Asit Seramidaz

Giriş

Asit seramidaz (ASAH1), sfingolipid metabolizmasında kritik bir rol oynayan bir lizozomal enzimdir. Bir lipit molekülü olan seramidin sfingozin ve bir serbest yağ asidine hidrolizini katalize eder. Bu enzimatik etki, hücreler içindeki seramid ve sfingozin dengesini korumak için esastır; bunların her ikisi de çeşitli hücresel süreçlerde rol oynayan güçlü biyoaktif lipitlerdir.

Biyolojik Temel

Seramidler, sfingolipid metabolizmasının merkezindedir ve hücre büyümesi, farklılaşma, apoptoz (programlanmış hücre ölümü) ve inflamasyon dahil çeşitli hücresel fonksiyonlarda yer alır. Asit seramidaz aktivitesinin ürünü olan sfingozin, daha ileri fosforilasyona uğrayarak önemli bir sinyal molekülü olan sfingozin-1-fosfata dönüştürülebilir. Seramid, sfingozin ve sfingozin-1-fosfat arasındaki sıkıca düzenlenmiş denge, uygun hücresel fonksiyon ve organizma sağlığı için kritik öneme sahiptir. Lipit bileşenleri de dahil olmak üzere metabolit profillerini etkileyen genetik varyasyonlar, insan sağlığını anlamada önemli bir çalışma alanıdır.^[1] Çalışmalar, lipit seviyeleri ve yağ asidi kompozisyonunun genetik temelini araştırmış, genetik varyantların bu metabolik özellikler üzerindeki etkisini vurgulamıştır.^[2]

Klinik Önemi

Asit seramidazın işlev bozukluğu ciddi sağlık sonuçlarına yol açabilir. ASAH1 aktivitesindeki bir eksiklik, nadir, kalıtsal bir lizozomal depolama hastalığı olan Farber hastalığına (Farber lipogranülomatozu olarak da bilinir) neden olur. Farber hastalığında, seramid çeşitli dokularda birikerek ağrılı, ilerleyici deforme edici eklem şişliği, subkutan nodüller, larengeal tutuluma bağlı ses kısıklığı ve şiddetli formlarda nörolojik bozulma dahil olmak üzere bir dizi semptoma yol açar. Genetik varyantların, lipidleri içerenler gibi metabolik yollar üzerindeki etkisi, yaygın multifaktöriyel hastalıkların etiyolojisinde giderek daha fazla tanınmaktadır.^[1]

Sosyal Önem

Asit seramidaz ve genetik varyasyonlarının incelenmesi büyük sosyal öneme sahiptir. Enzimin işlevini ve eksikliğinin sonuçlarını anlamak, Farber hastalığı için doğru tanı ve enzim replasman tedavisi veya substrat azaltma tedavisi gibi terapötik stratejilerin geliştirilmesi açısından hayati öneme sahiptir. Ayrıca, seramidlerin ve sfingozinin geniş sinyal rolleri göz önüne alındığında,ASAH1, seramid metabolizmasının düzensiz olabileceği çeşitli kanserler, enflamatuar bozukluklar ve metabolik hastalıklar dahil olmak üzere diğer durumlarla potansiyel ilişkisi açısından da araştırılmaktadır. Lipid ve metabolit profillerini etkileyen genetik varyantlar üzerine yapılan araştırmalar, hastalık yatkınlığı ve kişiselleştirilmiş tıp konusunda daha geniş bir anlayışa katkıda bulunmaktadır.^[1]

