Memenin Anormalliği
Meme anormallikleri, meme dokusunun tipik yapısı, işlevi veya görünümünden sapmalarla karakterize olan çok çeşitli durumları kapsar. Bunlar, kistler, fibroadenomlar veya kalsifikasyonlar gibi iyi huylu oluşumlardan, meme kanseri gibi malign hastalıklara kadar değişebilir. Meme anormalliğinin çeşitli biçimlerini, altta yatan nedenlerini ve etkilerini anlamak, etkin tarama, tanı ve yönetim stratejileri için esastır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Meme anormalliklerinin biyolojik temelleri, genetik yatkınlıklar, hormonal etkiler ve çevresel maruziyetler arasındaki karmaşık bir etkileşimden kaynaklanan çok yönlüdür. Önemli bir yönü, mamogramda görünen yağ dokusuna göre yoğun fibroglandüler dokunun oranını nicelendiren, yüksek oranda kalıtsal bir özellik olan mamografik yoğunluktur. Artmış mamografik yoğunluk, meme kanseri için iyi bilinen bağımsız bir risk faktörüdür. Genetik araştırmalar, mamografik yoğunlukla ilişkili spesifik genomik bölgeleri tanımlamıştır; bunlar arasında, detaylı mamografik ve genetik verilere sahip kadınları içeren çalışmalarda yüzde mamografik yoğunlukla bağlantılı olduğu bulunan 12q24’teki yeni bir lokus da bulunmaktadır.[1]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), meme kanseri riskine katkıda bulunan tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyantları belirlemek için yürütülür. Bu çalışmalar, tüm genomdaki genetik belirteçleri analiz ederek hastalık fenotipleriyle ilişkileri tanımlar ve genellikle yaş, vücut kitle indeksi (BMI) ve menopozal durum gibi faktörleri ayarlar.[2]Bu tür çalışmalar çok sayıda düşündürücü ilişki belirlemiş olsa da, spesifik meme kanseri ile ilişkili SNP’ler için genom çapında anlamlılığa ulaşmak zor olabilir.[2]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Klinik açıdan, meme anormalliklerinin zamanında tespiti ve doğru karakterizasyonu, hasta sonuçlarını iyileştirmek için kritik öneme sahiptir. Mamografi gibi tarama araçları, bir anormalliği işaret edebilecek değişiklikleri belirlemek için esastır; mamografik yoğunluk ise kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesinde önemli bir faktördür. Bir anormallik tespit edildiğinde, iyi huylu mu yoksa kötü huylu mu olduğunu belirlemek için ultrason, manyetik rezonans görüntüleme (MRI) veya biyopsi dahil olmak üzere ileri tanısal incelemeler sıklıkla gereklidir. Meme kanseri gibi durumların erken teşhisi kritiktir, çünkü hızlı müdahaleye olanak tanır ve tedavinin etkinliğini ve genel prognozu önemli ölçüde artırır.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Meme anormalliklerinin ele alınmasının sosyal önemi, özellikle meme kanserinin halk sağlığı üzerindeki önemli etkisi göz önüne alındığında büyüktür. Dünya genelinde kadınlar arasında en yaygın kanserlerden biri olarak meme kanseri, milyonlarca bireyi ve ailelerini etkilemekte, sağlık sistemleri ve toplumsal kaynaklar üzerinde önemli talepler oluşturmaktadır. Farkındalığı artırmaya, düzenli taramayı teşvik etmeye ve genetik ve çevresel risk faktörleri üzerine devam eden araştırmaları desteklemeye odaklanmış halk sağlığı girişimleri hayati önem taşımaktadır. Bu çabalar, daha erken teşhise, geliştirilmiş tedavi stratejilerine ve nihayetinde meme anormallikleriyle ilişkili morbidite ve mortalitenin azalmasına katkıda bulunmaktadır.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Meme anormalliği üzerine yapılan genetik çalışmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bulguların yorumlanmasını ve eksiksizliğini etkileyebilecek doğasında bulunan metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla karşı karşıyadır. Çok aşamalı tasarımlar ve konsorsiyumlar aracılığıyla sıklıkla elde edilen büyük örneklem boyutlarına rağmen, bireysel çalışmalar veya erken aşamalar, mütevazı etki büyüklüğüne veya daha düşük minör allel frekanslarına sahip genetik varyantları tespit etmek için yeterli istatistiksel güce sahip olmayabilir, bu da potansiyel olarak gözden kaçan ilişkilere yol açabilir. [3] Dahası, bazı lokuslar için bildirilen başlangıçtaki etki büyüklükleri, ‘kazananın laneti’ gibi fenomenler nedeniyle fazla tahmin edilmiş olabilir; bu da gerçek büyüklüklerini ve önemlerini doğrulamak için bağımsız kohortlarda titiz bir replikasyon gerektirir. [4]Birçok varyant için doğrudan genotipleme yerine impüte edilmiş tek nükleotid polimorfizmlerine (SNP’ler) güvenilmesi, yüksek imputasyon kalitesine rağmen, ideal olarak replikasyon kohortlarında doğrudan doğrulama gerektiren bir belirsizlik derecesi ortaya çıkarır.[5]
Karmaşık çok aşamalı tasarımlar, sağlam genetik sinyalleri tanımlamak için kritik öneme sahip olsa da, katılımcı çalışmalar arasındaki potansiyel heterojenliğin dikkatle değerlendirilmesini gerektirir. Farklı çalışma popülasyonlarından, genotipleme yöntemlerinden veya analitik yaklaşımlardan kaynaklanabilen bu tür heterojenlik, birleşik analizleri ve meta-analiz sonuçlarının genellenebilirliğini etkileyebilir. [1] Birçok anlamlı risk varyantının yalnızca sonraki replikasyon aşamalarında veya büyük ölçekli meta-analizler aracılığıyla keşfedilmesi, meme anormalliği üzerindeki genetik etkilerin tüm spektrumunu başlangıçtaki keşif çabalarından itibaren tanımlama zorluğunun altını çizmektedir. [3] Bu faktörler, genetik manzarayı tam olarak karakterize etmek için daha büyük, daha çeşitli ve titizlikle tasarlanmış çalışmalara duyulan devam eden ihtiyacın altını çizmektedir.
Genellenebilirlik ve Fenotipik Değişkenlik
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Değişkenlik”Meme anormalliği üzerine yapılan araştırmaların çoğundaki önemli bir sınırlama, Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanılmasıdır. Bu yanlılık, tanımlanmış genetik risk faktörlerinin ve etki büyüklüklerinin, genetik mimarilerin, allel frekanslarının ve çevresel maruziyetlerin önemli ölçüde farklılık gösterebileceği diğer etnik gruplara genellenebilirliğini sınırlar. [3] Avrupa popülasyonlarında keşfedilen varyantlar, Afrika, Asya veya diğer kökenlerden gelen bireylerde bulunmayabilir veya farklı etkilere sahip olabilir; bu da duyarlılık lokuslarını kapsamlı bir şekilde haritalamak ve popülasyona özgü genetik profilleri tanımlamak için çeşitli popülasyonlarda özel GWAS çalışmalarını gerekli kılar. [3]
Atasal değerlendirmelerin ötesinde, fenotipik ölçümlerin değişkenliği ve hassasiyeti de araştırma bulgularını sınırlayabilir. Örneğin, kendi bildirimine dayalı sütyen bedeni kullanılarak meme hacminin tahmini, analizlere gürültü katabilen ve gerçek genetik ilişkileri potansiyel olarak gizleyebilen hassas olmayan bir ölçü olarak kabul edilir. [5] Bazı çalışmalar mamografik yoğunluk gibi fenotipler için standartlaştırılmış yöntemler kullansa da, farklı araştırma ortamlarındaki ölçüm tekniklerindeki tutarsızlıklar veya öznel yorumlar, meta-analizleri ve ince genetik etkilerin tanımlanmasını engelleyebilir. Genetik çalışmaların gücünü ve doğruluğunu artırmak için daha kesin ve standartlaştırılmış fenotipleme yöntemleri çok önemlidir.
