Refraksiyon Kusuru
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Kırma kusuru, yaygın olarak refraksiyon kusuru olarak bilinen, insan gözünün en yaygın rahatsızlığıdır.[1] Bu durum, gözün ışığı düzgün bir şekilde odaklayamaması ve bunun sonucunda bulanık görme ile karakterizedir.[2]Bu durum, miyopi (uzağı görememe), hipermetropi (yakını görememe) ve astigmatizm olmak üzere birkaç farklı fenotipi kapsar.[1]Miyopi geleneksel olarak negatif diyoptrik değerlerle temsil edilirken, hipermetropi pozitif değerlerle belirtilir.[1] Anormal olduğunda, kırma kusuru görme bozukluğunun önemli bir nedenidir.[2] Araştırmalar, kırma kusurunun yüksek oranda kalıtsal bir özellik olduğunu ve hem genetik hem de çevresel faktörlerin gelişimine katkıda bulunduğunu tutarlı bir şekilde göstermiştir.[2]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Kırılma kusurunun gelişimi, çok sayıda genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) ile kanıtlandığı üzere, genetik faktörlerden güçlü bir şekilde etkilenir.[2] Bu çalışmalar, birden fazla yatkınlık lokusu ve bu durumla ilişkili genler tanımlamıştır. Örneğin, 15q14 kromozomunda, özellikle rs688220 ve rs634990 ile, ve 15q25 kromozomunda rs8027411 ile önemli ilişkilendirmeler bulunmuştur.[3] Kırılma kusurunda etkili olan spesifik genler arasında, retinada ifade edilen ve düzensizliğinin göz büyümesini etkileyebileceği nöron spesifik bir ekleme faktörü olan RBFOX1 bulunmaktadır.[1] Yüz binlerce kişiyi içeren büyük ölçekli meta-analizler, TRAF3IP1 (rs7596847 ), CWC27 (rs1309551 ) ve DRD1 (rs13190379 ) gibi genlerin yakınında ilişkilendirmeler tanımlayarak, ışık iletim ve transdüksiyon yollarında rol oynadıklarını düşündürmektedir.[4] Organogenez için kritik olan Wnt sinyalizasyonu, WNT7B (rs73175083 ), WNT10A (rs121908120 ), WNT3B (rs70600 ), CTNNB1 (rs13072632 ), AXIN2 (rs9895291 ), NFATC3 (rs147561310 ) ve RHOA (rs7623687 ) gibi genlerle olan ilişkilendirmeler aracılığıyla da rol oynamaktadır.[4] Kırılma kusuru ile ilişkili genetik varyantlar, çeşitli oküler bileşenleri etkileyen Mendeliyen bozukluklar ile de bağlantılıdır. Bunlar arasında kornea yapısı (SLC4A11 (rs41281858 ), TCF4 (rs41396445 ), LCAT (rs5923 ), DCN (rs1280632 )), megalokornea (LTBP2 (rs73296215 )), keratokonus (FNDC3B (rs199771582 )), kataraktlar (PAX6 (rs1540320 ), PITX3 (rs7923183 ), MAF (rs16951312 ), CHMP4B (rs6087538 ), TDRD7 (rs13301794 )) ve lens ektopisi (FBN1 (rs2017765 ), ADAMTSL4 (rs12131376 )) ile ilişkili genler bulunmaktadır.[4] Diğer ilişkili genler arasında, Alport sendromunda rol oynayan COL4A3 (rs7569375 ) ve mikroftalmi, anoftalmi ve kolobom (MAC) spektrumunda yer alan OTX2 (rs928109 ), VSX2 (rs35797567 ), MFRP (rs10892353 ), TMEM98 (rs62067167 ) ve VSX1 (rs6050351 ) gibi genler bulunmaktadır.[4] Ek olarak, pigmentasyon ile ilişkili genlerle de ilişkilendirmeler bulunmuştur; bunlar arasında OCA2 (rs79406658 ), TYRP1 (rs62538956 ), SLC39A8 (rs13107325 ), C10orf11 (rs12256171 ) gibi okülokutanöz albinizme (OCA) neden olanlar ve oküler albinizm (TBL1X, GPR143 (rs34437079 )) ile ilişkili genler yer almaktadır.