Çalışma Tasarımında ve İstatistiksel Çıkarımda Sınırlamalar

Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), acid ceramidase gibi özelliklere yönelik bulguların kapsamlılığını ve güvenilirliğini etkileyebilecek doğası gereği çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla karşı karşıyadır. Başlıca bir endişe, kompleks fenotiplerin yaygın bir özelliği olan küçük etki boyutlu genetik varyantları saptamak için yeterli istatistiksel güce sahip olmayabilecek orta kohort boyutları nedeniyle yanlış negatif bulgu potansiyelidir.^[3] Ayrıca, erken GWAS dizilerinde mevcut tüm SNP’lerin bir alt kümesinin kullanılması, yetersiz genomik kapsama nedeniyle bazı nedensel genlerin veya düzenleyici bölgelerin tamamen gözden kaçırılabileceği anlamına gelir; bu da acid ceramidase gibi bir aday geni kapsamlı bir şekilde inceleme yeteneğini sınırlar.^[4] Yalnızca cinsiyet-havuzlu analizler yapma uygulaması, çoklu test yüklerini hafifletirken, acid ceramidase metabolizması veya işlevi ile ilgili olabilecek cinsiyete özgü genetik ilişkilendirmeleri gizleyebilir ve bu da onun genetik mimarisinin eksik anlaşılmasına yol açabilir.^[4] Dahası, gözlemlenen ilişkilendirmeler genellikle titiz bir doğrulamayı gerektirir, çünkü birçok başlangıçtaki GWAS bulgusu farklı kohortlarda tutarlı bir şekilde tekrarlanamaz; bu durum muhtemelen yanlış pozitifler, replikasyon çalışmalarında yetersiz istatistiksel güç veya çalışma popülasyonları arasındaki gerçek farklılıklardan kaynaklanabilir.^[3] İmputasyon yöntemleri, eksik genotipleri çıkarmak ve farklı belirteç setlerine sahip çalışmalar arasında karşılaştırmaları kolaylaştırmak için kullanılsa da, bu süreçler genotip-fenotip ilişkilendirmelerinin doğruluğunu etkileyebilecek küçük ama ölçülebilir bir hata oranı ortaya çıkarır.^[5] Ek olarak, yalnızca çok değişkenli ilişkilendirmelere odaklanmak gibi istatistiksel modellemedeki seçimler, SNP’ler ve bir fenotip arasındaki önemli iki değişkenli ilişkileri farkında olmadan gözden kaçırabilir ve potansiyel olarak daha basit genetik etkileri maskeleyebilir.^[6]

Genellenebilirlik ve Fenotip Karakterizasyonunda Zorluklar

Genetik bulguların genellenebilirliği, çalışma popülasyonlarının demografik özellikleriyle sıklıkla kısıtlanmaktadır. Framingham Kalp Çalışması gibi birçok temel GWAS kohortu, esas olarak orta yaşlıdan yaşlıya kadar olan Avrupa kökenli bireylerden oluşmakta, böylece sonuçların genç popülasyonlara veya diğer etnik ve ırksal kökenlere sahip bireylere uygulanabilirliğini kısıtlamaktadır.^[3] Bu çeşitlilik eksikliği, diğer atasal gruplarda acid ceramidase’ı etkileyen genetik varyantların veya bu popülasyonlara özgü gen-çevre etkileşimlerinin tamamen gözden kaçırılabileceği veya yanlış yorumlanabileceği anlamına gelmektedir. Ayrıca, boylamsal çalışmalarda sonraki muayenelerde toplanan DNA örneklerine dayanılması, sağkalım yanlılığına yol açarak, gözlemlenen genetik profilleri potansiyel olarak daha uzun yaşayan veya daha sağlıklı kalanlara doğru çarpıtabilir.^[3] Fenotip ölçümü ve tanımı da önemli zorluklar teşkil etmektedir. Özellikler bazen tek bir ölçümle belirlenir, bu da genetik ilişkilendirme analizlerinde yanlış sınıflandırmaya ve düşük hassasiyete yol açabilir.^[6] Özellikler, bazen on yıllara yayılan ve farklı ekipmanlar içeren uzun süreler boyunca ortalaması alındığında, genlerin ve çevresel faktörlerin geniş bir yaş aralığında tutarlı bir etkiye sahip olduğu varsayımıyla yanlış sınıflandırmaya neden olabilir ve yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilir.^[7]Böbrek fonksiyonu için sistatin C gibi doğrulanmış belirteçler kullanıldığında bile, bu belirteçlerin birincil amaçlanan ölçümlerinin ötesinde, kardiyovasküler hastalık riski gibi daha geniş fizyolojik durumları yansıtabileceği kabul edilmektedir, bu da genetik ilişkilendirmelerin doğrudan yorumlanmasını zorlaştırmaktadır.^[6]