Açıklanamayan Kalıtsallık ve Karmaşık Etiyoloji
Section titled “Açıklanamayan Kalıtsallık ve Karmaşık Etiyoloji”GWAS aracılığıyla çok sayıda yaygın genetik varyantın tanımlanmasına rağmen, bu varyantlar tek tek mütevazı etkiler sunmakta ve meme anormalliği gibi karmaşık özellikler için kalıtsal riskin yalnızca küçük bir kısmını toplu olarak açıklamaktadır. [6]Genellikle “kayıp kalıtsallık” olarak anılan bu fenomen, meme kanseri riski üzerindeki genetik etkinin önemli bir kısmının mevcut durumda tanımlanmış yaygın SNP’ler tarafından açıklanamadığını göstermektedir. Bu eksik bileşen, daha nadir genetik varyantlar, yapısal varyasyonlar, epigenetik modifikasyonlar veya mevcut çalışma tasarımları ve analitik yöntemler tarafından tam olarak yakalanamayan karmaşık gen-gen ve gen-çevre etkileşimleri dahil olmak üzere çeşitli faktörlere atfedilebilir.[6]
Genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşim, kritik olduğu kabul edilse de, mevcut genetik çalışmalarda genellikle kapsamlı bir şekilde hesaba katılmamaktadır. Çevresel maruziyetler, yaşam tarzı seçimleri ve diğer genetik olmayan değiştiriciler, genetik analizlerde karıştırıcı faktörler veya etki değiştiriciler olarak işlev görerek meme anormalliğinin ortaya çıkışını ve ilerlemesini önemli ölçüde etkileyebilir. Bu karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin eksik anlaşılması, kalıtsallığı tam olarak açıklama zorluğuyla birleştiğinde, meme anormalliği ve kanser riskinin altında yatan tam genetik ve çevresel mimarisine ilişkin önemli bilgi boşluklarının varlığını vurgulamaktadır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”İnsan genomundaki genetik varyasyonlar, bir bireyin meme anormallikleri de dahil olmak üzere çeşitli durumlara karşı duyarlılığını etkilemede önemli bir rol oynamaktadır. Büyük ölçekli genetik çalışmalar aracılığıyla, meme gelişimi ve hastalığının altında yatan moleküler mekanizmalara ışık tutan çeşitli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ve bunlarla ilişkili genler tanımlanmıştır. Bu varyantlar genellikle gen ekspresyonunu veya protein fonksiyonunu etkileyerek kritik biyolojik yolları modüle eder.
PTHLH yakınındaki ve CYP19A1içindeki varyantlar, hormon sinyalizasyonu ve meme dokusu regülasyonundaki rolleri nedeniyle özellikle önemlidir.PTHLHgeni, kalsiyum regülasyonu için önemli olan ve meme bezi gelişimi ile laktasyonda rol oynayan paratiroid hormon benzeri hormonu kodlar.PTHLH yakınındaki rs7297051 ve rs788462 gibi varyantlar, onun ekspresyonunu veya aktivitesini etkileyerek potansiyel olarak meme dokusu büyümesini etkileyebilir ve kanser riskine katkıda bulunabilir. Gerçekten de, 12p11’dePTHLHgenine yakın bir lokus, meme kanseri risk lokusu olarak tanımlanmıştır.[7] Ayrıca, PTHLH yakınında bulunan spesifik bir varyant olan rs12371778 , meme boyutuyla ilişkilidir; bu da kendi başına meme kanseri riskini etkileyen bir faktördür.[5] Öte yandan, CYP19A1geni, östrojen sentezinden sorumlu kritik bir enzim olan aromatazı kodlar. Östrojen, özellikle hormon reseptör pozitif tipler olmak üzere meme kanserinin önemli bir itici gücü olduğundan,CYP19A1’deki genetik polimorfizmler meme kanseri riskiyle ilişkilidir.[8] rs7173595 varyantı, CYP19A1aktivitesini veya ekspresyonunu etkileyerek östrojen üretimini ve meme kanseri duyarlılığını etkileyebilir. Komşu genMIR4713HG uzun kodlamayan bir RNA’dır ve rs7173595 gibi varyantlar da meme hücresi biyolojisindeki düzenleyici rollerini etkileyebilir.
Östrojen reseptör alfa’yı kodlayanESR1geni, meme biyolojisi ve kanser gelişiminde başka bir kilit bileşendir. Bu reseptör, östrojenin etkilerine aracılık ederek meme hücresi proliferasyonunu, farklılaşmasını ve hayatta kalmasını derinden etkiler.ESR1içindeki varyantlar, reseptör ekspresyonunu, aktivitesini veya hormon bağlanmasını değiştirerek meme kanseri riskini önemli ölçüde etkileyebilir.[9] Örneğin, ESR1 içindeki 6q25.1’de bulunan rs2046210 varyantı, meme kanseri riskiyle güçlü bir ilişki göstermekte olup, ER-negatif tümörler için belirgin şekilde daha güçlü bir ilişki gözlenmiştir.[9] ESR1 yakınında bulunan başka bir varyant olan rs12173570 , meme boyutundaki varyasyonlar ve dolayısıyla meme kanseri riski ile ilişkilendirilmiştir.[5] rs6904031 varyantı da benzer şekilde ESR1gen ekspresyonunu veya protein fonksiyonunu etkileyebilir, böylece meme anormalliği ve kanser gelişimi için temel olan östrojen sinyal yollarını etkileyebilir.
Doğrudan hormonal yolların ötesinde, temel hücresel süreçlerde yer alan diğer genler de meme anormalliği riskine katkıda bulunur. Örneğin, RAB3GAP2 veziküler transport ve nörotransmiter salınımında rol oynar ve rs557235116 varyantı, tümör büyümesinde sıklıkla düzensizleşen hücre sinyalizasyon ve proliferasyon yollarını etkileyebilir. Benzer şekilde, KCNU1bir potasyum kanalının bir alt birimini kodlar ve iyon kanallarının hücre uyarılabilirliğini, proliferasyonunu ve apoptozu düzenlediği bilinmektedir;KCNU1’deki veya komşu SMARCE1P4 psödogenindeki rs10092900 varyantı bu kritik hücresel süreçleri etkileyebilir. Tümör büyümesi ve baskılanması da dahil olmak üzere çeşitli biyolojik rollerde yer alan genler, kanserin genetik çalışmalarında sıklıkla tanımlanmakta ve hastalığın karmaşık genetik manzarasını vurgulamaktadır. [2] Ayrıca, SLC12A5hücre hacmini ve iyon gradyanlarını korumak için gerekli olan bir potasyum-klorür kotransporterini kodlar; bunlar normal hücresel fonksiyon için kritik öneme sahiptir ve kanserde düzensizleşebilir.rs201118259 varyantı, bu taşıyıcının aktivitesini etkileyerek meme dokusundaki hücresel homeostazı etkileyebilir. Son olarak, PPARGC1B enerji metabolizması ve mitokondriyal biyogenezde rol oynayan bir transkripsiyonel koaktivatördür; bu süreçler kanserli hücrelerde sıklıkla değişime uğrar. rs188064423 varyantı, PPARGC1B’nin metabolik regülasyondaki rolünü etkileyerek meme kanserinde gözlemlenen metabolik yeniden programlamaya potansiyel olarak katkıda bulunabilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, meme kanseri riskini etkileyen çeşitli genetik lokusları tutarlı bir şekilde tanımlayarak hastalığın geniş genetik temellerini vurgulamaktadır.[6]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs7297051 rs788462 | PTHLH - CCDC91 | breast carcinoma estrogen-receptor negative breast cancer cancer abnormality of the breast Breast hypertrophy |
| rs7173595 | CYP19A1, MIR4713HG | waist-hip ratio BMI-adjusted waist-hip ratio estradiol measurement osteoporosis Breast hypertrophy |
| rs557235116 | RAB3GAP2 | Breast hypertrophy abnormality of the breast |
| rs10092900 | KCNU1 - SMARCE1P4 | type 2 diabetes mellitus breast carcinoma diabetes mellitus glucose measurement Breast hypertrophy |
| rs6904031 | ESR1 | breast carcinoma cancer uterine fibroid Breast hypertrophy abnormality of the breast |
| rs201118259 | SLC12A5 | abnormality of the breast |
| rs188064423 | PPARGC1B | abnormality of the breast |
Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji
Section titled “Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji”Meme Morfolojisinin ve İlişkili Özelliklerin Tanımlanması
Section titled “Meme Morfolojisinin ve İlişkili Özelliklerin Tanımlanması”Meme anormalliği, özellikle meme kanseri riski olmak üzere sağlık sonuçlarını etkileyebilen çeşitli morfolojik özellikleri ve nitelikleri kapsar. Temel bir özellik, bir mamogramda ölçülen yağsız meme dokusunun yüzdesi olarak kesin olarak tanımlananmamografik yoğunluktur. [5]Bu yoğunluk, meme kanseri için önemli bir risk faktörüdür.[5] Ölçümünü ve etkisini anlamak, klinik değerlendirme ve risk sınıflandırması için kritik öneme sahiptir.
