Aseton

Giriş

Aseton (propanon) renksiz, uçucu organik bir bileşik ve en basit ketondur. İnsan vücudunda, enerji için yağların parçalanması sırasında başlıca üretilen, doğal olarak oluşan bir metabolittir.

Biyolojik Temel

Aseton, düşük karbonhidrat alımı dönemlerinde, uzun süreli açlıkta veya kontrolsüz diyabette karaciğerde sentezlenen üç keton cisminden (asetoasetat ve beta-hidroksibutirat ile birlikte) biridir. Glikoz kıt olduğunda, vücut yağ asitlerini yakmaya yönelir ve bu da asetil-CoA üretimine yol açar. Eğer asetil-CoA, sitrik asit döngüsü tarafından işlenebileceğinden daha hızlı birikir ise, ketogeneze yönlendirilir ve keton cisimleri oluşturur. Asetonun kendisi, asetoasetatın spontan dekarboksilasyonunun bir yan ürünüdür. Büyük ölçüde nefes ve idrar yoluyla atılır.

Klinik Önemi

Vücutta, özellikle kanda ve nefeste, asetonun varlığı ve konsantrasyonu, çeşitli metabolik durumlar için önemli biyobelirteçler olarak hizmet eder. Yüksek aseton seviyeleri, ketojenik diyetler veya uzun süreli egzersiz gibi durumlarda normal bir fizyolojik adaptasyon olabilen ya da patolojik bir durum teşkil edebilen ketozisin karakteristiğidir. Diyabetin ciddi bir komplikasyonu olan diyabetik ketoasidoz (DKA), aseton dahil olmak üzere çok yüksek keton cismi seviyeleri ile karakterizedir ve belirgin bir “meyvemsi” nefes kokusuna yol açar. Araştırmalar, insan serumundaki metabolit profilleriyle ilişkili, anahtar lipidlerin, karbonhidratların veya amino asitlerin homeostazını etkileyebilecek ve dolayısıyla keton cismi seviyelerini etkileyebilecek genetik varyantlar tanımlamıştır.^[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), genetik belirteçler ile çeşitli metabolik özellikler arasındaki ilişkileri araştırmak için kullanılmıştır.^[1]

Sosyal Önem

Aseton varlığı, özellikle kontrol altına alınmamış diyabet gibi durumlarla ilişkili karakteristik tatlı veya “meyvemsi” nefes kokusu nedeniyle fark edilebilir sosyal sonuçlar doğurabilir. Bu semptomun farkındalığı, bireyleri veya bakıcıları tıbbi yardım almaya yönlendirebilir ve asetonun metabolik sıkıntının erişilebilir, ancak non-spesifik bir göstergesi olarak rolünü vurgular.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Çalışmalar genellikle istatistiksel güç açısından sınırlamalarla karşılaşır, özellikle de fenotipik varyasyonun yalnızca küçük bir kısmını açıklayan genetik etkileri tespit etmede. Örneğin, bazı araştırmalar, toplam fenotipik varyasyonun %4’ten azını açıklayan tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) için, katı bir anlamlılık düzeyinde ilişkileri tespit etmede %90’dan daha az güce sahipti.^[2] Bu orta düzeydeki örneklem büyüklüğü, gerçek ilişkilerin gözden kaçırıldığı yanlış negatif bulgulara yol açabilir.^[3] Ayrıca, daha önce bildirilen ilişkileri tekrarlamak bir zorluk olmaya devam etmektedir; bazı meta-analizlerde incelenen ilişkilerin yalnızca yaklaşık üçte biri replikasyon göstermiştir ki bu durum, ilk raporlardaki yanlış pozitiflerden, kohort farklılıklarından veya replikasyon çalışmalarındaki yetersiz güçten kaynaklanabilir.^[3] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile analiz edilen genetik varyantlar, HapMap gibi referans panellerinde bulunan tüm olası SNP’lerin yalnızca bir alt kümesini temsil eder.^[4] Bu kısmi kapsama, bazı nedensel genlerin veya genetik varyantların tamamen gözden kaçırılabileceği ve incelenen genetik manzaranın kapsamlılığını sınırlayabileceği anlamına gelir.^[4] Ek olarak, eksik genotipleri tahmin etmek ve SNP kapsama alanını artırmak için imputasyon yöntemleri kullanılsa da, bu süreçler bir dereceye kadar tahmin hatası ortaya çıkarır; bildirilen hata oranları allel başına %1,46 ila %2,14 arasında değişmektedir ve bu da ilişkilendirme sonuçlarının doğruluğunu etkileyebilir.^[5] Yüksek posterior olasılık veya bilgi içeriği gibi impute edilmiş SNP’ler için katı filtreleme kriterleri, aynı zamanda daha düşük güvenilirlikteki varyantların hariç tutulduğu anlamına gelir ve bu da keşif kapsamını potansiyel olarak daraltır.^[6]

