ACPA-Negatif Romatoid Artrit
Romatoid artrit (RA), eklemlerin iltihaplanmasıyla karakterize edilen, ağrıya, şişliğe, sertliğe ve ilerleyici eklem hasarına yol açan kronik otoimmün bir hastalıktır. Heterojen bir durumdur, yani bireyler arasında farklı şekillerde ortaya çıkabilir. RA’yı sınıflandırmada önemli bir ayırt edici faktör, belirli otoantikorların, özellikle anti-sitriülinlenmiş protein antikorlarının (ACPA’lar) varlığı veya yokluğudur. ACPA-negatif romatoid artrit, bu spesifik otoantikorların bir hastanın kanında tespit edilmediği RA alt tipini ifade eder. Bu ayrım çok önemlidir, çünkü ACPA-pozitif ve ACPA-negatif RA, farklı genetik temelleri, klinik tabloları ve tedaviye yanıtları olan potansiyel olarak ayrı hastalık birimleri olarak giderek daha fazla kabul görmektedir.
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Romatoid artrit, serolojik durumuna göre geniş ölçüde iki ana gruba ayrılır: ACPA-pozitif RA ve ACPA-negatif RA. ACPA-pozitif RA genellikle daha agresif bir hastalık seyri ve belirli genetik faktörlerle daha güçlü bir ilişki gösterirken, ACPA-negatif RA, bu kesin biyobelirteçlerin yokluğu nedeniyle tanı ve araştırmada benzersiz zorluklar sunar. Bu alt tipler arasında ayrım yapmanın önemi, farklı genetik yatkınlıklara ve klinik seyirlere sahip olabilecekleri gözlemlerinden kaynaklanmaktadır.[1] ACPA-negatif RA’yı anlamak, bu spesifik hasta popülasyonu için daha hassas tanı araçları ve hedefe yönelik tedaviler geliştirmek açısından elzemdir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”ACPA-negatif RA’nın biyolojik temeli, ACPA-pozitif RA’ya kıyasla daha az net tanımlanmıştır. Genetik çalışmalar, özellikle Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS), her iki alt tipin genetik yapısını araştırmıştır. ACPA-pozitif RA için çok sayıda yatkınlık lokusu tanımlanmış olsa da,[2] araştırmalar, ACPA-negatif ve ACPA-pozitif RA arasındaki bazı geçici SNP’ler için genetik ilişkilendirmelerde “çok az veya hiç örtüşme olmadığını” göstermektedir.[1] Örneğin, ACPA-negatif RA üzerine özel olarak yapılan bir GWAS, genom çapında anlamlılığa ulaşan tek bir SNP bulamamış ve tanımlanan beş geçici SNP, ACPA-pozitif RA ile yalnızca nominal veya hiç ilişki göstermemiştir.[1] Bu durum, ACPA-negatif RA’nın farklı immün yollar veya daha karmaşık, belki de multifaktöriyel bir etiyolojiyi içerebileceğini düşündürmektedir; bu etiyoloji, otoantikor üretimiyle şu anda ilişkili genetik faktörler tarafından o kadar güçlü bir şekilde yönlendirilmemektedir. ACPA-negatif RA için bulguların tekrarlanmasındaki zorluk, ek uygun büyüklükte vaka-kontrol çalışmalarının belirlenememesi nedeniyle, bu alanda daha odaklı araştırmalara duyulan ihtiyacı daha da vurgulamaktadır.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”ACPA-pozitif ve ACPA-negatif RA arasındaki ayrım, önemli klinik öneme sahiptir. ACPA-pozitif RA, hızlı eklem erozyonu ve daha kötü bir prognoz dahil olmak üzere genellikle daha şiddetli hastalıkla ilişkilidir. ACPA-negatif RA da şiddetli olabilse de, bazı çalışmalar bu hastaların bir alt grubu için potansiyel olarak daha hafif bir hastalık seyri önermektedir. Ancak, ACPA’nın yokluğu tanıyı daha zor hale getirebilir; bu durum, klinisyenlerin klinik semptomlara ve diğer, daha az spesifik, inflamatuar belirteçlere daha fazla güvenmek zorunda kalması nedeniyle hastalığın kesin teşhisini ve uygun tedavinin başlanmasını genellikle geciktirir. Ayrıca, tedavi yanıtları, özellikle belirli biyolojik tedavilere karşı, iki alt tip arasında farklılık gösterebilir; bu da doğru sınıflandırmayı kişiselleştirilmiş tıp ve tedavi kararlarına rehberlik etme açısından hayati kılar.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Romatoid artrit, alt tipinden bağımsız olarak, bireyler, sağlık sistemleri ve genel olarak toplum üzerinde önemli bir yük oluşturmaktadır. ACPA-negatif RA hastaları için, belirli biyobelirteçlerin ve belirgin genetik içgörülerin eksikliği, tanısal gecikmelere, uzun süreli belirsizliğe ve potansiyel olarak daha az hedefe yönelik veya etkili tedavi stratejilerine yol açabilir. ACPA-negatif RA üzerine devam eden araştırmalar, eşsiz patofizyolojisini aydınlatmak, belirli tanısal biyobelirteçleri belirlemek ve etkili, kişiselleştirilmiş tedaviler geliştirmek için kritik önem taşımaktadır. ACPA-negatif RA’nın daha iyi anlaşılması ve yönetimi, ağrıyı, sakatlığı ve hastalık ilerlemesini azaltarak sadece etkilenen bireylerin yaşam kalitesini artırmakla kalmayacak, aynı zamanda kronik hastalık ve sağlık hizmeti kullanımına bağlı daha geniş toplumsal maliyetleri de hafifletecektir.
Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Güçteki Zorluklar
Section titled “Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Güçteki Zorluklar”ACPA-negatif romatoid artritin (RA) genetik araştırması, çalışma tasarımı ve istatistiksel kısıtlamalardan kaynaklanan önemli sınırlamalarla karşılaşmaktadır. ACPA-negatif RA için yapılan ilk genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), 774 olgu ve 1079 kontrol içeren bir çalışma gibi nispeten küçük kohortlarla yürütülmüştür. Bu durum, ilişkilendirmeleri saptamak için istatistiksel gücü sınırlamakta ve hiçbir tek nükleotid polimorfizminin (SNP) genom çapında anlamlılığa ulaşamamasına neden olmaktadır.[1] Bu kısıtlı örneklem boyutu, aynı zamanda geçici bulguların bağımsız olarak tekrarlanamamasına da katkıda bulunmaktadır; bu durum, genetik ilişkilendirmelerin doğrulanması için kritik bir adımdır, zira ACPA-negatif RA için uygun büyüklükte replikasyon kohortlarının belirlenmesi zor olmuştur.[1]Daha büyük GWAS’ların tarihsel olarak ACPA-pozitif RA veya birleşik RA kohortlarına odaklanması, bu sorunu daha da kötüleştirmektedir; bu durum, ACPA-negatif hastalık için mevcut verilerde kalıcı bir eşitsizliğe yol açmakta, öyle ki büyük meta-analizlerde bile ACPA-negatif olgular önemli ölçüde daha küçük bir oranı temsil etmektedir.[3] Bu çalışmalardaki sınırlı güç, daha küçük etki büyüklüklerine sahip potansiyel olarak anlamlı polimorfizmlerin keşif aşamasında gözden kaçırılabileceği anlamına gelmektedir.[4] Ayrıca, ACPA-negatif RA için kantil-kantil grafiklerindeki beklenen dağılımdan güçlü sapmanın olmaması, mevcut çalışmaların birçok gerçek genetik sinyali ortaya çıkarmak için yeterince güçlü olmayabileceğini veya genetik mimarinin çok mütevazı etkilere sahip çok sayıda varyantla karakterize olduğunu düşündürmektedir.[1] ACPA-pozitif ve ACPA-negatif olgular birleştirildiğinde, bazı lokuslar yalnızca genom çapında anlamlılığa ulaşmakta, bu da iki alt tip için farklı genetik temelini ima etmekte ve ACPA-negatif RA için spesifik genetik sürücüleri ayrı ayrı analiz edildiğinde belirlemedeki zorlukları vurgulamaktadır.[5]
Fenotipik Heterojenite ve Popülasyonlar Arası Genellenebilirlik
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Popülasyonlar Arası Genellenebilirlik”ACPA-negatif RA için genetik bulguların yorumlanması, fenotipik heterojenite ve farklı popülasyonlar arası genellenebilirlik sınırlamalarından etkilenmektedir. Mevcut çalışmalar, genellikle RA için 1987 Amerikan Romatoloji Koleji kriterleri gibi geniş tanı kriterlerine dayanmaktadır; bu da ACPA-negatif alt küme içinde farklı temel patolojilere sahip bireyleri bir araya getirerek belirgin genetik sinyalleri gizleyebilir.[3] Ayrıca, tanımlanmış genetik polimorfizmleri ACPA-negatif hasta popülasyonu içindeki belirli klinik fenotiplere doğrudan bağlamak zorlu olmaya devam etmektedir ve bu genotip-fenotip korelasyonlarını açıklamak için genellikle çok daha büyük kohortlar gerektirmektedir.[4] Önemli bir sınırlama, RA için birçok büyük ölçekli GWAS ve replikasyon kohortunda ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanılmasıdır.[6] Bazı trans-etnik meta-analizler Asya kökenli bireyleri dahil etmeye başlasa da, bu Avrupa dışı kohortlarda ACPA-negatif vakaların temsili orantısız derecede küçük kalmaktadır.[3] Bu köken yanlılığı, bulguların diğer etnik gruplara genellenebilirliğini sınırlar ve farklı popülasyonlar arasında ACPA-negatif RA’daki bilinen varyantlar için benzersiz genetik risk faktörlerinin veya farklı etki büyüklüklerinin gözden kaçırılabileceğini, böylece küresel genetik mimarisinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını engellediğini düşündürmektedir.
Keşfedilmemiş Genetik ve Çevresel Faktörler
Section titled “Keşfedilmemiş Genetik ve Çevresel Faktörler”ACPA-negatif RA’nın kapsamlı bir şekilde anlaşılması, keşfedilmemiş genetik ve çevresel faktörler tarafından daha da kısıtlanmakta ve kalan bilgi eksikliklerine katkıda bulunmaktadır. Özellikle, birçok çalışma, HLA-DRB1 paylaşılan epitopunun katkısını tam olarak incelememiştir; bu epitop ACPA-pozitif RA ile daha güçlü ilişkili olsa da, bu alt tipteki rolünü, eğer varsa, tam olarak belirlemek için daha büyük ACPA-negatif kohortlarda ayrıntılı genotipleme ve bağlantı analizi gerektirmektedir.[4] Gözlemlenen genetik ilişkilendirmeler, muhtemelen ACPA-negatif RA’nın kalıtımının yalnızca küçük bir kısmını temsil etmektedir; bu da genetik riskinin önemli bir kısmının veya “eksik kalıtımın” hala keşfedilmemiş olduğunu göstermektedir, bu durum muhtemelen nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya mevcut GWAS metodolojileri tarafından tam olarak yakalanamayan karmaşık epistatik etkileşimler nedeniyle olabilir.
Genetik yatkınlıkların ötesinde, genetik varyantlar ile çevresel maruziyetler arasındaki etkileşim, ACPA-negatif RA için büyük ölçüde keşfedilmemiştir. Çevresel faktörlerin RA riskini etkilediği bilinse de, ACPA-negatif hastalık bağlamında genetik yatkınlıkla olan spesifik etkileşimleri sunulan araştırmada iyi tanımlanmamıştır. Ayrıntılı çevresel maruziyet verilerini kapsamlı genetik profillemenin yanı sıra içeren gelecekteki araştırmalar, bu karmaşık gen-çevre karıştırıcı faktörlerini çözmek ve ACPA-negatif RA için daha eksiksiz bir etiyolojik tablo sunmak için elzemdir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, ACPA-negatif alt tipi de dahil olmak üzere, bir bireyin romatoid artrite (RA) yatkınlığını belirlemede çok önemli bir rol oynar. Bu varyantlar genellikle immün regülasyon, T-hücresi aktivasyonu ve inflamatuar yollarda yer alan genleri etkileyerek hastalığın karmaşık etiyolojisine katkıda bulunur. Bu genetik etkileri anlamak, RA patogenezinin altında yatan mekanizmalara dair içgörü sağlar.
Protein tirozin fosfataz, non-reseptör tip 22’yi kodlayan PTPN22geni, romatoid artrit için önemli bir genetik risk faktörüdür. Bu gen, lenfoid-spesifik fosfataz (LYP) adı verilen bir protein üretir ve bu protein T-hücresi reseptör sinyalizasyonunun negatif bir düzenleyicisi olarak işlev görerek temelde immün hücre aktivasyonuna bir “fren” koyar. Genellikle R620W olarak adlandırılanrs2476601 varyantı, LYP proteininde inhibitör işlevini azaltan bir değişikliğe neden olarak hiperaktif T hücrelerine ve otoimmünite riskinin artmasına yol açar.[7] Bu varyant, tekrarlanabilir bir şekilde RA ile ilişkilendirilmiş olup yaklaşık 1.8’lik bir genetik relatif risk sağlamaktadır.[7] rs2476601 PTPN22’ye güçlü bir şekilde bağlı olsa da, uzun kodlamayan bir RNA olan AP4B1-AS1 geni yakınında bulunur ve bu varyanttan etkilenen düzenleyici elementlerden de etkilenebilir, potansiyel olarak ACPA-negatif RA ile ilgili immün yanıtları modüle edebilir.