Diğer önemli bir özellik, meme dokusunun toplam hacmini ifade eden meme boyutudur. Meme boyutu vücut ağırlığı ile pozitif korelasyon gösterir ve meme kanseri riski ile ilişkisi karmaşıktır.[5]Örneğin, çalışmalar zayıf kadınlar arasında (BMI 25’in altında olan), daha büyük bir meme boyutunun (örn. D cup veya daha büyük) daha küçük boyutlara sahip olanlara kıyasla daha yüksek meme kanseri riski ile ilişkili olduğunu göstermiştir.[5]Ek olarak, memelerin boyut veya şekilde farklılık gösterdiğimeme asimetriside meme kanseri riskiyle bağlantılı olabilir.[5]
Meme Özelliklerinin Sınıflandırılması ve Genetik Temelleri
Section titled “Meme Özelliklerinin Sınıflandırılması ve Genetik Temelleri”Meme özellikleri, ayrı hastalık birimleri olmaktan ziyade, meme kanseri için risk faktörü potansiyellerine göre sınıflandırılır. Zayıf kadınlarda yüksek mamografik yoğunluk veya daha büyük meme boyutu gibi özellikler, bu özelliklerdeki bir artışın meme kanseri geliştirme olasılığının yükselmesiyle ilişkili olduğu risk derecelerini temsil eder.[5] Bu sınıflandırmalar, daha yakın takip veya önleyici stratejilerden fayda görebilecek bireyleri belirlemede yardımcı olur.
Genetik faktörler, hem meme boyutunu hem de meme kanseri riskini belirlemede önemli bir rol oynar; bu fenotipler arasında bazı genetik ilişkilendirmeler ortaktır.[5] Örneğin, ESR1 yakınındaki rs12173570 ve PTHLH yakınındaki rs12371778 gibi spesifik tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) hem meme boyutu hem de meme kanseri riski ile ilişkili olduğu bulunmuştur.[5] ZNF703, INHBB ve AREGdahil olmak üzere diğer genetik lokuslar, meme kanseri, östrojen düzenlemesi ve genel meme gelişimi ile güçlü bir şekilde bağlantılı olup, meme morfolojisi ve patolojisinin altında yatan karmaşık genetik mimariyi vurgulamaktadır.[5]
Ölçüm ve Tanı Yaklaşımları
Section titled “Ölçüm ve Tanı Yaklaşımları”Risk değerlendirmesi için kritik olan meme özelliklerinin ölçümü, belirli tanı tekniklerine ve araştırma metodolojilerine dayanır. Mamografik yoğunluk, mamogram görüntülerinden yağsız doku yüzdesini ölçen Cumulus gibi özel yazılımlar kullanılarak niceliksel olarak değerlendirilir. [1] Buna karşılık, meme boyutu veya hacmi, büyük ölçekli çalışmalarda genellikle kendi bildirdiği sütyen bedeni aracılığıyla operasyonel olarak tanımlanır, ancak bu yöntemin kusurlu bir tahmin olduğu kabul edilmektedir. [5]
Meme anormallikleri üzerine yapılan ileri araştırmalar, meme özellikleriyle ve hastalık riskiyle bağlantılı genetik varyantları tanımlamak için sıklıkla Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS) kullanır[1]. [10] Bu çalışmalar, p-değeri eşiği, 0,1’den büyük minör allel frekansı (MAF), farklı genotip kümeleri ve Hardy-Weinberg dengesine uygunluk dahil olmak üzere SNP’ler için titiz seçim kriterleri içerir. [10] Meta-analizler, istatistiksel gücü artırmak ve bulguları doğrulamak için birden fazla GWAS’tan elde edilen verileri birleştirir ve genellikle genomik kontrol gibi yöntemler kullanarak potansiyel yanlılıkları ayarlar. [1]
Belirtiler ve Semptomlar
Section titled “Belirtiler ve Semptomlar”Meme anormallikleri, morfolojideki benign varyasyonlardan meme kanseri gibi malign hastalıklara kadar çeşitli durumları kapsar. Palpe edilebilir kitleler veya meme başı akıntısı gibi açık klinik belirtiler yaygın göstergeler olsa da, erken teşhis ve risk değerlendirmesi genellikle altta yatan yatkınlıkları veya ince fenotipik özellikleri ortaya koyan objektif ölçümlerin ve genetik profillemenin bir kombinasyonuna dayanır. Bu yaklaşımlar, meme rahatsızlıklarının heterojenitesini anlamaya ve tanısal ve önleyici stratejilere rehberlik etmeye yardımcı olur.
Genetik Yatkınlık ve İlişkili Meme Özellikleri
Section titled “Genetik Yatkınlık ve İlişkili Meme Özellikleri”Meme anormallikleri, özellikle meme kanseri geliştirme riski, genetik faktörlerin karmaşık bir etkileşimi tarafından önemli ölçüde etkilenir; bu etkileşim, yatkınlıkta bireyler arası farklılığa ve fenotipik çeşitliliğe katkıda bulunur. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), meme kanseri riski ile ilişkili çok sayıda tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamada etkili olmuştur. Bu çalışmalar, genetik belirteçleri tespit etmek için Affymetrix Human SNP Array 6.0 ve Sequenom MassARRAY iPlex teknolojisi gibi gelişmiş platformlar kullanılarak geniş kohortların kapsamlı genotiplemesini içerir. Ek olarak,_CHEK2_, _ATM_, _HRAS1_, _BRIP1_ ve _PALB2_ dahil olmak üzere orta ila düşük penetranslı genler de artan riske katkıda bulunur. [6] Bu Mendelyen formların ötesinde, çok sayıda yaygın genetik varyanttan etkilenen poligenik risk, bir kişinin genel yatkınlığına topluca katkıda bulunur. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), _FGFR2_, _TNRC9_, _MAP3K1_, _LSP1_, _CASP8_, _SLC4A7_, _NEK10_, _COX11_, _ER-alpha_, _CYP17_, _CYP19_, _hTERT_gibi genlerde ve 8q, 2q35, 6q14, 20q11, 6q22.33, 10q21.2 ve 19p13 gibi kromozomal bölgelerde meme kanseri riski ile ilişkili tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) tanımlamıştır.[6]
İlginç bir şekilde, meme boyutu gibi normal meme gelişimi ve morfolojisini etkileyen belirli genetik varyantlar, meme kanseri riskinde de rol oynamaktadır. Örneğin,_ESR1_ (rs12173570 ) ve _PTHLH_ (rs12371778 ) yakınındaki SNP’ler hem meme boyutu hem de meme kanseri ile ilişkilidir.[5] _ZNF703_ (rs7816345 ), _INHBB_ (rs4849887 , rs17625845 ), _ZNF365_ (rs7089814 , rs10995190 ) ve _AREG_ (rs62314947 ) gibi diğer lokuslar da meme gelişimi, östrojen regülasyonu ve meme kanseri ile bağlantılar göstermektedir.[5] Dahası, yağsız meme dokusunun bir ölçüsü olan mamografik yoğunluk, kendisi 12q24’teki bir lokustan (rs10995190 ) etkilenen kalıtsal bir özelliktir ve meme kanseri için bilinen bir risk faktörü olarak hizmet eder.[5] Gen-gen etkileşimleri de rol oynar; bu durum, _BLM_ genetik varyantlarının _RAD51_ile etkileşerek meme kanseri yatkınlığını artırmasıyla gösterilmiştir.[11]
Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri”Genetiğin ötesinde, çeşitli çevresel ve yaşam tarzı faktörleri meme anormallikleri riskine katkıda bulunmaktadır. Menstrüel faktörler, parite ve ilk doğum yaşı dahil olmak üzere üreme öyküsü, meme kanseri riskini önemli ölçüde etkilemektedir.[11]Serum organoklorinleri gibi belirli ekzojen maddelere maruz kalmanın meme kanseri riskiyle potansiyel ilişkisi araştırılmıştır.[11]Diyet ve fiziksel aktivite dahil yaşam tarzı seçimleri genel olarak etkili kabul edilmekle birlikte, spesifik mekanizmalar genellikle karmaşık ve çok faktörlüdür.