Genellenebilirlik ve Fenotip Tanımı

Birçok çalışmada önemli bir sınırlama, ağırlıklı olarak beyaz Avrupa kökenli kohortlara odaklanılmasıdır.^[3] Bu dar atalara ait temsil, bulguların diğer etnik veya ırksal kökene sahip bireylere geniş ölçüde genellenebilir olmayabileceği anlamına gelir.^[3] Popülasyon stratifikasyonu, genellikle ana Kafkas grubuna dahil olmayan bireylerin dışlanmasıyla ele alındı; bu durum, yanlılığı azaltmakla birlikte, analiz edilen popülasyonlardaki çeşitlilik eksikliğini pekiştirmektedir.^[7] Fenotiplerin kesin tanımı ve ölçümü sınırlamalar getirebilir. Örneğin, ekokardiyografik özelliklerin yirmi yıla varan süreler boyunca, farklı ekipmanlar kullanılarak ortalamasının alınması, yanlış sınıflandırmaya ve önemli zamansal varyasyonları gizlemeye yol açabilir.^[2] Bu yaklaşım aynı zamanda, aynı genetik ve çevresel faktörlerin geniş bir yaş aralığında özellikleri tutarlı bir şekilde etkilediğini varsayar; bu, yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilecek bir varsayımdır.^[2] Ayrıca, çalışmalar arasındaki demografik farklılıklar ve testlerdeki metodolojik varyasyonlar, ortalama fenotip düzeylerinde değişkenliğe yol açarak karşılaştırmaları ve meta-analizleri zorlaştırabilir.^[6]

Açıklanamayan Genetik ve Çevresel Etkileşimler

Mevcut araştırmalar genellikle gen-çevre etkileşimlerine yönelik kapsamlı incelemeler yapmamıştır.^[2] Genetik varyantların fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkilediği, yani etkilerinin diyetle tuz alımının ACE ve AGTR2’nin sol ventrikül kütlesi ile ilişkilerini etkilemesi gibi çevresel faktörler tarafından modüle edilebileceği bilinmektedir.^[2] Bu karmaşık etkileşimler incelenmediğinde, gözlemlenen genetik ilişkilerin altında yatan tam biyolojik mekanizmalar eksik anlaşılmış kalır ve potansiyel olarak önemli değiştirici etkiler gözden kaçırılabilir.^[2] Çok sayıda genetik ilişkilendirme tanımlanmasına rağmen, birçok özelliğin kalıtımının önemli bir kısmı açıklanamamış kalmaktadır ve bu durum sıklıkla “kayıp kalıtım” olarak adlandırılır. Bu boşluk, nadir genetik varyantların veya düşük minör allel frekansına sahip olanların (MAF) dışlanmasından kısmen kaynaklanabilir; zira çalışmalar genellikle orta büyüklükteki kohortlarda güç kısıtlamaları nedeniyle MAF’si belirli bir eşiğin (örn. %1 veya %5) altında olan SNP’leri filtrelemektedir.^[8] Sonuç olarak, bu daha az yaygın varyantların veya yaygın SNP dizileri tarafından yakalanamayan karmaşık etkileşimlerin fenotipik varyasyona olan katkısı bu çalışmalarda büyük ölçüde araştırılmamıştır.^[4]