Dikkate Alınmayan Faktörler ve Kalan Mekanistik Boşluklar

Birçok çalışmada bilinen karıştırıcı faktörler için yapılan sağlam istatistiksel düzeltmelere rağmen, genetik yatkınlıklar, çevresel maruziyetler ve yaşam tarzı faktörleri arasındaki karmaşık etkileşim, kapsamlı bir anlayış için önemli bir zorluk olmaya devam etmektedir. Araştırmacılar ölçülebilir karıştırıcı faktörleri hesaba katmaya çalışsa da,asit seramidaz gibi özellikler üzerindeki genetik varyantların etkisini değiştirebilecek çevresel veya gen-çevre etkileşimlerinin tam spektrumu genellikle tam olarak yakalanamamaktadır.^[6] Bu sınırlama, tanımlanan genetik varyantların fenotipik varyansın yalnızca küçük bir kısmını açıkladığı “kayıp kalıtım” fenomenine katkıda bulunmakta, bu da diğer birçok genetik, epigenetik veya çevresel faktörün ya da bunların etkileşimlerinin henüz keşfedilmediğini düşündürmektedir. Gözlemlenen biyobelirteç ortalama seviyeleri, demografik özelliklerdeki ve deney metodolojilerindeki ince farklılıklar nedeniyle popülasyonlar arasında da farklılık gösterebilir; bu durum, çalışmaya özgü kalite kontrol önlemlerine rağmen, çalışmalar arası karşılaştırmalarda değişkenlik yaratabilir.^[8] Sonuç olarak, GWAS ilişkili lokusları tanımlasa da, bu bulguları genetik varyasyonların asit seramidaz aktivitesini ve fizyolojik sonuçlarını nasıl etkilediğine dair eksiksiz bir mekanistik anlayışa dönüştürmek, kapsamlı ileri fonksiyonel doğrulama ve karmaşık biyolojik yolların araştırılmasını gerektirmektedir.^[3]

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, hücresel süreçleri, metabolizmayı ve hastalık yatkınlığını etkilemede kritik bir rol oynar, genellikle asit seramidaz aktivitesi dahil olmak üzere lipid homeostazı ile ilgili yolları etkiler.ASAH1-AS1, PCM1 ve MTUS1 gibi genlerin yakınındaki veya içindeki varyantlar, seramid metabolizmasını dolaylı veya doğrudan modüle edebilen temel hücresel işlevlerde rol oynar. Örneğin, ASAH1-AS1, seramidlerin sfingozin ve yağ asitlerine parçalanması için kritik bir enzim olan asit seramidazı kodlayan ASAH1 geninin ekspresyonunu düzenleyebilen bir antisens RNA’dır. ASAH1-AS1 varyantlarındaki rs187109427 , rs147728103 ve rs112686215 gibi değişiklikler bu nedenle asit seramidaz seviyelerini ve aktivitesini etkileyebilir, hücresel seramid dengesini etkileyerek.PCM1 (Pericentriolar Material 1), sentrozom organizasyonu ve siliojenez için önemlidir; bunlar hücresel sinyalizasyonu ve taşınımını etkileyen, potansiyel olarak lipid damlacığı dinamiklerini ve ilgili metabolik yolları etkileyen süreçlerdir. Benzer şekilde, MTUS1 (Microtubule Associated Scaffold Protein 1), hücre döngüsü regülasyonu ve sitoiskelet bütünlüğünde rol oynayan bilinen bir tümör baskılayıcıdır; rs530281354 ve rs76701464 gibi varyantları hücre büyümesini ve seramid metabolizması ile etkileşime giren potansiyel olarak daha geniş metabolik sinyal yollarını etkileyebilir.^[9] JMJD1C ve NLRP12 gibi genlerdeki diğer varyantlar, gen regülasyonu ve immün yanıtlarda rol oynar; bunlar hücresel stres ve lipid metabolizması ile karmaşık bir şekilde bağlantılı yollardır. JMJD1C (Jumonji Domain Containing 1C), gen ekspresyonunu kontrol etmek için DNA’yı epigenetik olarak modifiye eden bir enzim olan bir histon demetilazdır. JMJD1C’deki rs10740131 gibi varyantlar, epigenetik manzarayı değiştirebilir, potansiyel olarak lipid sentezi, yıkımı veya taşınımında rol oynayan genlerin ekspresyonunu etkileyebilir, buna asit seramidaz aktivitesini düzenleyenler de dahildir.NLRP12 (NLR Family Pyrin Domain Containing 12), patojenleri ve tehlike sinyallerini algılayarak inflamatuar yanıtları başlatan doğuştan gelen immün sistemin anahtar bir bileşenidir. NLRP12’deki rs62143197 varyantı, immün hücre aktivasyonunu ve inflamatuar mediyatörlerin üretimini etkileyebilir; bunlar lipid metabolizmasını düzensizleştirdiği ve değişmiş seramid seviyelerine ve asit seramidaz fonksiyonuna katkıda bulunduğu bilinen faktörlerdir.^[10]