Sosyoekonomik faktörler ve coğrafi konum da rol oynamaktadır; farklı bölgelerdeki çok etnisiteli kohortlar üzerinde yapılan çalışmalar, popülasyonlar arasında risk profillerinde farklılıklar olduğunu göstermektedir. [11] Hassas çevresel tetikleyiciler hala araştırılmakta olsa da, bu çalışmalar dış faktörlerin bir bireyin meme anormallikleri geliştirme olasılığını değiştirmedeki önemini vurgulamaktadır.
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Gelişimsel Faktörler
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri ve Gelişimsel Faktörler”Meme anormalliklerinin gelişimi, bireyin genetik yapısı ile çevresi arasındaki karmaşık etkileşimlerin yanı sıra, erken yaşam ve gelişim sırasındaki etkilerden de kaynaklanır. Genetik yatkınlıklar çevresel maruziyetlerle modüle edilebilir, bu da karmaşık bir risk ortamı yaratır. Örneğin, D vitamini reseptör genindeki polimorfizmler, meme kanseri riskini etkilemek için güneşe maruziyetle etkileşime girebilir.[12] _BARX2_ ve _ESR1_’in kendisi tarafından _ESR1_izoformlarının koordineli regülasyonu, genetik elementlerin meme kanseri hücre büyümesini ve invazyonunu kontrol etmek için nasıl etkileşime girebileceğini göstermektedir.[11]
Gelişimsel faktörler, erken yaşamda ortaya çıkanlar da dahil olmak üzere, daha sonraki anormallikler için zemin hazırlayabilir. Doğumdaki baba yaşı, yavruda meme kanseri riskiyle ilişkili bir faktör olarak tanımlanmıştır.[11] Normal meme gelişimini yöneten temel genetik faktörler, meme kanserine yatkınlıkla içsel olarak bağlantılıdır ve bu gelişimsel yollardaki bozuklukların veya varyasyonların olumsuz sonuçlara nasıl yol açabileceğini vurgulamaktadır. [5]Epigenetik alanı, sunulan bağlamda açıkça detaylandırılmamış olsa da, erken yaşam etkilerinin ve çevresel faktörlerin, temel DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyonunda kalıcı değişikliklere (örn. DNA metilasyonu, histon modifikasyonları) nasıl yol açabileceğini geniş çaplı olarak ele alır ve potansiyel olarak meme anormalliklerine katkıda bulunabilir.
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Meme anormalliği, normal meme dokusu yapısı ve işlevinden sapmaları ifade eder ve en yaygın olarak meme kanseri ile ilişkilidir. Bu durum, genetik yatkınlıklar, hormonal etkiler, hücresel düzensizlik ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimlerden kaynaklanır. Biyolojik temelleri anlamak, moleküler yolları, genetik varyasyonları ve hastalık gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunan doku düzeyindeki süreçler üzerindeki etkiyi incelemeyi içerir.
Genetik Yatkınlık ve Duyarlılık Lokusları
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Duyarlılık Lokusları”Genetik faktörler, kanser dahil olmak üzere meme anormalliklerine bir bireyin duyarlılığını belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), insan genomu genelinde artmış meme kanseri riskiyle ilişkili çok sayıda tek nükleotid polimorfizmi (SNP) ve lokus tanımlamıştır.[13] BRCA1, BRCA2, p53 ve PTEN gibi yüksek penetranslı genler, kalıtsal meme kanseriyle güçlü ilişkileriyle iyi bilinirken, CHEK2, ATM, HRAS1, BRIP1 ve PALB2 gibi orta ila düşük penetranslı genler de riske katkıda bulunmaktadır. [6]Bu genetik varyantlar, DNA onarımından hormon sinyalleşmesine kadar çeşitli biyolojik süreçleri etkileyerek, meme dokusu içindeki hücresel davranışı değiştirebilir.
Belirli genomik bölgeler, 16q12.1, 10q22, 10q21.2, 3p24, 17q23.2, 6q25.1, 2q35, 5p12, 6q14, 20q11 ve 6q22.33 kromozomlarındaki lokuslar dahil olmak üzere meme kanseri riskiyle tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[11] Bu lokusların içinde veya yakınındaki FGFR2, TNRC9, MAP3K1, LSP1, CASP8, SLC4A7, NEK10 ve COX11 gibi genler, duyarlılık genleri olarak tanımlanmıştır. [6] Ayrıca, ZNF703, INHBB, ESR1, ZNF365, PTHLH ve AREGyakınındakiler gibi normal meme gelişimini etkileyen genetik varyantların da meme kanseri riskiyle paylaşıldığı bulunmuştur; bu da hem normal meme morfolojisi hem de hastalık duyarlılığı için ortak bir genetik temel olduğunu düşündürmektedir.[5]
Hormonal Düzenleme ve Sinyal Yolları
Section titled “Hormonal Düzenleme ve Sinyal Yolları”Hormonlar, özellikle östrojen, meme gelişiminde kritik bir rol oynar ve kanser de dahil olmak üzere birçok meme anormalliğinin merkezindedir. Östrojen reseptör alfa geni (ESR1) ve östradiol sentezleyen enzim genleri olan CYP17 ve CYP19’daki genetik polimorfizmler, östrojen seviyelerini ve sinyalizasyonunu etkileyerek meme kanseri riski ile ilişkilidir.[8]Östrojen, inhibin ve aktivinin bir alt birimi olan,TGF beta süperailesine ait ve çeşitli endokrin fonksiyonlar için çok önemli olan INHBB gibi genlerin ekspresyonunu düzenler. [5] Örneğin, aktivin A’nın anormal ekspresyonu meme kanserinde gözlenmekte olup, normal hormonal dengenin bozulduğunu vurgulamaktadır. [5]
Başlıca sinyal yolları, TGF beta yolu gibi, de rol oynamakta olup, ZNF703 gibi genler bu yolun düzenlenmesi üzerinde etkilidir. [5] Hücre büyümesi ve farklılaşmasında rol alan bir reseptörü kodlayan FGFR2(Fibroblast Büyüme Faktörü Reseptörü 2) geni, sporadik postmenopozal meme kanseri riski ile güçlü bir şekilde ilişkili allellere sahiptir ve büyüme faktörü sinyalizasyonundaki disregülasyondaki rolünü göstermektedir.[13] Bu karmaşık hormonal ve sinyal ağları, meme dokusu homeostazını sürdürür ve bunların bozulması kontrolsüz hücre proliferasyonuna ve tümör oluşumuna yol açabilir.