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, aseton gibi keton cisimlerinin üretimi ve kullanımını da içeren bir bireyin metabolik profilini düzenlemede önemli bir rol oynar. Enerji metabolizması, glikoz taşınımı ve keton sentezi için merkezi olan genlerdeki çeşitli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), aseton seviyelerini etkileyebilen metabolik özelliklerle ilişkilidir.OXCT1 geni (3-oksoasit CoA-transferaz 1), antisens RNA’sı OXCT1-AS1 ile birlikte, keton cismi kullanımı için hayati öneme sahiptir, çünkü OXCT1, hepatik olmayan dokularda asetoasetatın asetoasetil-CoA’ya dönüştürülmesinde hız sınırlayıcı adımı katalize eder. Bu bölgedeki rs11745373 gibi bir varyant, keton metabolizmasının verimliliğini potansiyel olarak değiştirebilir, özellikle açlık veya metabolik stres dönemlerinde asetoasetat seviyelerinin yükselmesine ve ardından aseton üretiminin artmasına yol açabilir.^[9] Benzer şekilde, HMGCS2 (3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA sentaz 2) karaciğerde keton cismi sentezini başlatan birincil enzimdir. HMGCS2-REG4 lokusundaki rs1163547 ve rs2582783 gibi varyantlar, HMGCS2’nin aktivitesini veya düzenlenmesini etkileyerek ketogenez hızını ve genel aseton üretimini doğrudan etkileyebilir.^[9]Glikoz metabolizmasını ve taşınımını etkileyen genlerdeki varyantlar, aseton seviyelerini dolaylı olarak da etkileyebilir. Örneğin,SLC2A4 (Solute Carrier Family 2 Member 4), diğer adıyla GLUT4, kas ve yağ dokusunda glikoz alımı için kritik olan insüline duyarlı bir glikoz taşıyıcısını kodlar.SLC2A4’teki rs117643180 varyantı glikoz kullanımını etkileyebilir ve bozulmuşGLUT4fonksiyonu, glikoz alımının azalmasına yol açarak yağ oksidasyonuna ve keton cismi oluşumuna doğru bir kaymayı teşvik edebilir, böylece aseton konsantrasyonlarını artırabilir.^[9] Benzer şekilde, rs2126264 varyantına sahip PPP1R3B-DT (Protein Fosfataz 1 Düzenleyici Alt Birim 3B, Diverjan Transkript) lokusu, PPP1R3Bile ilişkisi aracılığıyla glikojen metabolizmasını etkileyebilir. Buradaki bir düzensizlik, glikozun kullanılabilirliğini değiştirebilir ve vücudu ketojenik bir duruma iterek aseton seviyelerini yükseltebilir.^[9] Ayrıca, SFT2D1 yakınında bulunan MPC1 (Mitokondriyal Piruvat Taşıyıcısı 1), piruvatın mitokondrilere taşınması için gereklidir ve glikolizi TCA döngüsüne bağlar. rs117651719 gibi bir varyant, piruvatın mitokondrilere girişini bozarak yağ asidi oksidasyonunu ve ketogenezi destekleyebilir, bu da daha yüksek aseton seviyelerine katkıda bulunacaktır.