Birçok varyant, gen açısından yoğun bölgelerde bulunur veya kodlamayan elementleri içerir, bu da karmaşık düzenleyici rollere işaret eder. Örneğin, rs72701845 varyantı, sırasıyla protein işleme ve Golgi aygıtı fonksiyonunda rol oynayan LGMN(Legumain) veGOLGA5 (Golgin A5) genleri arasındaki bölgede yer almaktadır. Benzer şekilde, rs112151732 , ilaç metabolizması ve membran trafiğinde rol oynayan NAT2 (N-acetyltransferase 2) ve PSD3 (Pleckstrin and Sec7 Domain Containing 3) arasında yer almaktadır. rs191166394 varyantı, detoksifikasyon yolları ile de ilişkili olan NAT1 (N-acetyltransferase 1) ve NATP (N-acetyltransferase pseudogene) arasında bulunur.^[11] PTBP1P (Polypyrimidine Tract Binding Protein 1 Pseudogene) ve MIR4708 (microRNA 4708) arasında yer alan rs2127868 varyantı, kodlamayan RNA’ların ve psödogenlerin gen regülasyonu üzerindeki potansiyel etkisini vurgulamaktadır. MIR4708 gibi mikroRNA’lar gen ekspresyonunu baskılayabilir ve ilişkili bölgelerindeki varyasyonlar, seramid seviyelerini etkileyenler de dahil olmak üzere çok sayıda metabolik genin ekspresyonunu etkileyebilir. Özellikle, PCM1 ve ASAH1 arasında yer alan rs185743521 varyantı, ASAH1(asit seramidaz) ekspresyonu üzerinde doğrudan düzenleyici bir etkiye sahip olabileceği için özellikle alakalıdır, bu sayede seramid metabolizmasını ve ilişkili sağlık sonuçlarını doğrudan etkilemektedir.^[12]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs187109427 rs147728103 rs112686215	ASAH1-AS1	acid ceramidase measurement
rs533142655 rs200996427 rs138160281	PCM1	acid ceramidase measurement
rs530281354 rs76701464	MTUS1	acid ceramidase measurement
rs10740131	JMJD1C	interferon gamma measurement electrocardiography depressive symptom measurement, non-high density lipoprotein cholesterol measurement testosterone measurement amount of transforming growth factor-beta-induced protein ig-h3 (human) in blood
rs62143197	NLRP12	DnaJ homolog subfamily B member 2 measurement DnaJ homolog subfamily C member 17 measurement docking protein 2 measurement dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 measurement dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 3 measurement
rs72701845	LGMN - GOLGA5	level of transmembrane protein 106A in blood level of heparanase in blood acid ceramidase measurement level of proepiregulin in blood level of sialomucin core protein 24 in blood
rs112151732	NAT2 - PSD3	acid ceramidase measurement
rs191166394	NAT1 - NATP	acid ceramidase measurement
rs2127868	PTBP1P - MIR4708	acid ceramidase measurement level of integrin alpha-6 in blood
rs185743521	PCM1 - ASAH1	acid ceramidase measurement