Bir diğer kritik gen, IL-12 ve IL-23 gibi çeşitli sitokinlerden gelen sinyalleri hücre çekirdeğine ileten ve inflamatuar yanıtları yönlendiren T yardımcı hücrelerinin (Th1 ve Th17) farklılaşmasını etkileyen bir transkripsiyon faktörü olan STAT4 (Sinyal Dönüştürücü ve Transkripsiyon Aktivatörü 4)‘tür. rs4853458 ve rs11889341 dahil olmak üzere STAT4içindeki varyantlar, romatoid artrit ve sistemik lupus eritematozus riskinin artmasıyla ilişkilidir.[2]Bu tek nükleotid polimorfizmleri,STAT4ekspresyonunu veya sinyal iletim verimliliğini etkileyerek, ACPA-negatif RA dahil olmak üzere otoimmün hastalık gelişimine katkıda bulunan pro-inflamatuar bir durumu teşvik edebilir.[7] STAT4 aracılığıyla artan sinyal iletimi, immün hücre popülasyonlarında bir dengesizliğe yol açarak kronik inflamasyonu besleyebilir.
Başka birçok varyant da RA yatkınlığına katkıda bulunur. Aynı zamanda CD25 olarak da bilinen IL2RA geni (İnterlökin 2 Reseptör Alfa), immün toleransı sürdüren düzenleyici T hücrelerinin (Treg’ler) işlevi için esastır. IL2RA’daki rs3134883 varyantı, bu reseptörün ekspresyonunu etkileyerek potansiyel olarak Treg işlevini bozabilir ve ACPA-negatif RA gibi otoimmün durumlara katkıda bulunabilir.[5] ANKRD55 (Ankirin Tekrar Alanı 55), rs7731626 varyantının otoimmün hastalıklarla ilişkilendirildiği bir gendir ve potansiyel olarak immün hücre aktivasyonunu veya kronik inflamasyonla ilgili farklılaşma yollarını etkileyebilir.[1] Son olarak, TYK2 (Tirozin Kinaz 2), immün hücre gelişimi ve işlevi için kritik olan sitokinlere yanıtları aracılık eden JAK-STAT sinyal yolunda kilit bir enzimdir. TYK2’deki rs34536443 varyantı, enzimatik aktivitesini değiştirerek düzenlenmemiş sitokin sinyalizasyonuna ve sürdürülen inflamatuar yanıtları teşvik ederek romatoid artrit dahil otoimmün hastalık riskinin artmasına yol açar.[7] Bu genetik varyasyonlar, RA patogenezindeki immün yolların karmaşık etkileşimini topluca vurgular.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs2476601 | PTPN22, AP4B1-AS1 | rheumatoid arthritis autoimmune thyroid disease, type 1 diabetes mellitus leukocyte quantity ankylosing spondylitis, psoriasis, ulcerative colitis, Crohn’s disease, sclerosing cholangitis late-onset myasthenia gravis |
| rs7731626 | ANKRD55 | rheumatoid arthritis autoimmune thyroid disease, systemic lupus erythematosus, type 1 diabetes mellitus, ankylosing spondylitis, psoriasis, common variable immunodeficiency, celiac disease, ulcerative colitis, Crohn’s disease, autoimmune disease, juvenile idiopathic arthritis multiple sclerosis red blood cell density rheumatoid arthritis, ACPA-positive rheumatoid arthritis, rheumatoid factor seropositivity measurement |
| rs3134883 | IL2RA | platelet-to-lymphocyte ratio lymphocyte count rheumatoid arthritis rheumatoid arthritis, ACPA-negative rheumatoid arthritis rheumatoid arthritis, anti-citrullinated protein antibody seropositivity, rheumatoid factor seropositivity measurement |
| rs4853458 rs11889341 | STAT4 | rheumatoid arthritis, ACPA-positive rheumatoid arthritis, rheumatoid factor seropositivity measurement rheumatoid arthritis rheumatoid arthritis, ACPA-negative rheumatoid arthritis systemic scleroderma thyroid disease |
| rs34536443 | TYK2 | psoriasis vulgaris platelet count rheumatoid arthritis psoriasis multiple sclerosis |
Romatoid Artritin Tanımlanması ve Sınıflandırma Kriterleri
Section titled “Romatoid Artritin Tanımlanması ve Sınıflandırma Kriterleri”Romatoid artrit (RA), esas olarak eklemlerin inflamasyonu ile karakterize kronik sistemik bir otoimmün hastalıktır; bu durum ağrı, şişlik, sertlik ve potansiyel eklem hasarına yol açar. RA’nın tanısı ve sınıflandırması geleneksel olarak, American Rheumatism Association (ACR) 1987 revize edilmiş sınıflandırma kriterleri gibi yerleşik kriterlere dayanır.[8] Bu kriterler standardize bir çerçeve sunmakla birlikte, tanı aynı zamanda kurul onaylı bir Romatolog tarafından yapılan kapsamlı bir klinik değerlendirmeye de dayanabilir.[9] Bu temel kriterler, hem klinik uygulama hem de araştırma çalışmaları için hayati önem taşıyan RA hastalarının tutarlı bir şekilde tanımlanması için esastır.
ACPA-Negatif Alt Tip ve Genetik Önemi
Section titled “ACPA-Negatif Alt Tip ve Genetik Önemi”ACPA-negatif romatoid artrit, sitrülinlenmiş peptit antijenlerine (ACPA) karşı antikorların yokluğu ile tanımlanan romatoid artritin (RA) spesifik bir alt tipini temsil eder.[1] Bu durum, onu bu otoantikorların tespit edilebilir olduğu ACPA-pozitif RA’dan ayırır.[1]Anti-sitrülinlenmiş protein antikorları (CCP) ve Romatoid Faktör (RF) gibi ilişkili otoantikorlar, ayrıca RA’yı ve “Poliartrit, RF negatif” ve “Poliartrit, RF pozitif” gibi alt tipleri içeren Juvenil İdiyopatik Artrit (JIA) gibi diğer romatizmal durumları sınıflandırmada rol oynar.[6] ACPA-pozitif ve ACPA-negatif RA arasındaki ayrım, bilimsel araştırmalarda, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) kritik öneme sahiptir, çünkü bu alt gruplar genellikle belirli genetik varyantlar için çok az veya hiç örtüşme göstermeyen zıt genetik ilişkilendirmeler sergileyerek potansiyel olarak farklı patofizyolojik yolları işaret eder.[1]
Klinik Değerlendirme ve Hastalık Aktivitesi Ölçümü
Section titled “Klinik Değerlendirme ve Hastalık Aktivitesi Ölçümü”Romatoid artritin, ACPA-negatif alt tipi de dahil olmak üzere, klinik yönetimi ve araştırması, hastalık aktivitesini ve tedavi yanıtını değerlendirmek için sağlam yöntemlere bağlıdır. Hastalık Aktivite Skoru 28 (DAS28), özellikle DAS28CRP3 varyantı, hastalık aktivitesinin kantitatif bir ölçüsünü sağlamak üzere hassas ve şiş eklem sayısını (28 üzerinden) ve C-reaktif protein (CRP) seviyelerini içeren, yaygın olarak kullanılan operasyonel bir tanımdır.[10]Yirmi sekiz eklem sayısını içeren modifiye hastalık aktivite skorları, hastalık durumunu değerlendirmede hassasiyeti artırmak amacıyla geliştirilmiş ve valide edilmiştir.[11] Ayrıca, Avrupa Romatizma ile Savaş Birliği (EULAR) yanıt kriterleri, terapötik müdahalelerin etkinliğini değerlendirmek için kullanılır ve klinik iyileşmeyi veya remisyonu tanımlamak üzere standart eşikler sağlar.[12]Bu araçlar, hastalık ilerlemesini izlemek, terapötik stratejilere rehberlik etmek ve hem klinik çalışmalarda hem de gözlemsel çalışmalarda sonuç ölçütü olarak hizmet etmek için vazgeçilmezdir.