Daha geniş hücresel süreçlerde yer alan genlerdeki diğer varyantlar, aseton için metabolik çıkarımlara da sahip olabilir. Glikoz ve lipit algılamasında rol oynayan bir transkripsiyon faktörü olanMLXIP (MLX Etkileşimli Protein), glikoliz ve lipogenez için kritik olan genleri düzenleyebilir. MLXIP’deki rs11061153 varyantı, metabolik yakıt bölüşümünü değiştirebilir, potansiyel olarak glikoz ve yağ metabolizması arasındaki dengeyi ve dolayısıyla keton cismi üretimini etkileyebilir.^[9] Protein glikozilasyonunda rol oynayan GALNT2 (UDP-N-asetil-alfa-D-galaktozamin:polipeptit N-asetilgalaktozaminiltransferaz 2), çeşitli metabolik enzimleri veya sinyal yollarını etkileyebilen rs11122450 gibi bir varyanta sahiptir ve ketozise yol açan metabolik durumları dolaylı olarak etkileyebilir.^[9] Ek olarak, protein ubikitinasyonu ve yıkımındaki rolü aracılığıyla FBXO4 (F-box protein 4) ve hücre proliferasyonu ve stres tepkilerinde rol oynayan ZPR1 (Çinko Parmak Proteini 1), sırasıyla rs277414 ve rs964184 gibi varyantlar aracılığıyla, genellikle değişmiş keton cismi metabolizmasıyla ilişkili olan hücresel metabolik adaptasyonları veya stres tepkilerini ince bir şekilde etkileyebilir. SCART1 gibi daha az karakterize edilmiş genler bile, rs117810762 , rs7095996 ve rs2265898 gibi varyantlarla, henüz keşfedilmemiş mekanizmalar veya düzenleyici fonksiyonlar aracılığıyla metabolik sağlıkta dolaylı roller oynayarak, potansiyel olarak sistemik metabolizmayı ve aseton seviyelerini etkileyebilir.^[9]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs11745373	OXCT1, OXCT1-AS1	acetoacetate measurement acetone measurement
rs277414	FBXO4	acetone measurement
rs964184	ZPR1	very long-chain saturated fatty acid measurement coronary artery calcification vitamin K measurement total cholesterol measurement triglyceride measurement
rs2126264	PPP1R3B-DT	heel bone mineral density acetone measurement metabolic disease hyperlipidemia drug use measurement, Hypercholesterolemia
rs117810762 rs7095996 rs2265898	SCART1	coffee consumption measurement coffee consumption measurement, tea consumption measurement acetone measurement
rs117643180	SLC2A4	glucose tolerance test serum alanine aminotransferase amount systolic blood pressure diastolic blood pressure valine measurement
rs1163547 rs2582783	HMGCS2 - REG4	acetone measurement
rs11061153	MLXIP	acetone measurement
rs11122450	GALNT2	platelet-to-lymphocyte ratio depressive symptom measurement, non-high density lipoprotein cholesterol measurement body fat percentage high density lipoprotein cholesterol measurement triglyceride measurement
rs117651719	SFT2D1 - MPC1	acetone measurement

Metabolik Homeostazi ve Regülasyon

Endojen bir metabolit olan aseton, bir bireyin fizyolojik durumunun fonksiyonel bir çıktısını sağlayan kapsamlı metabolit profillerinin ayrılmaz bir bileşenidir.^[1] Başlıca lipidler, karbonhidratlar ve amino asitleri kapsayan bu tür metabolitlerin dinamik dengesi veya homeostazı, genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir.^[1] Bu karmaşık regülasyon, stabil iç koşulları sürdürmek için elzemdir ve bozulmalar belirgin metabolik fenotiplere yol açabilir.^[9] Metabolomik alanı, bu endojen bileşikleri kapsamlı bir şekilde ölçmeyi amaçlayarak, onların kararlı durum konsantrasyonları ve altta yatan regülatör ağları hakkında bilgiler sunar.^[1] Bu tür sistematik yaklaşımlar, fizyolojik süreçlerin nasıl kontrol edildiğini ve genetik varyasyonların vücuttaki metabolik bileşenlerin genel dengesini nasıl etkilediğini anlamak için çok önemlidir.^[1]

Metabolik Yolların Genetik Düzenlenmesi

Genetik varyantlar, insan serumunda bulunan çeşitli metabolitlerin konsantrasyonları üzerinde önemli bir etki gösterir.^[1]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), lipit ve karbonhidrat metabolizmasında rol oynayanlar da dahil olmak üzere, kritik metabolik bileşiklerin homeostazındaki değişikliklerle ilişkili spesifik genomik lokusları başarıyla tanımlamıştır.^[1] Örneğin, kolesterol sentezinden sorumlu mevalonat yolundaki anahtar bir enzim olan HMGCR genini etkileyen yaygın genetik varyantlar, ekson 13’ün alternatif eklenmesi gibi mekanizmalar aracılığıyla LDL-kolesterol seviyelerini etkileyebilir.^[10] Tek genlerin etkilerinin ötesinde, kompleks metabolik fenotipler genellikle birden fazla lokus tarafından etkilenir ve poligenik yapılarını vurgular.^[11] Bu genetik ilişkilendirmeler, metabolik yollar boyunca akışı belirleyen ve bir bireyin metabolit profilinin genel bileşimini tayin eden genomik düzeydeki düzenleyici mekanizmaları ortaya koymaktadır.^[1]