Hücresel Mekanizmalar ve Genomik Stabilite
Section titled “Hücresel Mekanizmalar ve Genomik Stabilite”Genomun bütünlüğü, hücresel anormalliklerin önlenmesinde son derece önemlidir ve DNA onarımı ile telomer bakımı gibi mekanizmalar kritik rol oynar. BLM, RAD51 ve Mre11/Rad50/Nbs1kompleksi gibi DNA onarım yollarında yer alan genler, meme kanseri duyarlılığını artıran genetik varyantlara sahiptir ve genomik stabilite için doğru DNA onarımının önemini vurgular.[14] Özellikle, RAD51Berkek meme kanseri riski ile ilişkilidir ve hastalığa genetik katkıların çeşitliliğini daha da göstermektedir.[15]
Başlıca insan telomeraz revers transkriptazı (hTERT) tarafından düzenlenen telomer bakımı, bir diğer kritik hücresel süreçtir. hTERT’deki tandem tekrarlar, meme kanseri gelişimi ve metastazı ile bağlantılıdır; bu da değişmiş telomer dinamiklerinin tümör progresyonuna katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.[16] Ek olarak, Nek6 gibi hücre döngüsü düzenleyicileri, doğru mitotik ilerleme için esastır ve Nek10 dahil olmak üzere bu tür proteinlerin disregülasyonu, kanserin bir belirtisi olan kontrolsüz hücre bölünmesine yol açabilir. [17] Bu hücresel işlevlerin etkileşimi, bozulduğunda, meme anormalliklerinin gelişimine elverişli bir ortam yaratır.
Moleküler Belirteçler ve Terapötik Çıkarımlar
Section titled “Moleküler Belirteçler ve Terapötik Çıkarımlar”Özel moleküler belirteçler ve bunların altında yatan genetik varyasyonlar, meme anormalliklerinin özelliklerini ve tedaviye yanıtları etkiler. Örneğin, TERT-CLPTM1Llokusu, östrojen reseptörü-negatif (ER-) meme kanseri ile ilişkilendirilmiş olup, onu 2q35, 16q12 ve 5p12 kromozomlarındaki varyantlardan etkilenen östrojen reseptörü-pozitif (ER+) alt tiplerinden ayırmaktadır.[18]Bu moleküler ayrımlar, hastalık heterojenitesini anlamak ve tedavi stratejilerine rehberlik etmek için çok önemlidir.
Ayrıca, genetik varyantlar adjuvan tamoksifen tedavisi gibi terapilerin klinik sonuçlarını öngörebilir. 10q22’deki, ABCC2(Multidrug Resistance-Associated Protein 2) genini içeren spesifik bir lokus, Japon meme kanseri hastalarında tamoksifenin etkinliğini etkilediği belirlenmiştir.[19] Bu durum, spesifik biyomoleküllere ve yollara yönelik genetik bilgilerin, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına nasıl yol açabileceğini, meme anormallikleri olan bireyler için tedavi etkinliğini optimize edip yan etkileri minimize edebileceğini vurgulamaktadır.
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Hormonal ve Büyüme Faktörü Sinyal Ağları
Section titled “Hormonal ve Büyüme Faktörü Sinyal Ağları”Meme anormalliklerinin, özellikle kanserin, gelişimi ve ilerlemesi, hormonal ve büyüme faktörü sinyal yollarındaki düzensizliklerden önemli ölçüde etkilenir. Fibroblast Büyüme Faktörü Reseptörü 2 (FGFR2) gibi reseptör tirozin kinazlar kritik bir rol oynar; FGFR2allellerindeki genetik varyantların sporadik postmenopozal meme kanseri riskini artırdığı tespit edilmiştir[11], [20], [21], [22]. [23] FGFR2’nin aktivasyonu, hücre proliferasyonunu ve farklılaşmasını düzenleyen hücre içi sinyal kaskatlarını başlatır ve düzensizliği kontrolsüz büyümeye yol açabilir. Benzer şekilde, 2q34’teki ERBB4varyantları meme kanseri riski ile ilişkilidir ve parçalanabilir bir izoform içeren bu reseptörün karmaşık sinyal ağı, östrojen reseptörü tarafından düzenlenen meme kanseri hücrelerinin büyümesinde rol oynar[9], [24], [25]. [26]
Östrojen sinyalleşmesi, meme dokusunda gen ekspresyonunu ve hücresel süreçleri etkileyen merkezi bir düzenleyici mekanizmadır. Östrojen reseptörü alfa (ER-alpha) ve östradiol sentezleyen enzim genleri CYP17 ve CYP19’daki genetik polimorfizmler meme kanseri riski ile ilişkilidir ve hormon seviyelerinin metabolik düzenlenmesinin önemini vurgulamaktadır[8], [11]. [23] Ayrıca, inhibin ve aktivinin (TGF beta süperailesine ait hormonlar) bir alt birimi olan INHBB, östrojen tarafından yukarı regüle edilir ve endokrin fonksiyonlarda rol oynar[27]. [5] INHBA ve INHBB normal meme dokusunda eksprese edilirken, Activin A (bir INHBA homodimeri) meme kanserinde daha yüksek oranda eksprese edilir, bu da hastalığa özgü mekanizmalarda ve bu karmaşık ağ içindeki yolak düzensizliğinde rol oynadığını düşündürmektedir [28]. [5]
Genetik Yatkınlık ve DNA Bütünlüğü
Section titled “Genetik Yatkınlık ve DNA Bütünlüğü”Genom çapındaki genetik varyantlar, DNA bütünlüğünü ve hücresel kontrolü sürdüren kritik düzenleyici mekanizmaları etkileyerek meme kanseri yatkınlığına katkıda bulunur. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), 3p24, 17q23.2, 2q35, 16q12, 5p12, 6q25.1, 6q14, 20q11, 16q12.1, 10q21.2 ve 6q22.33 bölgeleri dahil olmak üzere çok sayıda yatkınlık lokusu tanımlamıştır[7], [11], [13], [23], [29], [30], [31]. [20]Bu lokuslar, genellikle tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) barındırarak gen regülasyonunu ve protein fonksiyonunu etkileyebilir, bireyleri meme anormalliklerine yatkın hale getirebilir. Örneğin,TERT-CLPTM1Llokusundaki spesifik varyantlar östrojen reseptör-negatif meme kanseri ile ilişkilidirken, kromozom 2q35 ve 16q12 üzerindeki yaygın varyantlar östrojen reseptör-pozitif meme kanseri ile bağlantılıdır ve bu durum hastalık mekanizmalarındaki heterojenliği göstermektedir[18], [30]. [32]
Genomik stabiliteyi sürdürmek çok önemlidir ve DNA onarım yollarındaki kusurlar meme kanserinde hastalıkla ilişkili mekanizmalardır. BLM genetik varyantları, RAD51ile etkileşime girerek meme kanseri yatkınlığını artırır ve bu durum homolog rekombinasyon onarımının önemini vurgulamaktadır[11], [14]. [23] Benzer şekilde, RAD51Bvaryantları erkek meme kanseri riski ile ilişkilidir ve DNA çift sarmal kırık onarımında rol oynayanMre11/Rad50/Nbs1kompleksini kodlayan genler de meme kanseri riskiyle bağlantılıdır[15], [33]. [23] Ayrıca, insan telomeraz ters transkriptazının (hTERT) bir tandem tekrarı, meme kanseri gelişimi ve metastaz riski ile ilişkilidir ve telomer bakımı ile hücresel ölümsüzlükteki rolünü göstermektedir[11], [16]. [23]
Hücresel Proliferasyon ve Metabolik Düzenleme
Section titled “Hücresel Proliferasyon ve Metabolik Düzenleme”Hücresel proliferasyon ve metabolik düzenleme, düzensizliklerinin meme anormalliğine katkıda bulunduğu temel süreçlerdir. Serin/treonin kinazNek6, mitoz yoluyla hücre döngüsü ilerlemesi için esastır ve uygun işlevi kontrollü hücre bölünmesi için kritiktir [17]. [34] Benzer şekilde, bir sentrozom proteini olan Su48, hücre bölünmesi için hayati öneme sahiptir ve işlev bozukluğu genomik instabiliteye ve kontrolsüz büyümeye yol açabilir [16]. [23] Bu mekanizmalar, düzenli hücre döngüsü ilerlemesini sağlayan çeşitli post-translasyonel modifikasyonlar ve allosterik kontroller tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir.
Metabolik yollar da meme dokusu homeostazı ve hastalıklarında önemli bir rol oynamaktadır. INHBB, insan adipositlerinde yüksek oranda eksprese edilir ve ekspresyonu kilo kaybıyla azalır, bu da metabolik hastalıkta rol oynayan faktörlerle ilişkilidir [35]. [5]Bu durum, metabolik düzenleme, adiposit fonksiyonu ve meme dokusu ortamı arasında bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir; bu da potansiyel olarak meme kanseri riskini etkileyebilir. Hücresel proliferasyon yolları ile metabolik akı kontrolü arasındaki etkileşim, hücrelerin büyüme için gerekli enerjiye ve yapı taşlarına sahip olmasını sağlar ve bu dengedeki bozulmalar, tümör oluşumu ve ilerlemesi dahil olmak üzere anormal hücresel davranışı tetikleyebilir.