Klinik Tablo ve Tanısal Sınıflandırma
Section titled “Klinik Tablo ve Tanısal Sınıflandırma”ACPA-negatif romatoid artrit (RA) tanısı konmuş hastalar, Amerikan Romatoloji Koleji (ACR)‘nin RA için belirlediği 1987 kriterlerini karşılamaları ve anti-sitrüline peptid antikorları (ACPA) açısından negatif test sonucu vermeleri ile tanımlanır.[13] Bu sınıflandırma kriterleri, tanı için klinik çerçeveyi sağlar ve genellikle kurul onaylı bir romatolog tarafından yapılan klinik değerlendirme yoluyla belirlenen inflamatuar artritin objektif belirtilerini içerir.[8] ACPA’nın yokluğu, ayırt edici serolojik özelliktir ve inflamatuar eklem tutulumunu vurgulayan genel RA sınıflandırmalarıyla temel klinik tablo uyumlu olsa bile, bu alt tipi ACPA-pozitif RA’dan ayırır.[1]
Hastalık Aktivitesi ve Serolojik Belirteçlerin Değerlendirilmesi
Section titled “Hastalık Aktivitesi ve Serolojik Belirteçlerin Değerlendirilmesi”ACPA-negatif RA’nın tanımlayıcı serolojik özelliği, kritik bir tanısal biyobelirteç görevi gören anti-sitrüline peptit antikorlarının yokluğudur.[13]Bu seronegatifliğin ötesinde, hastalığın aktivitesi 28 eklemde Hastalık Aktivite Skoru (DAS28) gibi standardize araçlar kullanılarak kantitatif olarak değerlendirilir.[10] Bu kapsamlı skor, 28 eklem sayımı ve C-reaktif protein (CRP) düzeyleri dahil olmak üzere çeşitli objektif ve sübjektif ölçütleri içererek, etkilenen bireylerde enflamasyonun ve genel hastalık şiddetinin değerli bir göstergesini sunar.[10]
Fenotipik Heterojenite ve Tanısal Değerlendirmeler
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Tanısal Değerlendirmeler”ACPA-negatif RA’nın belirgin serolojik profili, bunu ACPA-pozitif RA’dan ayıran benzersiz bir klinik fenotip düşündürmektedir.[6]Genetik çalışmalar, ACPA-negatif ve ACPA-pozitif RA arasında zıt genetik ilişkilendirmeler ortaya koyarak bu ayrımı daha da desteklemektedir; bu da farklı altta yatan biyolojik yolları ve hastalık progresyonunda potansiyel farklılıkları ima etmektedir.[1] Sonuç olarak, ACPA-negatif RA tanısı, bu spesifik otoantikor biyobelirtecinin yokluğu göz önüne alındığında, yerleşik klinik sınıflandırma kriterlerinin dikkatli uygulanmasına büyük ölçüde bağlıdır.[13]
Belirgin Genetik Yapı
Section titled “Belirgin Genetik Yapı”ACPA-negatif romatoid artritin (RA) genetik temelleri, ACPA-pozitif RA’nınkilerden önemli ölçüde farklılık göstermekte ve belirgin bir genetik yapı sunmaktadır. ACPA-negatif RA’yı özel olarak analiz eden genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), genellikle genom çapında anlamlılığa ulaşan tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) tanımlamamıştır.[1]Bu durum, birkaç güçlü genetik etken yerine, birden fazla, küçük etkili yaygın varyantın hastalık riskine toplu olarak katkıda bulunduğu, daha karmaşık, potansiyel olarak poligenik bir mimariyi düşündürmektedir. Ayrıca, ilk bulgular, ACPA-negatif RA ile geçici olarak ilişkilendirilen spesifik genetik varyantlarda, ACPA-pozitif RA ile bağlantılı olanlara kıyasla çok az veya hiç örtüşme olmadığını göstermektedir.[1] Bazı çalışmalar ACPA-negatif RA’da önerilen p-değerleri (<10^-5) ile üç genetik lokustan beş SNP tanımlamış olsa da, bunlar bu spesifik alt grup için yeterince büyük, bağımsız vaka-kontrol kohortları oluşturmadaki zorluklar nedeniyle tutarlı bir şekilde tekrarlanamamıştır.[1] Bu durum, çok sayıda duyarlılık lokusunun sağlam bir şekilde tanımlandığı ACPA-pozitif RA ile çelişmektedir. ACPA-negatif RA’da güçlü, tutarlı genetik sinyallerin eksikliği, etiyolojisinin farklı bir genetik risk faktörleri setini içerdiği veya genetik katkının daha yaygın olduğu ve mevcut metodolojilerle belirlenmesinin daha zor olduğu olasılığını vurgulamaktadır.
Çevresel ve Demografik Etkiler
Section titled “Çevresel ve Demografik Etkiler”ACPA-negatif RA’yı araştıran çalışmaların tasarımında çevresel faktörler ve demografik özellikler dikkate alınır, ancak sağlanan bağlamda spesifik nedensel mekanizmalar detaylandırılmamıştır. Örneğin, genetik çalışmalarda kontroller sıklıkla yaş, cinsiyet ve ikamet bölgesine göre eşleştirilerek seçilir.[1]Bu metodolojik yaklaşım, vaka ve kontroller arasında gözlemlenen farklılıkların bu geniş faktörlere atfedilme olasılığının daha düşük olmasını sağlayarak, yaş ve cinsiyetin yanı sıra coğrafi veya yerel çevresel maruziyetlerin hastalığın gelişimi veya sunumu üzerindeki potansiyel etkisini dolaylı olarak vurgular. Ancak, yaşam tarzı, diyet veya benzersiz maruziyetler gibi spesifik çevresel unsurların ACPA-negatif RA’nın başlangıcına veya ilerlemesine tam olarak nasıl katkıda bulunduğu, mevcut araştırmalarda detaylandırılmamıştır.
ACPA-Negatif Romatoid Artritin Biyolojik Arka Planı
Section titled “ACPA-Negatif Romatoid Artritin Biyolojik Arka Planı”Romatoid artrit (RA), başlıca eklemleri etkileyen, kronik inflamasyon ile karakterize sistemik bir otoimmün hastalıktır.[6]Hastalık, sonuçlarında önemli değişkenlik gösterir ve sitrüllinlenmiş peptid antijenlerine (ACPA) karşı antikorların varlığı veya yokluğu, hastalık şiddetinin önemli bir klinik belirleyicisi olarak hizmet eder.[1] ACPA-negatif RA, genetik temelleri ve potansiyel olarak patofizyolojik mekanizmaları açısından ACPA-pozitif RA’dan farklı, ayrı bir klinik alt grubu temsil eder.[1] ACPA-negatif RA’nın benzersiz biyolojik özelliklerini anlamak, hedefe yönelik tanı ve tedavi stratejileri geliştirmek için kritik öneme sahiptir.