Metabolik Yollar ve Temel Biyomoleküller

İnsan metabolizmasının karmaşık ağı, fizyolojik homeostazın sürdürülmesi için kritik öneme sahip çeşitli biyomolekülleri ve bunlarla ilişkili yolları içerir.^[1]İnsan serumundaki metabolit profilleri, bu devam eden biyolojik süreçlerin kapsamlı bir anlık görüntüsünü sunar.^[1] Temel metabolik bileşenler arasında, hücre zarlarının temel yapısal elemanları olan ve enerji kaynağı olarak hizmet eden yağ asitleri ve fosfolipidler gibi çeşitli lipitler yer alır. Örneğin, uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitleri, linoleik asit gibi esansiyel yağ asitlerinden sentezlenir ve FADS1 gibi enzimler fosfatidilkolin sentezinde önemli bir rol oynar.^[1] Lipit sentezinin ötesinde, metabolik yollar ayrıca yağ asitlerinin taşınmasını ve yıkımını da kapsar; bu süreçte yağ asitleri, beta-oksidasyon için mitokondriye taşınmak üzere serbest karnitine bağlanır.^[1] Bu süreç MCAD gibi enzimleri içerir ve aktivitesi, substrat görevi gören kısa ve orta zincirli açilkarnitinlerin konsantrasyonları aracılığıyla dolaylı olarak değerlendirilebilir.^[1]Diğer önemli bir biyomolekül olan ürik asit, hücre zarları boyunca hareketini kolaylaştıran ve serum konsantrasyonları ile atılımını etkileyenSLC2A9 (aynı zamanda GLUT9 olarak da bilinir) gibi spesifik taşıyıcılar tarafından düzenlenir.^[13]

Metabolik Özelliklerin Genetik Mimarisi

Genetik mekanizmalar, bireysel metabolik profiller ve anahtar biyomoleküllerin düzenlenmesi üzerinde derin bir etki göstermektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), metabolit seviyelerindeki bireyler arası değişkenliğe katkıda bulunan genetik varyantların tanımlanmasında önemli bir rol oynamıştır.^[1] Örneğin, FADS1-FADS2 gen kümesi içindeki yaygın genetik varyantlar ve yeniden yapılandırılmış haplotiple, fosfolipitlerdeki yağ asidi bileşimi ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.^[14] Bu genetik varyasyonlar, belirli FADS1 polimorfizmleri için minör allel homozigotlarının azalmış dehidrogenaz aktivitesi sergilemesiyle enzimatik aktiviteyi etkileyebilir ve bu da belirli yağ asitlerinin konsantrasyonlarında değişikliklere yol açar.^[1] Benzer şekilde, SLC2A9geni, serum ürik asit seviyelerinin kritik bir genetik belirleyicisidir; belirgin cinsiyete özgü etkiler ve ürat atılımı ile olan ilişkisi gösterilmiştir.^[13] SLC2A9’un alternatif eklenmesi, onun taşınmasını ve işlevini daha da değiştirebilir, bu da gen düzenlemesinin karmaşıklığını vurgulamaktadır.^[15] Diğer genetik lokuslar, MLXIPL’deki varyasyonlar gibi, plazma trigliserit seviyeleri ile ilişkilendirilmişken, çoklu lokuslardaki yaygın varyantlar dislipideminin poligenik yapısına katkıda bulunmaktadır.^[16]

Sistemik Sağlık ve Hastalık İlişkileri

Metabolik süreçlerdeki bozukluklar ve bunların genetik temelleri, çeşitli patofizyolojik durumlar ve sistemik sonuçlarla yakından ilişkilidir. Genetik olarak belirlenmiş metabotipler, beslenme ve yaşam tarzı gibi çevresel faktörlerle birlikte, bir bireyin yaygın multifaktöriyel hastalıklara yatkınlığını önemli ölçüde etkileyebilir.^[1]Örneğin, kardiyovasküler hastalık, lipid konsantrasyonlarını etkileyen lokuslardan etkilenir ve çoklu doymamış yağ asidi profillerini etkileyenFADS kümesi gibi genlerdeki varyasyonlarla ilişkilidir.^[5]Anormal lipid seviyeleriyle karakterize bir durum olan dislipidemi ve yüksek serum ürat (her ikisi de kardiyovasküler hastalık için biyobelirteçtir), tanımlanmış genetik faktörlerden etkilenir.^[9] LCAT eksikliği sendromlarının moleküler patolojisi, belirli enzim disfonksiyonlarının şiddetli lipidle ilişkili sağlık sorunlarına nasıl yol açabileceğini ayrıca göstermektedir.^[17] Ayrıca, sıklıkla SLC2A9varyantlarından etkilenen ürik asit metabolizmasındaki dengesizlikler, gut gelişiminde merkezi bir rol oynar ve metabolik sendrom ile böbrek hastalığı için daha geniş çıkarımları vardır.^[18]