Birbiriyle Bağlantılı Yollar ve Terapötik Çıkarımlar
Section titled “Birbiriyle Bağlantılı Yollar ve Terapötik Çıkarımlar”Meme anormalliklerinin gelişimi, çeşitli sinyal ve düzenleyici yolların kapsamlı çapraz konuşma ve ağ etkileşimleri sergilediği karmaşık sistem düzeyinde bir entegrasyonu içerir. Yol disregülasyonu genellikle bu birbiriyle bağlantılı ağları bozan genetik varyantlardan kaynaklanır ve kanser hücrelerine özgü, sürekli proliferatif sinyalizasyon ve hücre ölümüne direnç gibi ortaya çıkan özelliklere yol açar. Örneğin,INHBB ve Activin A içeren TGF beta sinyal yolu, hücre büyümesini ve farklılaşmasını etkilemek için diğer yollarla etkileşime girer. [5] Bu hiyerarşik düzenlemeleri ve geri bildirim döngülerini anlamak, telafi edici mekanizmaları ve potansiyel terapötik hedefleri belirlemek için çok önemlidir.
Bu disregüle yolların belirli bileşenlerini hedeflemek, terapötik müdahale için önemli bir stratejiyi temsil etmektedir. Örneğin, kemokin reseptörü CCR7, iltihapla ilişkili tümör ilerlemesine aracılık ederek, metastazı engellemeyi amaçlayan tedaviler için potansiyel bir hedef haline gelmektedir [36]. [23] Ek olarak, apoptozu düzenleyen hücresel FLICE benzeri inhibitör protein (c-FLIP), kanser tedavisi için yeni bir hedef olarak kabul edilmektedir, çünkü modülasyonu kanser hücrelerinde programlı hücre ölümüne duyarlılığı geri kazandırabilir[37], [38]. [23] Meme karsinomlarındaki belirgin gen ekspresyonu paternlerinin belirlenmesi, hastalığın karmaşıklığını ve heterojenliğini daha da vurgulamakta, belirli tümör alt sınıflarına göre uyarlanmış hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesine olanak sağlamaktadır [39]. [9]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Meme Kanseri Riski ile Genetik Yatkınlık ve Morfolojik İlişkiler
Section titled “Meme Kanseri Riski ile Genetik Yatkınlık ve Morfolojik İlişkiler”Meme morfolojisinin genetik temelleri ve meme kanseri duyarlılığı ile örtüşmeleri, risk sınıflandırması ve önleyici stratejilere dair içgörüler sunarak klinik olarak önemli bir alanı temsil etmektedir. Çalışmalar, hem normal meme gelişimini (meme boyutu dahil) hem de meme kanseri riskini etkileyen birçok genetik varyant tanımlamıştır. Örneğin,ESR1 yakınındaki rs12173570 ve PTHLH yakınındaki rs12371778 gibi tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) meme boyutu ile ilişkilidir ve bilinen meme kanseri SNP’leri ile bağlantı dengesizliği içindedir.[5] Benzer şekilde, ZNF365 (rs7089814 , rs10995190 ), ZNF703, INHBB ve AREGgibi genlerdeki varyantlar meme kanseri, östrojen regülasyonu ve meme gelişimi ile güçlü bağlantılar göstermekte, hem benign meme özelliklerini hem de maligniteyi etkileyen ortak genetik yolları düşündürmektedir.[5]Bu karmaşık etkileşim, bu genetik faktörleri anlamanın, meme morfolojisinin (meme kanseri için bilinen bir risk faktörü olan mammografik yoğunluk dahil) moleküler düzeyde kanser riskiyle nasıl etkileşime girdiğinin daha incelikli bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunabileceğini göstermektedir.[5]
Belirli genetik lokusların ötesinde, meme boyutu ve vücut ağırlığı gibi daha geniş morfolojik faktörler de klinik çıkarımlar taşımaktadır. Zayıf kadınlar için (BMI 25’in altında), daha büyük meme boyutu, daha yüksek meme kanseri riski ile ilişkilendirilmiştir; bir çalışma, D veya daha büyük kap ölçüsüne sahip olanlar için A veya daha küçük kap ölçüsüne sahip olanlara kıyasla 1,8 kat daha yüksek risk bildirmiştir.[5]Vücut ağırlığının kendisi meme kanseri riskiyle karmaşık bir ilişki sunar; genç yaşlarda daha yüksek ağırlık, hem premenopozal hem de postmenopozal meme kanseri riskini azaltabilirken, yetişkinlikte kilo alımı ise postmenopozal meme kanseri riskinin artmasıyla ilişkilidir.[5]Bu gözlemler, meme asimetrisinin kanser riski ile potansiyel ilişkisiyle birlikte, kapsamlı risk değerlendirme modellerinde hem genetik yatkınlıkların hem de makroskopik meme özelliklerinin dikkate alınmasının önemini vurgulamaktadır.[5]
Özel Risk Katmanlandırması ve Kişiselleştirilmiş Tıp
Section titled “Özel Risk Katmanlandırması ve Kişiselleştirilmiş Tıp”Genetik keşifler, özellikle aile öyküsü veya belirli genetik mutasyonları olan bireyler için risk katmanlandırma modellerini iyileştirmede çok önemli bir rol oynamakta ve böylece kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına rehberlik etmektedir. Örneğin, 19p13 üzerindeki bir lokusun BRCA1mutasyon taşıyıcılarında meme kanseri riskini değiştirdiği ve genel popülasyonda özellikle hormon reseptör-negatif meme kanseri ile ilişkili olduğu tespit edilmiştir.[40]Bu genetik bilgi, östrojen reseptörleri, progesteron reseptörleri ve HER2 ekspresyonundan yoksun olan östrojen reseptör-negatif (ER-negatif) ve östrojen reseptör/progesteron reseptör-negatif (ER-/PR-negatif) kanserler ile üçlü negatif meme kanseri (TNBC) dahil olmak üzere agresif tümör alt tipleri için daha yüksek risk taşıyan bireyleri belirlemede kritik öneme sahiptir.[40]ER-negatif meme kanseri ile bağlantılıTERT-CLPTM1L lokusundaki yaygın bir varyant da dahil olmak üzere bu tür varyantların tanımlanması, klinisyenlerin daha hedefe yönelik tarama ve önleme stratejileri sunmasını sağlamaktadır. [18]
Risk katmanlandırmasını daha da geliştiren çalışmalar, meme kanseri alt tipleri ile farklı şekilde ilişkili ek duyarlılık lokuslarını belirlemiştir. Örneğin,rs2284378 , diğer ER-negatif alt tiplerine kıyasla TNBC ile daha güçlü bir ilişki gösterirken, 6q25’teki (rs9383938 ), 12p11’deki PTHLH yakınındaki (rs1975930 ) ve 6q14’teki (rs17530068 ) varyantlar, yeni meme kanseri duyarlılık lokusları olarak tanımlanmıştır.[7] Ashkenazi Yahudi kadınları gibi güçlü aile öyküsü olan ancak tanımlanabilir bir BRCA1/2 mutasyonu bulunmayan belirli popülasyonlar için, bir FGFR2gen skoru da dahil olmak üzere yedi genetik belirleyiciyi içeren çok değişkenli bir lojistik model, meme kanseri riskini tahmin etmek için geliştirilmiştir.[6] Bu bulgular, daha kesin risk tahmin araçları geliştirmede ve kişiselleştirilmiş tarama rejimlerini bilgilendirmede genetik profillemenin faydasını vurgulamakta, potansiyel olarak yüksek riskli bireyler için daha erken teşhis veya daha yoğun izlemeye yol açmaktadır.