Genetik Mimari ve Alt Tip Özgüllüğü
Section titled “Genetik Mimari ve Alt Tip Özgüllüğü”RA’nın genetik manzarası karmaşıktır ve çeşitli genetik varyantların ve çevresel maruziyetlerin etkileşimini içerir.[1] Özellikle, ACPA-pozitif ve ACPA-negatif RA, başlıca insan lökosit antijeni (HLA) bölgesinde olmak üzere, risk allel frekanslarında önemli farklılıklar göstermektedir.[1] HLA-DRB1 ve PTPN22 varyantları ACPA-pozitif RA ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilirken, HLA-DR3 alleli ACPA-negatif RA ile bir ilişki göstermektedir.[2] Ayrıca, belirli HLA-DRB1*13 allelleri, ACPA-pozitif ve ACPA-negatif RA geliştirme riski üzerinde zıt etkiler göstermekte ve bu alt grupların farklı genetik etiyolojilerini vurgulamaktadır.[14] HLA bölgesinin ötesinde, 2. kromozomdaki RPS12P4lokusu yakınındaki bir tek nükleotid polimorfizmi (SNP), ACPA-negatif RA için geçici bir aday lokus olarak tanımlanmıştır.[1] Buna karşılık, ACPA otoantikorlarının oluşumuna yol açan peptitlerin sitrüllenmesinde rol oynayan PADI4 gibi genler, ACPA-pozitif hastalıkta daha güçlü bir şekilde rol oynamaktadır.[5] STAT4, TRAF1-C5, CTLA4, IRAK1 (RA’nın kadınlarda daha sık görülmesi göz önüne alındığında X kromozomu üzerinde), ARID5B, IKZF3, APOM ve REL gibi diğer genetik lokuslar genel olarak RA ile ilişkilendirilmiştir, ancak ACPA-negatif RA’daki spesifik rolleri veya farklı ilişkilendirmeleri daha fazla aydınlatma gerektirmektedir.[2]
İmmün Hücre Disregülasyonu ve Moleküler Sinyalleşme
Section titled “İmmün Hücre Disregülasyonu ve Moleküler Sinyalleşme”Romatoid artrit patogenezi, karmaşık immün hücre disregülasyonunu ve girift sinyal yollarını içerir. T hücreleri bu sürecin merkezinde yer alır; T hücre gelişimi için kritik olan Notch sinyal yolunda bir transkripsiyon faktörü olanRBPJ ve sinyal iletiminde görev alan T hücre reseptörü zeta zincirini kodlayan CD247 gibi genler, bunların önemini vurgulamaktadır.[15] PTPN22 geni, esas olarak ACPA-pozitif RA ile bağlantılı olsa da, T hücre aktivasyonunu değiştiren ve immün yanıtları etkileyen bir protein tirozin fosfataz kodlar.[15] Ek olarak, CD84 homofilik bir adezyon molekülü olarak işlev görür ve interferon-gamma salgısını artırarak T hücre aktivasyonuna ve inflamatuar yanıtlara katkıda bulunur.[16] REL dahil olmak üzere NF-kappaB transkripsiyon faktörleri ailesi, immün ve inflamatuar yanıtların düzenlenmesinde de önemli bir rol oynar; REL RA için bir risk lokusu olarak tanımlanmıştır.[9] Dahası, bir interferon düzenleyici faktörü kodlayan IRF5 geni, immün düzenlemeyi etkileyen, RA ile ilişkili bir promotor bölge haplotipine sahiptir.[17] Anahtar proteinleri, enzimleri ve transkripsiyon faktörlerini içeren bu moleküler ve hücresel yollar, RA’daki immün disregülasyonun temelini oluşturan karmaşık düzenleyici ağlara katkıda bulunur; ACPA-pozitif ve ACPA-negatif alt gruplar arasında muhtemel farklılıklar mevcuttur.
Enflamatuvar Mediyatörler ve Kompleman Yolları
Section titled “Enflamatuvar Mediyatörler ve Kompleman Yolları”RA’daki enflamatuvar süreçler, sitokinler ve kompleman sisteminin bileşenleri dahil olmak üzere moleküler mediyatörlerin bir kaskadı tarafından yönlendirilir. IL6R lokusu, non-sinonim SNP’si rs8192284 ile dolaşımdaki IL6R seviyeleri ile ilişkilidir ve RA riski ile bağlantılıdır, bu da IL6’yı enflamasyonda kritik bir sitokin haline getirir.[5] Başka bir anahtar molekül olan CCR6, Th17 hücrelerini diğer yardımcı T-hücrelerinden ayıran bir hücre yüzey proteini olarak, artritik eklemlerden alınan sinoviyositler onun ligandı olan CCL20’yi ürettiği için enflamasyonda rol oynar.[15]Doğal immün sistem, hastalık progresyonuna katkıda bulunan birçok aktörle birlikte artritte kritik bir şekilde rol alır.[18] Kompleman sistemi, özellikle C5 bileşeni, RA’daki antikor aracılı enflamasyona da önemli ölçüde katkıda bulunur.[2] Çalışmalar, C5 eksikliği olan farelerin kollajen kaynaklı artrite dirençli olduğunu ve anti-C5 monoklonal antikor tedavisinin yerleşik hastalığı önleyebileceğini ve iyileştirebileceğini göstermiştir.[19] Kompleman aktivasyonu ile bağlantılı olan TRAF1-C5lokusu, RA için doğrulanmış bir risk lokusudur ve bu moleküler yolların hastalık patofizyolojisindeki rolünü daha da içermektedir.[2] Bu biyomoleküller ve bunlarla ilişkili yollar, ACPA-negatif alt grubu dahil olmak üzere, RA’daki enflamatuvar yanıtı anlamak ve modüle etmek için kritik hedefleri temsil etmektedir.
