabetin önemli bir komplikasyonudur, önemli sağlık hizmeti maliyetlerine katkıda bulunur ve hasta yaşam kalitesini etkiler.[40]DPN ayrıca, amputasyonlara yol açabilen ciddi bir komplikasyon olan diyabetik ayak ülserleri (DFU) için önemli bir risk faktörüdür.[41]Araştırmalar, diyabetik ayak ülserleri ileMAPK14 gibi genetik ilişkilendirmeler tanımlayarak diyabet komplikasyonları arasındaki genetik bağlantıları vurgulamaktadır. [25]Dahası, periferik arter hastalığı (PAD) tip 2 diyabetle genetik ve nedensel olarak ilişkilidir ve diyabetik hastalarda nöropatinin klinik tablosunu daha da karmaşık hale getirmektedir.[42]Bu karmaşık karşılıklı ilişkileri ve genetik yatkınlıkları anlamak, kapsamlı yönetim için hayati öneme sahiptir; ilgili durumlar için daha erken tarama yapılmasına ve edinilmiş periferik nöropati ve komorbiditeleri olan hastaların karşılaştığı çok yönlü zorlukları ele almak için entegre bakım planları oluşturulmasına olanak tanır.
Edinilmiş Periferik Nöropati Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Edinilmiş Periferik Nöropati Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayalı olarak edinilmiş periferik nöropatinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Benim kemoterapim neden şiddetli nöropatiye neden oldu da arkadaşımınki olmadı?
Section titled “1. Benim kemoterapim neden şiddetli nöropatiye neden oldu da arkadaşımınki olmadı?”Genetik yapınız, vücudunuzun kemoterapiye nasıl yanıt verdiğinde önemli bir rol oynar. VAC14, NXN veya GPR68 gibi genlerdeki varyantlar, sinirlerinizin bu ilaçları nasıl işlediğini ve bunlara nasıl tepki verdiğini etkileyebilir, sizi başkalarına kıyasla sinir hasarına karşı daha duyarlı hale getirebilir. Bu durum ilaç metabolizmasını veya sinir onarımını etkileyebilir.
2. Diyabetim var, ayaklarım diyabetli diğer insanlara göre neden bu kadar daha çok ağrıyor?
Section titled “2. Diyabetim var, ayaklarım diyabetli diğer insanlara göre neden bu kadar daha çok ağrıyor?”Benzer diyabet yönetimine rağmen, genetik geçmişiniz diyabetik periferik nöropatinin riskini ve şiddetini etkileyebilir. Örneğin, kromozom 2q24 üzerindeki gibi belirli genetik lokuslar, SCN2A gen ekspresyonu gibi genleri etkileyerek sizi sinir hasarına ve ağrıya daha yatkın hale getirebilir.
3. Annemde hastalığı sonrası nöropati gelişti; benim de buna yakalanma olasılığım daha mı yüksek?
Section titled “3. Annemde hastalığı sonrası nöropati gelişti; benim de buna yakalanma olasılığım daha mı yüksek?”Edinsel nöropati doğrudan kalıtsal olmasa da, ailenizin genetiği buna yakalanma yatkınlığınızı artırabilir. Genetik faktörler, vücudunuzun enfeksiyonlar veya metabolik bozukluklar gibi çeşitli tetikleyicilere nasıl yanıt verdiğini etkiler; bu da sinir hasarına karşı daha yüksek bir yatkınlığınız olabileceği anlamına gelir.
4. Nöropati semptomlarım neden doktorumun beklediğinden çok daha kötü hissediliyor?
Section titled “4. Nöropati semptomlarım neden doktorumun beklediğinden çok daha kötü hissediliyor?”Genetik faktörler, nöropatinizin şiddetini ve ilerlemesini önemli ölçüde etkileyebilir. Sizin eşsiz genetik yatkınlıklarınız, sinir onarım mekanizmalarınızı veya immün yanıtlarınızı etkileyerek, benzer duruma sahip diğer kişilerde tipik olarak gözlemlenenden daha belirgin semptomlara yol açabilir.