[4]Fotoreseptör-bipolar hücre arayüzü de, kapılı iyon kanalları ve glutamat reseptörlerini kodlayanTRPM1 gibi genlerle olan ilişkilendirmeler nedeniyle önemli bir faktör olarak vurgulanmaktadır.[4]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Kırılma kusuru, yüksek yaygınlığı nedeniyle önemli bir halk sağlığı sorununu temsil etmektedir. Örneğin, miyopi, Amerika Birleşik Devletleri ve Batı Avrupa’da 40 yaş üstü bireylerin %25’inden fazlasını etkilemekle birlikte, bazı Asya ülkelerinde yaygınlık oranları %70’i aşmaktadır. Hipermetropi, aynı yaş grubundaki bireylerin yaklaşık %10’unda mevcuttur.[1]Doğrudan görme bozukluğunun ötesinde, kırılma kusuru için genetik risk, diğer sağlık durumları ve özelliklerle ilişkilendirilmiştir. Çalışmalar, kırılma kusuru ile göz içi basıncı (IOP) ve ayrıca kendi bildirdiği katarakt arasında anlamlı bir genetik korelasyon olduğunu göstermektedir.[4]Dahası, kırılma kusuru ile ilişkili birçok gen, çeşitli kornea distrofileri, konjenital glokom, Alport sendromu ve yaşa bağlı makula dejenerasyonu dahil olmak üzere şiddetli oküler belirtilerle de ilişkilidir.[4]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Kırma kusurunun, özellikle bazı popülasyonlarda miyopinin yaygın görülme sıklığı, onun önemli sosyal ve halk sağlığı önemini vurgulamaktadır.[1]Bu durumların neden olduğu görme bozukluğu, günlük aktiviteleri, eğitimi ve mesleki fırsatları etkileyebilir. Doğrudan görsel sonuçların ötesinde, genetik analizler kırma kusuru riski ile bilişsel özellikler arasında korelasyonlar olduğunu ortaya koymuştur. Özellikle, kırma kusuru için genetik risk, hem çocuklukta hem de yetişkinlikte zeka ile ve ayrıca eğitim düzeyi ile anlamlı ölçüde ilişkilidir.[4] Bu ilişkiler, kırma kusurunun optik düzeltmenin ötesine geçerek eğitimsel ve bilişsel gelişim seyirlerini potansiyel olarak etkileyebilecek daha geniş toplumsal etkisini vurgulamaktadır.
Metodolojik ve Fenotipik Heterojenite
Section titled “Metodolojik ve Fenotipik Heterojenite”Kapsamlı meta-analizler, istisnai derecede büyük örneklem büyüklüklerinden yararlanırken, çeşitli çalışma tasarımlarını ve fenotipleme yaklaşımlarını içermiştir, bu da belirli bir derecede heterojeniteye neden olmaktadır. Örneğin, birincil meta-analiz, nicel sferik eşdeğer ölçümlerini, kendi bildirimlerine dayalı miyopi veya 23andMe ve UK Biobank gibi kohortlardan reçeteli gözlüklerin ilk kullanım yaşına göre çıkarımsal refraksiyon durumu verileriyle birleştirmiştir (.[4] ). Bu birleşim, istatistiksel gücü artırırken, ölçüm doğruluğundaki varyasyonlar ve objektif oftalmolojik muayenelere kıyasla kendi bildirimlerine dayalı verilerde doğal olarak bulunan yanlış sınıflandırma potansiyeli nedeniyle genetik ilişkilendirmelerin kesinliğini azaltabilir. Dahası, refraktif kusur gelişiminin, özellikle miyopinin önemli bir kısmı genç yaşlarda meydana gelirken, meta-analizlere dahil edilen birçok çalışma refraktif kusuru yetişkin örneklemlerinde ölçmüştür (.[4] ). Bu zamansal uyumsuzluk, gelişim dönemlerinde kritik olan genetik etkileri gizleyebilir veya eksik temsil edebilir, potansiyel olarak yaşa özgü genetik etkilerin eksik anlaşılmasına yol açabilir.