Sistem Düzeyinde Metabolik Entegrasyon

Metabolik yolların karmaşık ağı, bir yolun durumunun diğerlerini önemli ölçüde etkileyebileceği kapsamlı çapraz etkileşim ve hiyerarşik düzenleme aracılığıyla işler.^[12] Bu sistem düzeyindeki entegrasyon, genel metabolik dengeyi sürdürmek ve hücresel ve organizmal işlevin ortaya çıkan özelliklerini oluşturmak için hayati öneme sahiptir.^[13] Örneğin, lipid metabolizmasının düzenlenmesi, trigliserit ve HDL düzeylerini etkilediği bilinen ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi proteinleri içerir ve karmaşık, birbiriyle bağlantılı düzenleyici döngüleri örneklendirmektedir.^[5] Bu tür ağ etkileşimleri, biyolojik sistemlerin fizyolojik zorluklara nasıl adapte olduğunu ve bir metabolik alandaki düzensizliğin tüm sisteme nasıl yayılabileceğini anlamak için temeldir.^[12]Aseton dahil olmak üzere metabolit profillerinin kapsamlı analizi, bu karmaşık karşılıklı bağımlılıkları haritalamaya yardımcı olur ve metabolik sağlığa bütünsel bir bakış açısı sunar.^[1]

Hastalıkla İlişkili Metabolik Disregülasyon

Metabolik yollar içindeki disregülasyon, çeşitli hastalık durumlarına önemli bir katkıda bulunur ve bu mekanizmaların aydınlatılması, kritik terapötik hedefler ortaya çıkarabilir.^[14] Örneğin, SLC2A9 (GLUT9) gibi glikoz taşıyıcı proteinlerdeki değişiklikler, serum ürik asit seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir ve gut ile metabolik sendrom gibi durumları etkiler.^[15] Benzer şekilde, HK1genindeki varyantlar, diyabetik olmayan popülasyonlarda glike hemoglobin seviyeleriyle ilişkilendirilmiş olup, glikoz metabolizmasındaki önemini göstermektedir.^[7] Metabolomik gibi yaklaşımlar aracılığıyla metabolik fenotiplerin incelenmesi, spesifik yolak disregülasyonunu ve hastalığın bağlamında ortaya çıkan potansiyel kompanzatuvar mekanizmaları belirlemede kritik öneme sahiptir.^[14] Bu bilgi, metabolik dengeyi yeniden sağlamayı ve sağlık sonuçlarını iyileştirmeyi amaçlayan hedeflenmiş müdahalelerin geliştirilmesine rehberlik etmede kritik öneme sahiptir.^[14]

References

[1] Gieger, C. et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, 2008. PMID: 19043545.

[2] Vasan, R. S. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 65. PMID: 17903301.

[3] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 63. PMID: 17903293.

[4] Yang, Q. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 64. PMID: 17903294.

[5] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169. PMID: 18193043.

[6] Yuan, X., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 520-528. PMID: 18940312.

[7] Pare, G. et al. “Novel association of HK1 with glycated hemoglobin in a non-diabetic population: a genome-wide evaluation of 14,618 participants in the Women’s Genome Health Study.”PLoS Genet, 2008. PMID: 19096518.

[8] Dehghan, A., et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1953-1961. PMID: 18834626.

[9] Assfalg, M. et al. “Evidence of different metabolic phenotypes in humans.” Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 105, 2008, pp. 1420–1424.

[10] Burkhardt, R. et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008. PMID: 18802019.

[11] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008. PMID: 19060906.

[12] Wenk, M.R. “The emerging field of lipidomics.” Nat Rev Drug Discov, vol. 4, 2005.

[13] Griffin, J.L. “The Cinderella story of metabolic profiling: does metabolomics get to go to the functional genomics ball?” Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, vol. 361, 2006, pp. 147–161.

[14] Nicholson, J.K. et al. “Metabonomics: a platform for studying drug toxicity and gene function.” Nat Rev Drug Discov, vol. 1, 2002.

[15] Li, S. et al. “The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genet, 2007. PMID: 17997608.