5. Belirli tedavilere başlamadan önce daha yüksek risk altında olup olmadığımı öğrenmenin bir yolu var mı?
Section titled “5. Belirli tedavilere başlamadan önce daha yüksek risk altında olup olmadığımı öğrenmenin bir yolu var mı?”Evet, genetik profilinizi anlamak, riskinizi belirlemenize yardımcı olabilir. Araştırmacılar, belirli ilaçlardan kaynaklanan nöropati olasılığının artacağını öngörebilen,IL2RA, ZNF648 veya RSP04’teki polimorfizmler gibi spesifik genetik varyantları tanımlamaktadır. Bu durum, kişiselleştirilmiş risk sınıflandırmasına yol açabilir.
6. Neden alışılagelmiş tedaviler nöropatime pek yardımcı olmuyor gibi görünüyor?
Section titled “6. Neden alışılagelmiş tedaviler nöropatime pek yardımcı olmuyor gibi görünüyor?”Genetik yapınız, vücudunuzun tedavilere ne kadar etkili yanıt verdiğini etkileyebilir. Genetik yatkınlıklar, sinir onarım mekanizmalarını, ilaç metabolizmasını veya immün yanıtları etkileyebilir; bu durum, standart tedavilerin belirli genetik profiliniz için daha az etkili olabileceği anlamına gelebilir.
7. Sinir hasarım tamamen iyileşecek mi, yoksa sadece kötüleşecek mi?
Section titled “7. Sinir hasarım tamamen iyileşecek mi, yoksa sadece kötüleşecek mi?”Sinirlerinizin kendini onarma yeteneği genlerinizden etkilenebilir. Bazı sinir hasarları iyileşebilse de, genetik yatkınlıklar vücudunuzun doğal sinir onarım mekanizmalarını etkileyerek iyileşme derecesini veya ilerleme potansiyelini değiştirebilir.
8. Ellerim ve ayaklarım bazen karıncalanıyor; nöropati konusunda endişelenmeli miyim?
Section titled “8. Ellerim ve ayaklarım bazen karıncalanıyor; nöropati konusunda endişelenmeli miyim?”Ellerinizde ve ayaklarınızda karıncalanma, parestezi olarak bilinir ve periferik nöropatinin yaygın bir erken semptomudur. Çeşitli faktörler buna neden olabilse de, genetik yatkınlıklar duyarlılığınızı artırarak bu semptomları geliştirip geliştirmeyeceğinizi ve şiddetlerini etkileyebilir.
9. Günlük alışkanlıklarım veya seçimlerim nöropati riskimi etkileyebilir mi?
Section titled “9. Günlük alışkanlıklarım veya seçimlerim nöropati riskimi etkileyebilir mi?”Evet, yaşam tarzı seçimleriniz, özellikle metabolik sağlığı etkileyenler, genetik yatkınlıklarınızla etkileşime girebilir. Örneğin, nöropati riskiyle genetik bağlantıları olan diyabet gibi durumları diyet ve egzersiz yoluyla yönetmek, nöropatinizin gelişimini ve ilerlemesini etkileyebilir.
10. Bir DNA testi, nöropatiye yakalanmaya yatkın olup olmadığımı söyleyebilir mi?
Section titled “10. Bir DNA testi, nöropatiye yakalanmaya yatkın olup olmadığımı söyleyebilir mi?”Evet, genetik testler yatkınlıkları belirlemek için giderek daha fazla kullanılmaktadır. Kemoterapi veya diyabetle bağlantılı olanlar gibi farklı türde edinilmiş nöropati riskinin artmasıyla ilişkili belirli genetik varyantlar tanımlanabilir ve bu, bireysel riskinizi değerlendirmeye yardımcı olabilir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Khan, Z, et al. “Whole genome sequencing across clinical trials identifies rare coding variants in GPR68 associated with chemotherapy-induced peripheral neuropathy.”Genome Med, 2023.
[2] Leger, P. D. Genome-wide association study of peripheral neuropathy with D-drug-containing regimens in AIDS Clinical Trials Group protocol 384.J Neurovirol, vol. 20, no. 2, 2014, pp. 166-71.
[3] Sucheston-Campbell LE, et al. “Genome-wide meta-analyses identifies novel taxane-induced peripheral neuropathy-associated loci.”Pharmacogenet Genomics, vol. 28, no. 2, 2018, pp. 39–48.