Büyük örneklem büyüklükleri, nominal olarak yüksek bir genomik enflasyon faktörüne (λ=1,94) de katkıda bulunmuştur; ancak bu durum, LD skor regresyon kesişim noktası tarafından belirtildiği gibi, popülasyon stratifikasyonundan ziyade büyük ölçüde poligenisiteye atfedilmiştir (.[4] ). Gelişmiş istatistiksel ayarlamalara rağmen, çeşitli veri türlerinin ve ölçüm zamanlamalarının birleşimi, özellikle bulguları belirli klinik bağlamlara veya genç popülasyonlara ekstrapole ederken dikkatli yorumlamayı gerektirmektedir. Erken dönem araştırmalar, aday genlerin replikasyonundaki sınırlılıkları da vurgulamıştır; bazıları seçilmemiş popülasyonlarda çok az etki veya hiç etki göstermemiş, bu da çeşitli çalışma ortamlarında genetik ilişkilendirmeleri tutarlı bir şekilde doğrulamanın süregelen zorluğunu ortaya koymaktadır (.[5] ).
Genellenebilirlik ve Açıklanamayan Kalıtım
Section titled “Genellenebilirlik ve Açıklanamayan Kalıtım”Bulguların daha geniş uygulanabilirliğini etkileyen başlıca bir sınırlama, birçok büyük ölçekli meta-analizde Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanılmasıdır (.[4] ). Bazı çalışmalar sonraki aşamalarda çoklu kökenli kohortları dahil etmiş olsa da, katılımcıların büyük çoğunluğu Avrupa kökenlidir; bu durum, tanımlanan genetik lokusların ve etki büyüklüklerinin diğer etnik gruplara genellenebilirliğini kısıtlamaktadır (.[6] ). Genetik mimariler ve allel frekansları farklı kökenler arasında önemli ölçüde değişiklik gösterebilir; bu da Avrupa popülasyonlarında güçlü bir şekilde ilişkili olan varyantların Asya, Afrika veya diğer popülasyonlarda aynı öneme veya etkiye sahip olmayabileceği ve potansiyel olarak risk tahmini ve terapötik stratejilerde farklılıklara yol açabileceği anlamına gelir.
Çok sayıda genetik varyantın tanımlanmasına rağmen, kırılma kusurunun kalıtımının önemli bir kısmı açıklanamamış durumdadır. Örneğin, yeni belirteçler küresel eşdeğer fenotipik varyansın ek %4,6’sını açıklayabilirken, ve tanımlanan SNP’ler bağımsız kohortlarda genel fenotipik varyansın %12,1’ini veya kalıtımın %18,4’ünü topluca açıklasa da, bu durum hala önemli bir boşluk bırakmaktadır (.[4] ). Bu “eksik kalıtım”, küçük bireysel etkilere sahip çok daha fazla genetik varyantın, nadir varyantların, yapısal varyasyonların veya karmaşık gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerinin henüz keşfedilmeyi veya tam olarak karakterize edilmeyi beklediğini düşündürmektedir. Kırılma kusurunun poligenik yapısı, varyansın düşük ila orta penetransa sahip birden fazla varyant tarafından belirlenmesi muhtemel olduğundan, tüm katkıda bulunan genetik faktörlerin tanımlanmasını daha da zorlaştırmaktadır (.[5] ).