Prognostik Değer ve Tedavi Çıkarımları
Section titled “Prognostik Değer ve Tedavi Çıkarımları”Meme anormalliklerinin ve ilişkili genetik faktörlerin prognostik değeri, hastalık sonuçlarını belirlemede, tedavi seçimini yönlendirmede ve hasta bakımı için uzun vadeli çıkarımları anlamada büyük önem taşımaktadır. Örneğin, meme kanseri tanısında erken yaş, genellikle daha yüksek oranda ER-negatif ve yüksek dereceli tümörler gibi olumsuz patolojik özelliklerle karakterize edilen daha kötü bir prognozla sürekli olarak ilişkilidir.[41]Bu faktörler hesaba katıldığında bile, daha genç hastalar, özellikle ER-pozitif kanserli olanlar, daha kötü sonuçlara sahip olma eğilimindedir; bu durum, standart meme kanseri tedavilerine verilen yanıtta bir azalmayı gösterebilir.[41] Bu durum, tanı yaşının tümör biyolojisi ile birleştiğinde, tedavi etkinliğini ve uzun süreli sağkalımı etkileyen kritik bir prognostik gösterge görevi gördüğünü düşündürmektedir.
Dahası, kalıtsal genetik varyasyonlar prognoz ve tedavi yanıtını önemli ölçüde etkileyebilir, bu da klinik karar verme sürecinde genetik testin önemini vurgulamaktadır. Aile çalışmaları, meme kanseri hastalarının etkilenen birinci derece akrabalarında daha yüksek mortalite riski olduğunu göstermiştir; bu da hastalık başlangıcını takiben prognozda genetik bir bileşenin varlığını ima etmektedir.[41] BRCA1 ve BRCA2 mutasyonlarının ötesinde, yaygın genetik varyantlar, BRCA2ile ilişkili meme kanserinin penetransını değiştirebilir ve bireysel hastalık seyrini daha da etkileyebilir.[42] Bu genetik bilgiler, alternatif tedavi stratejilerinden veya tedavi sonrası daha agresif izlemden fayda görebilecek hastaları belirlemek için bir temel sağlayarak, benzersiz genetik ve klinik profillerine göre hasta bakımını optimize eder.
Memedeki Anormallik Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Memedeki Anormallik Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak memedeki anormalliğin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Annem meme kanseriydi; ben de buna yakalanmaya mahkum muyum?
Section titled “1. Annem meme kanseriydi; ben de buna yakalanmaya mahkum muyum?”Mutlaka öyle olmak zorunda değilsiniz, ancak güçlü bir aile öyküsü genetik bir yatkınlığı işaret eder. Araştırmalar, genetik ve çevresel faktörlerin bir etkileşimini göstermektedir, bu nedenle riskiniz daha yüksek olsa da, bu bir garanti değildir. Düzenli tarama ve kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesi sizin için çok önemlidir.
2. Mamogramlarımda memelerimin neden hep “yoğun” olduğu belirtiliyor?
Section titled “2. Mamogramlarımda memelerimin neden hep “yoğun” olduğu belirtiliyor?”Meme yoğunluğu, yüksek oranda kalıtsal bir özelliktir; yani genellikle ailelerde aktarılır ve genetiğinizden etkilenir. 12q24’teki bir loküs gibi spesifik genomik bölgeler, yüzde memografik yoğunluk ile ilişkilendirilmiştir. Yüksek memografik yoğunluk, aynı zamanda meme kanseri için bağımsız bir risk faktörüdür.
3. Meme kanseri riskimi öğrenmek için DNA testi yaptırmaya değer mi?
Section titled “3. Meme kanseri riskimi öğrenmek için DNA testi yaptırmaya değer mi?”Genetik testler, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla meme kanseri riskiyle bağlantılı bazı yaygın varyantları (SNP’leri) tanımlayabilir. Ancak, bu tanımlanan varyantlar, “eksik kalıtım” olarak adlandırılan bir kavram olan kalıtsal riskin yalnızca küçük bir kısmını açıklamaktadır. Bu nedenle, mevcut testler toplam genetik riskinizin tam bir resmini vermemektedir.
4. Avrupalı değilim; geçmişim meme riskimi etkiler mi?
Section titled “4. Avrupalı değilim; geçmişim meme riskimi etkiler mi?”Evet, araştırmaların çoğunda önemli bir sınırlama, Avrupa kökenli popülasyonlara baskın odaklanmadır. Genetik risk faktörleri ve etki büyüklükleri, diğer etnik gruplarda önemli ölçüde farklılık gösterebilir. Çeşitli popülasyonlarda yürütülen özel GWAS’lar, sizin geçmişinize özgü yatkınlık lokuslarını anlamak için çok önemlidir.
5. Doktorlar neden meme kanseri riskimin tamamını genlerle açıklayamıyor?
Section titled “5. Doktorlar neden meme kanseri riskimin tamamını genlerle açıklayamıyor?”GWAS aracılığıyla tanımlanmış birçok yaygın genetik varyanta rağmen, bunlar bireysel olarak mütevazı etkilerde bulunur ve toplu olarak kalıtsal riskin yalnızca küçük bir kısmını açıklar. Bu “eksik kalıtım”, daha nadir genetik varyantların, yapısal varyasyonların, epigenetik modifikasyonların veya karmaşık gen-gen etkileşimlerinin de rol oynadığını göstermektedir.
6. Günlük tercihlerim genetik meme riskimi gerçekten etkileyebilir mi?
Section titled “6. Günlük tercihlerim genetik meme riskimi gerçekten etkileyebilir mi?”Meme anormalliği riskiniz, genetik yatkınlıklar, hormonal etkiler ve çevresel maruziyetlerin karmaşık bir etkileşimidir. Genetiğiniz önemli bir rol oynasa da, günlük alışkanlıklarınız ve çevreniz genel risk profilinize katkıda bulunur. Halk sağlığı girişimleri bu değiştirilebilir faktörlere odaklanmaktadır.
7. Kız kardeşim meme kanseri oldu, ama ben olmadım; fark neden?
Section titled “7. Kız kardeşim meme kanseri oldu, ama ben olmadım; fark neden?”Ortak aile genetiğine sahip olunsa bile, bireysel risk; belirli genetik varyantların, hormonal etkilerin ve yaşam boyu çevresel maruziyetlerin benzersiz bir kombinasyonu nedeniyle farklılık gösterir. Bu karmaşık faktörlerdeki ince farklılıklar, yakın akrabalar arasında bile farklı sonuçlara yol açabilir.
8. Ailemin meme kanseri geçmişini sağlıklı yaşamla yenebilir miyim?
Section titled “8. Ailemin meme kanseri geçmişini sağlıklı yaşamla yenebilir miyim?”Genetik önemli bir rol oynasa da, riskiniz aynı zamanda hormonal ve çevresel faktörlerden de etkilenir. Sağlıklı yaşam, bazı çevresel etkileri hafifleterek genel riski azaltmaya katkıda bulunabilir, ancak bunu düzenli tarama ve tüm profilinize göre kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesi ile birleştirmek önemlidir.
9. Doktorların yoğun memelerimde sorun bulması daha mı zor?
Section titled “9. Doktorların yoğun memelerimde sorun bulması daha mı zor?”Evet, yoğun meme dokusu, hem yoğun dokunun hem de potansiyel sorunların görüntüde beyaz görünmesi nedeniyle mamogramlarda anormalliklerin tespitini daha zor hale getirebilir. Bu nedenle, mamografik yoğunluk kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesinde önemli bir faktördür ve sıklıkla ileri tanısal incelemelere yol açar.
10. Yüksek genetik riskim varsa meme kanseri olmam kesin mi?
Section titled “10. Yüksek genetik riskim varsa meme kanseri olmam kesin mi?”Hayır, yüksek genetik riske sahip olmak, bir garanti değil, artmış bir olasılığınız olduğu anlamına gelir. Genel riskiniz; birçok genetik varyantın, hormonal faktörlerin ve çevresel etkilerin karmaşık bir kombinasyonudur. Genetik yatkınlık, daha büyük, çok yönlü bir yapbozun yalnızca bir parçasıdır.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Stevens KN, et al. “Identification of a novel percent mammographic density locus at 12q24.” Hum Mol Genet, vol. 21, no. 15, 2012, pp. 3591-8.