[4] Hertz DL, et al. “Pharmacogenetic Discovery in CALGB (Alliance) 90401 and Mechanistic Validation of a VAC14Polymorphism that Increases Risk of Docetaxel-Induced Neuropathy.”Clin Cancer Res, vol. 22, no. 18, 2016, pp. 4686–4695.
[5] Tang Y, et al. “A Genetic Locus on Chromosome 2q24 Predicting Peripheral Neuropathy Risk in Type 2 Diabetes: Results From the ACCORD and BARI 2D Studies.”Diabetes, vol. 68, no. 8, 2019, pp. 1656–1668.
[6] Ishigaki, K, et al. “Large-scale genome-wide association study in a Japanese population identifies novel susceptibility loci across different diseases.” Nat Genet, 2020.
[7] Chua KC, et al. “Genome-Wide Meta-Analysis Validates a Roless for S1PR1in Microtubule Targeting Agent-Induced Sensory Peripheral Neuropathy.”Clin Pharmacol Ther, vol. 108, no. 6, 2020, pp. 1272-1282.
[8] Tao, F, et al. “Modifier Gene Candidates in Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A: A Case-Only Genome-Wide Association Study.”J Neuromuscul Dis, 2019.
[9] Guindo-Martinez, M, et al. “The impact of non-additive genetic associations on age-related complex diseases.” Nat Commun, 2021.
[10] Sofer, T, et al. “Variants Associated with the Ankle Brachial Index Differ by Hispanic/Latino Ethnic Group: a genome-wide association study in the Hispanic Community Health Study/Study of Latinos.”Sci Rep, 2019.
[11] Ward-Caviness, C. K., et al. Genetic Variants in the Bone Morphogenic Protein Gene Family Modify the Association between Residential Exposure to Traffic and Peripheral Arterial Disease.PLoS One, vol. 11, no. 4, 2016, p. e0153215.
[12] Maier, L. M., et al. “IL2RA genetic heterogeneity in multiple sclerosis and type 1 diabetes susceptibility and soluble interleukin-2 receptor production.”PLoS Genet, vol. 5, no. 1, 2009, e1000322.
[13] Park SB, et al. “Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity: A critical analysis.” CA Cancer J. Clin., vol. 63, no. 6, 2013, pp. 419–437.
[14] Diouf B, Crews KR, Pei D, et al. Association of an inherited genetic variant with vincristine-related peripheral neuropathy in children with acute lymphoblastic leukemia. JAMA. 2015;313:815–823.
[15] Nyrop KA, et al. “Patient-reported and clinician-reported chemotherapy-induced peripheral neuropathy in patients with early breast cancer: Current clinical practice.”Cancer, vol. 125, no. 17, 2019, pp. 2945–2954.
[16] Liu TY, et al. “Diversity and longitudinal records: Genetic architecture of disease associations and polygenic risk in the Taiwanese Han population.”Sci Adv, vol. 10, no. 20, 2024, pp. eadn7302.
[17] Hershman DL, et al. “Prevention and management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in survivors of adult cancers: American society of clinical oncology clinical practice guideline.”J. Clin. Oncol., vol. 32, no. 18, 2014, pp. 1941–1967.
[18] Kullo, I. J. The ATXN2-SH2B3locus is associated with peripheral arterial disease: an electronic medical record-based genome-wide association study.Front Genet, vol. 5, 2014, p. 166.
[19] Argyriou AA, Bruna J, Genazzani AA, Cavaletti G. Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity: management informed by pharmacogenetics. Nat Rev Neurol. 2017;13:492–504.
[20] Chang, X., et al. “Protective activity of salidroside against ethanol-induced gastric ulcer via theMAPK/NF-κB pathway in vivo and in vitro.” International Immunopharmacology, vol. 28, no. 2, 2015, pp. 604-15.
[21] Persson, A.-K., et al. “Sodium channels, mitochondria, and axonal degeneration in peripheral neuropathy.”Trends in Molecular Medicine, vol. 22, no. 5, 2016, pp. 377-90.
[22] Huang, C.-W., et al. “Nociceptors of dorsal root ganglion express proton-sensing G-protein-coupled receptors.” Molecular and Cellular Neuroscience, vol. 36, no. 2, 2007, pp. 195-210.
[23] Latorraca, N. R., et al. “How GPCR phosphorylation patterns orchestrate arrestin-mediated signaling.” Cell, vol. 183, no. 7, 2020, pp. 1813-25.e18.