Karmaşık Etiyoloji ve Çevresel Etkileşimler
Section titled “Karmaşık Etiyoloji ve Çevresel Etkileşimler”Kırma kusurunun etiyolojisi karmaşıktır ve çok sayıda genetik ve çevresel faktörden etkilenir; bunların birçoğu henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Çalışmalar zekâ, eğitim düzeyi, kendi bildirdiği katarakt ve göz içi basıncı gibi diğer özelliklerle genetik korelasyonlar belirlemiş olsa da, bu paylaşılan genetik etkilerin altında yatan kesin mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır (.[4]). Bu etkileşim, hem kırma kusurunu hem de bu ilişkili durumları etkileyebilecek ölçülmemiş çevresel veya yaşam tarzı faktörleri tarafından karıştırılma potansiyelini vurgulamaktadır. Bu pleiotropik etkileri anlamak ve doğrudan genetik katkıları dolaylı ilişkilerden ayırmak önemli bir bilgi boşluğu olmaya devam etmektedir.
Ayrıca, çevresel faktörlerin etkisi ve genetik yatkınlıklarla etkileşimleri, mevcut genetik ilişkilendirme çalışmalarında kapsamlı bir şekilde yakalanamamıştır. Işık iletimi, Wnt sinyalizasyonu ve pigmentasyonda rol alan genler ilişkilendirilmiş olsa da, bu genetik yollarla etkileşime girerek kırma kusuru gelişimini modüle eden spesifik çevresel tetikleyiciler (örn., yakın çalışma, dışarıda geçirilen süre) daha fazla araştırma gerektirmektedir (.[4] ). Kırma kusuru progresyonunun dinamik doğası, özellikle kritik gelişimsel pencereler sırasındaki çevresel uyarılara yanıt olarak, yetişkin popülasyonlardaki statik genetik anlık görüntülerinin, başlangıcını ve ilerlemesini yönlendiren karmaşık gen-çevre etkileşimini tam olarak temsil edemeyebileceği anlamına gelmektedir. Bu boşlukları doldurmak, farklı popülasyonlarda ayrıntılı genetik, çevresel ve fenotipik verileri birleştiren entegre uzunlamasına çalışmalar gerektirecektir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Kırma kusurunu etkileyen genetik varyantlar genellikle göz gelişimi, retinal fonksiyon ve görsel sinyal yolları için kritik olan genleri içerir. Farklı genlerde çeşitli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) tanımlanmıştır ve her biri miyopi ve hipermetropi gibi durumların karmaşık etiyolojisine katkıda bulunmaktadır. Bu genler toplu olarak, normal görme keskinliğinin altında yatan karmaşık biyolojik süreçleri ve bozulduğunda kırma kusurlarına yol açan mekanizmaları vurgulamaktadır.
Sinaptik fonksiyon, iyon kanalları ve retinal sinyalleşme ile ilgili genlerdeki varyantlar kırma kusurunda önemli bir rol oynamaktadır. GJD2 geninin yakınında bulunan rs634990 varyantı, kırma kusurlarıyla güçlü bir ilişki göstermekte olup, C alleli daha yüksek miyopi riski taşımaktadır..[3] GJD2, retinal fotoresepsiyon için gerekli bir gap junction proteinini kodlar ve bozulması retinal fotoresepsiyon kusurlarına yol açabilir..[6]Benzer şekilde, Ras proteinine özgü bir guanin nükleotid salıcı faktör kodlayanRASGRF1 geni, nöronlarda ve retinada yüksek oranda ifade edilir ve fotoreseptör yanıtlarının sinaptik iletiminde rol oynayan Ras proteinlerini aktive eder..[2]İfadesinin, deneysel miyopide koroiddeki sentezi değişen bir bileşik olan retinoik asit ve miyopi gelişimini önleyebilen muskarinik inhibitörler tarafından yukarı regüle edildiği bilinmektedir..