Eklem ve Sistemik Hastalığın Patofizyolojisi
Section titled “Eklem ve Sistemik Hastalığın Patofizyolojisi”Romatoid artrit, başlıca eklemleri etkileyen kronik inflamasyon ile karakterize olup, ilerleyici eklem hasarına yol açar.[6] RA’daki eklem yıkımının şiddeti genetik yatkınlıktan etkilenir.[20] ACPA-negatif ve ACPA-pozitif RA’daki eklem yıkımını farklılaştıran spesifik mekanizmalar hala aydınlatılmakta olsa da, farklı genetik profiller hastalığın doku düzeyinde nasıl seyrettiğine dair farklılıklar olduğunu düşündürmektedir. Örneğin, Th17 hücre aktivitesinde CCR6’nın rolü ve sinoviyositler tarafından üretilen ligandı CCL20, eklem mikroçevresi içindeki spesifik hücresel etkileşimlere işaret etmektedir.[15]Sistemik olarak RA, eklemlerin ötesinde daha geniş sonuçları olan otoimmün bir durumdur. RA’daki kadın baskınlığı (kadınların erkeklere oranı 3:1), dişi hücrelerde ara sıra X inaktivasyonundan kaçarak hastalık yatkınlığına katkıda bulunabilecek X kromozomundakiIRAK1 lokusu gibi potansiyel cinsiyete bağlı biyolojik faktörleri vurgulamaktadır.[5] Sigara içimi gibi çevresel faktörler, HLA-DR ortak epitop genleri gibi genetik yatkınlıklarla etkileşime girerek seropozitif RA riskini önemli ölçüde artırmaktadır.[21] Bu gen-çevre etkileşimi, RA’nın karmaşık etiyolojisinin altını çizmekte ve farklı çevresel tetikleyicilerin veya bunların genetik faktörlerle etkileşimlerinin ACPA-negatif RA’nın belirgin klinik sunumuna da katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.
Farklılaşmış İmmün Tanıma ve Antijen Sunumu
Section titled “Farklılaşmış İmmün Tanıma ve Antijen Sunumu”ACPA-negatif romatoid artritin (RA) patogenezi, başlıca ACPA-pozitif RA’dan insan lökosit antijeni (HLA) bölgesindeki farklı genetik etiyolojilerle karakterizedir.[1] T hücrelerine antijen sunumu için kritik olan bu bölge, ACPA-negatif RA’ya yatkınlığı etkileyen alleller barındırır. Örneğin, HLA-DR3 spesifik olarak ACPA-negatif RA ile ilişkilendirilmiş olup, bu alt grupta immün yanıtı yönlendiren benzersiz bir antijen işleme ve sunumu profilini düşündürmektedir.[22] Dahası, spesifik HLA-DRB1*13allelleri, ACPA-pozitif ve ACPA-negatif RA geliştirme riski üzerinde zıt etkiler sergileyerek, bu hastalık fenotiplerinin altında yatan immün tanıma yollarındaki temel bir farklılaşmayı vurgulamaktadır.[14] Bu farklı HLA ilişkilendirmeleri, ACPA-negatif hastalıkta enflamatuar kaskadı başlatan ve sürdüren farklı otoantijen setlerinin veya bunların farklı bir şekilde sunulmasının rol oynadığını ima etmektedir.
Lenfosit Sinyalizasyonu ve Aktivasyonunun Modülasyonu
Section titled “Lenfosit Sinyalizasyonu ve Aktivasyonunun Modülasyonu”Antijen sunumunun ötesinde, çeşitli hücre içi sinyal kaskadları, ACPA-negatif RA’da görülen düzensiz immün hücre aktivasyonuna katkıda bulunur. T-hücre reseptör zeta zincirini kodlayan CD247 geni, antijen tanımayı aşağı akış sinyal iletim yollarına bağlayan T-hücre reseptör-CD3 kompleksinin kritik bir bileşenidir ve mutasyonu inflamatuar artrite yol açabilir.[15] Diğer bir ilgili lokus, daha önce sistemik lupus eritematozus ile ilişkilendirilmiş, doğuştan gelen immün sinyalizasyonda rol oynayan ve RA için yeni bir ilişkilendirme olarak tanımlanmış bir X kromozomu geni olan IRAK1’dir.[5] T-hücre gelişimi için gerekli olan Notch sinyalizasyon yolunun bir bileşeni olan RBPJ gibi transkripsiyon faktörleri ve immün yanıtlarda rol alan NF-kappaB ailesinin bir üyesi olan REL, lenfosit proliferasyonu, farklılaşması ve sağkalımı için kritik olan gen ekspresyonunu düzenler; düzensizlikleri otoimmün duruma potansiyel olarak katkıda bulunabilir.[15]
Enflamatuvar Kaskad ve Sitokin Sinyalleşmesi
Section titled “Enflamatuvar Kaskad ve Sitokin Sinyalleşmesi”ACPA-negatif RA’da enflamasyonun sürdürülmesi, karmaşık sitokin ağları ve sinyal yollarını içerir. İnterlökin-6 (IL-6) reseptörünü kodlayanIL6R lokusu, RA ile ilişkilidir; ligandi IL-6 ise tosilizumab gibi biyolojik tedaviler tarafından hedeflenen anahtar bir enflamatuvar sitokindir.[5] TRAF1-C5 lokusu, RA için başka bir risk faktörünü temsil eder; tümör nekroz faktörü reseptör ilişkili faktör 1 (TRAF1) ve kompleman bileşeni 5 (C5) yollarını enflamatuvar yanıtlara dahil eder; burada C5’in hayvan modellerinde antikor aracılı enflamasyon ve artrit için kritik olduğu gösterilmiştir.[2] Ayrıca, Th17 hücrelerini ayırt eden bir hücre yüzey proteini olan CCR6, sinoviyositler ligandi CCL20’ı ürettiği için bu pro-enflamatuvar T-hücrelerini etkilenen eklemlere çekmede rol oynar; bu da anti-CCR6 antikorlarını artriti hafifletmek için potansiyel bir tedavi stratejisi haline getirir.[15]
Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Lokuslar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Lokuslar”ACPA-negatif RA’nın genel genetik mimarisi, ACPA-pozitif eşdeğerine kıyasla önemli farklılıklar göstermekte olup, ayrı genetik ve fonksiyonel çalışmalara olan ihtiyacın altını çizmektedir.[1] Başlıca farklılıklar HLA bölgesinde yoğunlaşırken, diğer olası aday lokuslar yatkınlığa katkıda bulunmaktadır. Örneğin, kromozom 2 üzerindeki RPS12P4lokusunun yakınında bulunan bir tek nükleotid polimorfizmi (SNP), ACPA-negatif RA için olası bir aday lokus olarak tanımlanmıştır; bu da onun ribozomal protein sentezinde veya hastalık gelişimini etkileyebilecek diğer hücresel süreçlerde potansiyel bir rol oynadığını düşündürmektedir.[1]Bu spesifik genetik varyasyonlar, gen regülasyonunu, protein modifikasyonunu ve diğer moleküler kontrolleri etkileme olasılığı taşımakta, hücresel fonksiyonlarda değişikliklere yol açarak nihayetinde ACPA-negatif RA’nın kendine özgü klinik tablosuna ve hastalık seyrine katkıda bulunmaktadır.