[24] Quarta, S., et al. “Sphingosine-1-phosphate and theS1P3 receptor initiate neuronal retraction via RhoA/ROCK associated with CRMP2 phosphorylation.” Frontiers in Molecular Neuroscience, vol. 10, 2017, p. 13.
[25] Meng W, Agius R, Smith R, et al. A genome-wide association study suggests that MAPK14 is associated with diabetic foot ulcers. Br J Dermatol. 2017;177:164–173.
[26] Jordanova, Albena, et al. “Mutations in the neurofilament light chain gene (NEFL) cause early onset severe Charcot-Marie-Tooth disease.”Brain, vol. 126, no. 3, 2003, pp. 590–597.
[27] Jager, S. E., et al. “Changes in the transcriptional fingerprint of satellite glial cells following peripheral nerve injury.” Glia, vol. 68, no. 7, 2020, pp. 1375-95.
[28] Cheng, K. I., et al. “Persistent mechanical allodynia positively correlates with an increase in activated microglia and increased P-p38 mitogen-activated protein kinase activation in streptozotocin-induced diabetic rats.” European Journal of Pain, vol. 18, no. 2, 2014, pp. 162-73.
[29] Chong, J. A., et al. “REST: a mammalian silencer protein that restricts sodium channel gene expression to neurons.”Cell, vol. 90, no. 5, 1997, pp. 825-30.
[30] Lewis, W., et al. “Mitochondrial DNA depletion, oxidative stress, and mutation: mechanisms of dysfunction from nucleoside reverse transcriptase inhibitors.”Laboratory Investigation, vol. 81, no. 6, 2001, pp. 777-90.
[31] Stockstill, K., et al. “Dysregulation of sphingolipid metabolism contributes to bortezomib-induced neuropathic pain.”Journal of Experimental Medicine, vol. 215, no. 5, 2018, pp. 1301-13.
[32] Lenk, G. M., and M. H. Meisler. “Mouse models of PI(3,5)P2 deficiency with impaired lysosome function.” Methods in Enzymology, vol. 534, 2014, pp. 245-60.
[33] Prokop, A. “The intricate relationship between microtubules and their associated motor proteins during axon growth and maintenance.” Neural Development, vol. 8, no. 1, 2013, p. 17.
[34] Klebe, S., et al. “KIF1A missense mutations in SPG30, an autosomal recessive spastic paraplegia: distinct phenotypes according to the nature of the mutations.” European Journal of Human Genetics, vol. 20, no. 6, 2012, pp. 645-49.
[35] Delague, V., et al. “Mutations in FGD4 encoding the Rho GDP/GTP exchange factor FRABIN cause autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth type 4H.” American Journal of Human Genetics, vol. 81, no. 1, 2007, pp. 1-16.
[36] Lam, S. W., et al. “Genotypes of CYP2C8 and FGD4and their association with peripheral neuropathy or early dose reduction in paclitaxel-treated breast cancer patients.”British Journal of Cancer, vol. 115, no. 11, 2016, pp. 1335-42.
[37] Rinn, J. L., and H. Y. Chang. “Genome regulation by long noncoding RNAs.” Annual Review of Biochemistry, vol. 81, 2012, pp. 145-66.
[38] Kaluza, D., et al. “Histone deacetylase 9 promotes angiogenesis by targeting the antiangiogenic microRNA-17-92 cluster in endothelial cells.” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 33, no. 12, 2013, pp. 2851-60.
[39] Adjei AA, Lopez CL, Schaid DJ, et al. Genetic predictors of chemotherapy-induced peripheral neuropathy from paclitaxel, carboplatin and oxaliplatin: NCCTG/Alliance N08C1, N08CA and N08CB study. Cancers. 2021;13:1084.
[40] American Diabetes Association. Economic costs of diabetes in the U.S. in 2017. Diabetes Care. 2018;41:917–928.
[41] Tresierra-Ayala M, Rojas AG. Association between peripheral arterial disease and diabetic foot ulcers in patients with diabetes mellitus type 2. Medicina Universitaria. 2017;19(76):123–126.
[42] Xiu X, Liu Y, Li C, et al. Genetic evidence for a causal relationship between type 2 diabetes and peripheral artery disease in both Europeans and East Asians. BMC Med. 2022;20:308.