[2] Murabito, J. M., et al. “A genome-wide association study of breast and prostate cancer in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007.
[3] Chen, F., et al. “A genome-wide association study of breast cancer in women of African ancestry.”Hum Genet, 2012. PMID: 22923054.
[4] Turnbull, C., et al. “Genome-wide association study identifies five new breast cancer susceptibility loci.”Nat Genet, 2010. PMID: 20453838.
[5] Eriksson N, et al. “Genetic variants associated with breast size also influence breast cancer risk.”BMC Med Genet, vol. 13, no. 1, 2012, p. 53.
[6] Rinella, E. S. “Genetic variants associated with breast cancer risk for Ashkenazi Jewish women with strong family histories but no identifiable BRCA1/2 mutation.”Hum Genet, 2013. PMID: 23354978.
[7] Siddiq A, et al. “A meta-analysis of genome-wide association studies of breast cancer identifies two novel susceptibility loci at 6q14 and 20q11.”Hum Mol Genet, vol. 21, no. 23, 2012, pp. 5310-20.
[8] Zhang, L. et al. “Association of genetic polymorphisms of ER-alpha and the estradiol-synthesizing enzyme genes CYP17 and CYP19 with breast cancer risk in Chinese women.”Breast Cancer Res Treat, 2009.
[9] Kim, H.C. et al. “A genome-wide association study identifies a breast cancer risk variant in ERBB4 at 2q34: results from the Seoul Breast Cancer Study.”Breast Cancer Res, 2012.
[10] Sehrawat, B., et al. “Potential novel candidate polymorphisms identified in genome-wide association study for breast cancer susceptibility.”Hum Genet, 2011. PMID: 21424380.
[11] Long, J. et al. “Identification of a functional genetic variant at 16q12.1 for breast cancer risk: results from the Asia Breast Cancer Consortium.” PLoS Genet, vol. 6, no. 6, 2010, p. e1001002.
[12] Song, C., et al. “A genome-wide scan for breast cancer risk haplotypes among African American women.”PLoS One, vol. 8, no. 3, 2013, e57219.
[13] Ahmed S, et al. “Newly discovered breast cancer susceptibility loci on 3p24 and 17q23.2.”Nat Genet, vol. 41, no. 5, 2009, pp. 585-90.
[14] Ding, S. L., et al. “Genetic variants of BLM interact with RAD51to increase breast cancer susceptibility.”Carcinogenesis, vol. 30, no. 1, 2009, pp. 43-49.
[15] Orr, N. et al. “Genome-wide association study identifies a common variant in RAD51B associated with male breast cancer risk.” Nat Genet, vol. 44, no. 11, 2012, pp. 1182–1184.
[16] Wang, Y. et al. “A tandem repeat of human telomerase reverse transcriptase (hTERT) and risk of breast cancer development and metastasis in Chinese women.” Carcinogenesis, vol. 29, no. 6, 2008, pp. 1197–1201.
[17] Yin, M. J., et al. “The serine/threonine kinaseNek6 is required for cell cycle progression through mitosis.” J Biol Chem, vol. 278, no. 52, 2003, pp. 52454-52460.
[18] Haiman CA, et al. “A common variant at the TERT-CLPTM1L locus is associated with estrogen receptor-negative breast cancer.”Nat Genet, vol. 43, no. 12, 2011, pp. 1236-9.
[19] Kiyotani, K., et al. “A genome-wide association study identifies locus at 10q22 associated with clinical outcomes of adjuvant tamoxifen therapy for breast cancer patients in Japanese.”Hum Mol Genet, vol. 21, no. 6, 2012, pp. 1421-1430.
[20] Easton DF, et al. “Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci.”Nature, vol. 447, no. 7148, 2007, pp. 1087-93.
[21] Hunter, DJ. et al. “A genome-wide association study identifies alleles in FGFR2 associated with risk of sporadic postmenopausal breast cancer.” Nat Genet, vol. 39, no. 7, 2007, pp. 870–874.
[22] Liang, J. et al. “Genetic variants in fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2) contribute to susceptibility of breast cancer in Chinese women.” Carcinogenesis, vol. 29, no. 12, 2008, pp. 2341–2346.
[23] Cai, Q. et al. “Genome-wide association study identifies breast cancer risk variant at 10q21.2: results from the Asia Breast Cancer Consortium.” Hum Mol Genet, vol. 20, no. 24, 2011, pp. 4927–4934.
[24] Junttila, TT. et al. “Cleavable ErbB4 isoform in estrogen receptor-regulated growth of breast cancer cells.” Cancer Res, vol. 65, no. 4, 2005, pp. 1384–1393.
[25] Yarden, Y. and Sliwkowski, MX. “Untangling the ErbB signalling network.” Nat Rev Mol Cell Bio, vol. 2, no. 2, 2001, pp. 127–137.
[26] Rokavec, M. et al. “A novel polymorphism in the promoter region of ERBB4 is associated with breast and colorectal cancer risk.” Clin Cancer Res, vol. 13, no. 24, 2007, pp. 7506–7514.
[27] Charpentier, AH. et al. “Effects of estrogen on global gene expression: identification of novel targets of estrogen action.” Cancer Res, vol. 60, 2000, pp. 5977–5983.
[28] Reis, FM. et al. “Activin, inhibin and the human breast.” Mol Cell Endocrinol, vol. 225, no. 1-2, 2004, pp. 77–82.
[29] Gold, B. et al. “Genome-wide association study provides evidence for a breast cancer risk locus at 6q22.33.” Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 105, no. 11, 2008, pp. 4340–4345.
[30] Stacey, S. N., et al. “Common variants on chromosomes 2q35 and 16q12 confer susceptibility to estrogen receptor-positive breast cancer.”Nat Genet, vol. 39, no. 7, 2007, pp. 865-869.
[31] Zheng, W. et al. “Genome-wide association study identifies a new breast cancer susceptibility locus at 6q25.1.” Nat Genet, vol. 41, no. 3, 2009, pp. 324–328.
[32] Garcia-Closas, M. et al. “Heterogeneity of breast cancer associations with five susceptibility loci by clinical and pathological characteristics.” PLoS Genet, vol. 4, no. 4, 2008, p. e1000054.
[33] Hsu, H. M., et al. “Breast cancer risk is associated with the genes encoding the DNA double-strand break repair Mre11/Rad50/Nbs1 complex.”Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, vol. 16, no. 10, 2007, pp. 2024-2032.
[34] Quarmby, LM. and Mahjoub, MR. “Caught Nek-ing: cilia and centrioles.” J Cell Sci, vol. 118, no. 22, 2005, pp. 5161–5169.
[35] Sjöholm, K. et al. “The expression of inhibin beta B is high in human adipocytes, reduced by weight loss, and correlates to factors implicated in metabolic disease.” (Cited by Eriksson et al., 2012).
[36] Mburu, YK. et al. “CCR7 mediates inflammation-associated tumor progression.” Immunol Res, vol. 36, no. 1-3, 2006, pp. 61–72.
[37] Safa, AR. et al. “Cellular FLICE-like inhibitory protein (C-FLIP): a novel target for cancer therapy.” Curr Cancer Drug Targets, vol. 8, no. 1, 2008, pp. 37–46.
[38] Yu, JW. and Shi, Y. “FLIP and the death effector domain family.” Oncogene, vol. 27, no. 48, 2008, pp. 6216–6227.
[39] Sørlie, T. et al. “Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications.” Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 98, no. 19, 2001, pp. 10869–10874.
[40] Antoniou AC, et al. “A locus on 19p13 modifies risk of breast cancer in BRCA1 mutation carriers and is associated with hormone receptor-negative breast cancer in the general population.”Nat Genet, vol. 42, no. 10, 2010, pp. 885-92.
[41] Rafiq S, et al. “Identification of inherited genetic variations influencing prognosis in early-onset breast cancer.”Cancer Res, vol. 73, no. 5, 2013, pp. 1488-96.
[42] Gaudet MM, et al. “Common genetic variants and modification of penetrance of BRCA2-associated breast cancer.”PLoS Genet, vol. 6, no. 11, 2010, e1001183.