Genetik Ayrım ve Tanısal Çıkarımlar
Section titled “Genetik Ayrım ve Tanısal Çıkarımlar”ACPA-negatif romatoid artrit, ACPA-pozitif romatoid artritten genetik olarak farklı kabul edilmektedir; yapılan çalışmalar bugüne kadar tanımlanmış spesifik genetik ilişkilendirmelerde minimal veya hiç örtüşme olmadığını göstermektedir.[1] Bu genetik heterojenite, ACPA-negatif RA’nın ACPA-pozitif karşılığına kıyasla farklı temel moleküler yollardan kaynaklandığını düşündürmektedir.[1]Bu tür ayrımlar, tanısal faydayı iyileştirmek, geniş klinik kriterlerin ötesine geçerek romatoid artrit alt gruplarının potansiyel olarak daha hassas, genetik olarak bilgilendirilmiş sınıflandırmalarına ulaşmak için çok önemlidir. ACPA-negatif RA’nın benzersiz genetik yapısı, spesifik biyobelirteçlerini ortaya çıkarmak için özel araştırmalara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır; bu da daha doğru tanılara ve patogenezinin daha iyi anlaşılmasına yol açabilir.[1]
Prognostik Değer ve Tedavi Seçimi
Section titled “Prognostik Değer ve Tedavi Seçimi”ACPA-negatif romatoid artritin belirgin genetik altyapıları, ACPA-pozitif hastalığa kıyasla potansiyel olarak farklı hastalık seyirleri ve prognozlar ima etmektedir.[1] Bu genetik farklılık, aynı zamanda çeşitli tedavilere verilen yanıtların iki alt grup arasında farklılık gösterebileceğini, bu durumun da tedavi seçimine incelikli bir yaklaşım gerektirdiğini düşündürmektedir. Örneğin, bir Japon kohortunda ACPA seropozitifliği, anti-tümör nekroz faktörü (TNF) yanıtının istatistiksel olarak anlamlı bir belirleyicisi olmasa da, ACPA durumunun farmakogenomik analizlere dahil edilmesi bile, tedavi kararlarını yönlendirmedeki potansiyel rolünün altını çizmektedir.[10] Bu benzersiz genetik profilleri anlamak, tedavilerin ACPA-negatif RA’yı yönlendiren spesifik moleküler yollara göre uyarlandığı, hasta sonuçlarını optimize eden ve etkisiz tedavileri minimize eden kişiselleştirilmiş tıp için zemin hazırlayabilir.[1]
Örtüşen Fenotipler ve Risk Tabakalandırması
Section titled “Örtüşen Fenotipler ve Risk Tabakalandırması”Genetik araştırmalar, ACPA-negatif romatoid artritin, ACPA-pozitif RA ile ilişkili olanlardan farklı otoimmün durumlarla genetik bağlantılar ve patojenik yollar paylaşabileceğini göstermektedir.[1] Örneğin, ACPA-pozitif RA’nın, PTPN22 gibi, tip I diyabette de gözlemlenen yerleşik genetik ilişkilendirmeleri bulunmaktadır.[1]Bu, ACPA-negatif RA’nın ilişkili durumların veya örtüşen fenotiplerin benzersiz bir spektrumuna sahip olabileceğini düşündürmektedir. İleri genetik içgörülerin, RA gibi kriter tabanlı hastalıkların sınıflandırmasını iyileştirmesi ve farklı hastalık alt gruplarında yer alan spesifik moleküler yollara dair göstergeler sunması beklenmektedir.[1] Bu gelişmiş anlayış, daha kesin risk tabakalandırması için hayati olup, yüksek riskli bireylerin belirlenmesini ve ACPA-negatif RA’nın altında yatan farklı mekanizmalara göre uyarlanmış önleme stratejilerinin geliştirilmesini sağlamaktadır.
Acpa Negatif Romatoid Artrit Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Acpa Negatif Romatoid Artrit Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayalı olarak acpa negatif romatoid artritin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Doktorumun RA olduğumu anlaması neden bu kadar uzun sürdü?
Section titled “1. Doktorumun RA olduğumu anlaması neden bu kadar uzun sürdü?”Çünkü ACPA-negatif RA’nız var; bu da doktorların genellikle aradığı spesifik antikor biyobelirteçlerinden yoksundur. Bu durum, tanının belirtilerinize ve daha az spesifik inflamatuar belirteçlere daha fazla dayanması gerektiği anlamına gelir ve bu da genellikle kesin teşhiste gecikmelere yol açar.
2. Arkadaşımın RA’sı var, ancak semptomları benimkinden farklı görünüyor. Neden?
Section titled “2. Arkadaşımın RA’sı var, ancak semptomları benimkinden farklı görünüyor. Neden?”Romatoid artrit çok çeşitli bir durumdur. Sizin ACPA-negatif RA’nız ve arkadaşınızın ACPA-pozitif RA’sı, potansiyel olarak farklı hastalık birimleri olarak giderek daha fazla tanınmaktadır. Bunlar farklı genetik temellere, klinik tablolara ve hatta tedaviye yanıtlara sahip olabilir.
3. ACPA-negatif RA’m diğer RA türlerinden daha mı az şiddetli?
Section titled “3. ACPA-negatif RA’m diğer RA türlerinden daha mı az şiddetli?”Değişir. ACPA-pozitif RA sıklıkla daha agresif bir hastalık seyri ile ilişkilendirilirken, bazı çalışmalar ACPA-negatif hastaların bir alt grubu için potansiyel olarak daha hafif bir hastalık seyri önermektedir. Ancak, ACPA-negatif RA hala şiddetli olabilir ve önemli eklem hasarına neden olabilir.
4. Doktorlar neden benim tipimdeki RA için basit bir kan testine sahip değil?
Section titled “4. Doktorlar neden benim tipimdeki RA için basit bir kan testine sahip değil?”Bu önemli bir zorluktur çünkü ACPA-negatif RA’da, ACPA-pozitif RA’yı tanımlayan spesifik otoantikor biyobelirteçleri bulunmamaktadır. Araştırmacılar, tanıyı geliştirmek ve hızlandırmak amacıyla ACPA-negatif RA için benzersiz tanısal biyobelirteçler tanımlamak üzere aktif olarak çalışmaktadırlar.
5. Tedavimin ACPA-pozitif RA’sı olan birinden farklı olmasını beklemeli miyim?
Section titled “5. Tedavimin ACPA-pozitif RA’sı olan birinden farklı olmasını beklemeli miyim?”Muhtemelen evet. Belirli biyolojik tedavilere verilen yanıtların iki alt tip arasında farklılık gösterebileceğine dair kanıtlar mevcuttur. Doktorunuz, tedavi planınızı kişiselleştirmek için tedavi kararlarını yönlendirirken spesifik ACPA-negatif tanınızı göz önünde bulunduracaktır.
6. Çocuklarım ACPA-negatif RA’mı kesinlikle miras alacak mı?
Section titled “6. Çocuklarım ACPA-negatif RA’mı kesinlikle miras alacak mı?”Mutlaka değil. RA’nın genetik bir bileşeni olsa da, ACPA-negatif RA için genetik bağlantılar daha az net tanımlanmıştır ve genellikle ACPA-pozitif RA’nınkilerle örtüşmez. Tek bir gen aracılığıyla basitçe aktarılmayan, karmaşık, multifaktöriyel bir durum olarak kabul edilir.