Hücresel Süreçler ve Organa Özgü Etkiler

Sistemik metabolik regülasyonun ötesinde, belirli genler ve ürünleri temel hücresel işlevlere katkıda bulunur ve organa özgü ekspresyon ve etkiler sergiler. Örneğin, bir ürat taşıyıcısını kodlayanSLC2A9geni, üratın renal taşınması için çok önemlidir ve böbrek fonksiyonu ile genel ürat homeostazındaki önemini vurgular.^[19] SLC2A9 proteini ayrıca, dış yüzeysel vestibülünde, substrat seçiciliğinin kritik bir belirleyicisi olan yüksek oranda korunmuş hidrofobik bir motif içerir.^[20] Diğer genler, hücre bölünmesi sırasında hayati bir süreç olan mitotik hücre yuvarlaklaşmasını desteklediği bilinen AIP1 (WDR1) gibi çeşitli hücresel roller sergiler.^[21] Ek olarak, bir RING-H2 parmak ubikuitin ligazını kodlayan PJA1 geni, beyinde bolca eksprese edilir ve nörolojik süreçlerdeki rolünü düşündürmektedir.^[22] Bu örnekler, belirli genetik elementlerin hem genel hücresel mekanizmalara hem de özelleşmiş organ fonksiyonlarına nasıl katkıda bulunduğunu, genel biyolojik karmaşıklığı ve sağlığı etkilediğini vurgulamaktadır.

References

[1] Gieger C, et al. Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum. PLoS Genet. 2008 Nov 28;4(11):e1000282.

[2] Aulchenko, Yurii S., et al. “Loci Influencing Lipid Levels and Coronary Heart Disease Risk in 16 European Population Cohorts.”Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1419–1421.

[3] Benjamin, Emelia J et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S9.

[4] Yang, Qiong et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S1.

[5] Willer CJ, et al. Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease. Nat Genet. 2008.

[6] Hwang SJ, et al. A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007;8(Suppl 1):S10.

[7] Vasan, Ramachandran S et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S2.

[8] Yuan, Xin et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520–528.

[9] Wallace C, et al. Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia. Am J Hum Genet. 2008 Jan;82(1):139-49.

[10] Melzer D, et al. A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs). PLoS Genet. 2008 May 9;4(5):e1000072.

[11] Saxena R, et al. Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels. Science. 2007 Apr 27;316(5826):1331-6.

[12] Reiner AP, et al. Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein. Am J Hum Genet. 2008 May;82(5):1193-201.

[13] Doring A, et al. SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects. Nat Genet. 2008.

[14] Schaeffer L, et al. Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids. Hum Mol Genet. 2006.

[15] Augustin R, et al. Identification and characterization of human glucose transporter-like protein-9 (GLUT9): alternative splicing alters trafficking. J Biol Chem. 2004.

[16] Kooner JS, et al. Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides. Nat Genet. 2008.

[17] Kuivenhoven JA, et al. The molecular pathology of lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT) deficiency syndromes. J Lipid Res. 1997.

[18] Vitart V, et al. SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout. Nat Genet. 2008.

[19] Anzai N, et al. New insights into renal transport of urate. Curr Opin Rheumatol. 2007.

[20] McArdle PF, et al. Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish. Arthritis Rheum. 2007.

[21] Fujibuchi T, et al. AIP1/WDR1 supports mitotic cell rounding. Biochem Biophys Res Commun. 2005.

[22] Yu P, et al. PJA1, encoding a RING-H2 finger ubiquitin ligase, is a novel human X chromosome gene abundantly expressed in brain. Genomics. 2002.