7. Bilim insanları neden benim RA tipim hakkında daha az şey biliyor gibi görünüyor?
Section titled “7. Bilim insanları neden benim RA tipim hakkında daha az şey biliyor gibi görünüyor?”Tarihsel olarak, araştırmaların çoğu, özellikle büyük genetik çalışmalar, ACPA-pozitif RA’ya odaklanmıştır. Bu durum, ACPA-negatif RA’yı incelemede daha az spesifik genetik bilgiye ve zorluklara yol açmış, ACPA-pozitif forma kıyasla biyolojik temelinin daha az anlaşılmasına neden olmuştur.
8. Ailemin RA öyküsü, spesifik ACPA-negatif tanımım için bir anlam taşıyor mu?
Section titled “8. Ailemin RA öyküsü, spesifik ACPA-negatif tanımım için bir anlam taşıyor mu?”Aile öyküsü, genellikle RA için daha yüksek bir riske işaret eder. Ancak, ACPA-negatif RA için spesifik genetik yatkınlıklar hala ortaya çıkarılmakta olup, ACPA-pozitif RA ile bağlantılı olanlardan farklı görünmektedir. Bu durum genel bir yatkınlığa işaret etse de, alt tipiniz için spesifik genetik yolları tam olarak belirlemez.
9. Genetik bir test, ACPA-negatif RA’mın nasıl ilerleyebileceğini söyleyebilir mi?
Section titled “9. Genetik bir test, ACPA-negatif RA’mın nasıl ilerleyebileceğini söyleyebilir mi?”Şu anda, genetik testler ACPA-negatif RA’nın ilerlemesini tahmin etmek için rutin olarak kullanılmamaktadır. Daha az tanımlanmış genetik manzara ve güçlü tek genetik ilişkilendirmelerin yokluğu nedeniyle, araştırmacılar bu tür tahminsel içgörüler sunabilecek spesifik belirteçleri belirlemek için hala çalışmaktadır.
10. Araştırmacıların ACPA-negatif RA hakkında net yanıtlar bulması neden bu kadar zor?
Section titled “10. Araştırmacıların ACPA-negatif RA hakkında net yanıtlar bulması neden bu kadar zor?”Önemli bir engel, ACPA-negatif RA için çalışma kohortlarının küçük boyutlu olmasıdır; bu durum, anlamlı genetik ilişkilendirmeleri saptamak için gereken istatistiksel gücü sınırlamaktadır. Bu durum, bulguların tekrarlanmasını da zorlaştırmaktadır; ki bu da araştırma sonuçlarını doğrulamak ve anlayışı ilerletmek için hayati öneme sahiptir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Padyukov, L, et al. “A genome-wide association study suggests contrasting associations in ACPA-positive versus ACPA-negative rheumatoid arthritis.”Ann Rheum Dis, 2011.
[2] Plenge, R. M. et al. “STAT4 and the risk of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus.”N Engl J Med, vol. 357, 2007, pp. 977–986.
[3] Okada, Yuta, et al. “Genetics of rheumatoid arthritis contributes to biology and drug discovery.”Nature, vol. 506, no. 7486, 2014, pp. 37-43.
[4] Hu, H. J., et al. “Common variants at the promoter region of the APOM confer a risk of rheumatoid arthritis.”Exp Mol Med, vol. 43, no. 11, 2011, pp. 770-776.
[5] Eyre, S, et al. “High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis.”Nature Genetics, vol. 45, no. 5, 2013, pp. 511–16. PMID: 23143596.
[6] Raychaudhuri, S, et al. “Common variants at CD40and other loci confer risk of rheumatoid arthritis.”Nature Genetics, vol. 40, no. 11, 2008, pp. 1313–18. PMID: 18794853.
[7] Wellcome Trust Case Control Consortium. “Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.” Nature, vol. 447, no. 7145, 2007, pp. 661-78. PMID: 17554300.
[8] Arnett, FC, et al. “The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis.”Arthritis & Rheumatism, vol. 31, no. 3, 1988, pp. 315–24.
[9] Gregersen, P. K., et al. “REL, encoding a member of the NF-kappaB family of transcription factors, is a newly defined risk locus for rheumatoid arthritis.”Nat Genet, vol. 41, no. 7, 2009, pp. 820-32. PMID: 19503088.
[10] Honne, K, et al. “A longitudinal genome-wide association study of anti-tumor necrosis factor response among Japanese patients with rheumatoid arthritis.”Arthritis Res Ther, 2016.
[11] Prevoo, ML, et al. “Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis.”Arthritis & Rheumatism, vol. 38, no. 1, 1995, pp. 44–48.
[12] Cui, J, et al. “Genome-wide association study and gene expression analysis identifies CD84as a predictor of response to etanercept therapy in rheumatoid arthritis.”PLoS Genetics, vol. 9, no. 4, 2013, e1003444. PMID: 23555300.
[13] Wei, W. H., et al. “Genotypic variability based association identifies novel non-additive loci DHCR7 and IRF4in sero-negative rheumatoid arthritis.”Scientific Reports, vol. 7, no. 1, 2017, p. 5371.
[14] Lundström, E., et al. “Opposing effects of HLA-DRB1*13 alleles on the risk of developing anti-citrullinated protein antibody-positive and anti-citrullinated protein antibody-negative rheumatoid arthritis.”Arthritis Rheum, vol. 60, no. 4, 2009, pp. 924-930.
[15] Stahl, E. A., et al. “Genome-wide association study meta-analysis identifies seven new rheumatoid arthritis risk loci.”Nat Genet, vol. 42, no. 6, 2010, pp. 508-514.
[16] Martin, M., et al. “CD84 functions as a homophilic adhesion molecule and enhances IFN-gamma secretion: adhesion is mediated by Ig-like domain 1.” Journal of Immunology, vol. 167, no. 7, 2001, pp. 3668-3676.
[17] Sigurdsson, S., et al. “Association of a haplotype in the promoter region of the interferon regulatory factor 5 gene with rheumatoid arthritis.”Arthritis & Rheumatism, vol. 56, no. 7, 2007, pp. 2202-2210.
[18] Ji, Hong, et al. “Arthritis critically dependent on innate immune system players.”Immunity, vol. 16, no. 1, 2002, pp. 157-168.
[19] Wang, Yang, et al. “A role for complement in antibody-mediated inflammation: C5-deficient DBA/1 mice are resistant to collagen-induced arthritis.”Journal of Immunology, vol. 164, no. 8, 2000, pp. 4340-4347.
[20] Knevel, Rachel, et al. “Genetic predisposition of the severity of joint destruction in rheumatoid arthritis: a population-based study.”Annals of the Rheumatic Diseases, vol. 71, no. 5, 2012, pp. 707-709.
[21] Padyukov, Leonid, et al. “A gene-environment interaction between smoking and shared epitope genes in HLA-DR provides a high risk of seropositive rheumatoid arthritis.”Arthritis & Rheumatism, vol. 50, no. 10, 2004, pp. 3085-3092.
[22] Verpoort, K. N., et al. “Association of HLA-DR3 with anti-cyclic citrullinated peptide antibody-negative rheumatoid arthritis.”Arthritis Rheum, vol. 52, no. 10, 2005, pp. 3058-3062.