[2] rs7744813 varyantı ile tanımlanan KCNQ5geni, retina ve koroid arasında K+ taşınmasını kolaylaştıran bir potasyum kanal regülatörünü kodlar ve miyopi ile ilişkili fotoreseptörlerde ve retinal nöronlardaki voltaj kapılı potasyum kanallarına katkıda bulunur..[6] rs11606250 ile ilişkili LRRC4Cgeni, nöronal gelişim ve sinaps oluşumunda rol oynayan lösin açısından zengin bir tekrar içeren proteini kodlar; bu da varyantların retinal nöral devreleri değiştirebileceğini ve böylece göz büyümesi regülasyonunu etkileyebileceğini düşündürmektedir..[4] Başka bir varyant grubu, RNA regülasyonu, görsel döngü ve pigmentasyon yollarında rol oynayan genleri etkiler. rs17648524 ve rs10500355 gibi varyantlarla tanımlanan, RNA bağlayıcı bir ekleme regülatörü olan RBFOX1, retinada ifade edilir ve membran uyarılabilirliğini modüle eder..[6] RBFOX1’in disregülasyonunun göz büyümesini değiştirdiği ve kırma kusuru fenotiplerine yol açtığı hipotezi bulunmaktadır..[1] rs3138142 ve rs3138144 varyantlarına sahip RDH5geni, görsel döngüde 11-cis-retinalin geri dönüşümü için çok önemlidir; bu gendeki mutasyonlar, genellikle miyopi ile ilişkili bir durum olan konjenital stasyoner gece körlüğüne neden olur..[6] Özellikle, RDH5, oküler albinizm ve Hermansky-Pudlak Sendromu ile bağlantılı olan BLOC1S1-RDH5 okuma-geçiş transkriptinin bir parçasıdır ve kırma kusurunu göz gelişimini etkileyen daha geniş pigmentasyon yollarına bağlar..[4] rs16890057 ve rs7829127 ile ilişkili ZMAT4 geni, RNA eklemesi ve gen regülasyonunda rol oynar; bu da varyantlarının oküler gelişim ve kırma durumu için hayati olan genlerin hassas kontrolünü etkileyebileceğini düşündürmektedir..[1] Kırma kusuru üzerindeki diğer genetik etkiler çeşitli düzenleyici ve gelişimsel genlerden kaynaklanmaktadır. Uzun intergenik kodlayıcı olmayan bir RNA olan LINC02252 geni, rs524952 ve rs634990 gibi varyantları kapsayan, gen ifadesi üzerinde düzenleyici kontrol uygulayarak oküler yapısal gelişimi etkilemektedir. Bu lokus içindeki rs634990 varyantı, kırma kusurlarıyla önemli bir ilişki göstermektedir..[3] rs1550094 ile bağlantılı PRSS56geni, gözün arka segmentinin gelişiminde rol oynadığı bilinen bir serin proteazı kodlar ve glokom için bir aday gendir. Değişen fonksiyonu oküler yapısal bütünlüğü etkileyebilir ve kırma anormalliklerine yol açabilir..[4] rs2908972 ve rs2969180 ile ilişkili SHISA6, reseptör trafiğini ve sinaptik plastisiteyi düzenlemede rol oynayan bir Shisa ailesi üyesidir; bu fonksiyonlar göz büyümesini ve görsel algıyı yöneten karmaşık sinyal ağları için temeldir..[6] Son olarak, TOX-DT (rs72621438 , rs7837791 ) ve RNA5SP267 (rs72621438 , rs7837791 ) genlerindeki varyantlar sırasıyla bir okuma-geçiş transkripti ve küçük nükleolar RNA’yı temsil etmektedir. TOX genleri genellikle hücre farklılaşmasında ve RNA5SP267 ribozomal RNA işlenmesinde rol oynarken, bu tür temel moleküler bileşenlerdeki varyantlar hücresel süreçleri ve göz gelişimini geniş ölçüde etkileyebilir ve kırma kusurlarının ortaya çıkmasına katkıda bulunabilir..[4]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs524952 rs634990 | LINC02252 - GJD2 | refractive error, self reported educational attainment abnormality of refraction Myopia Hypermetropia, Myopia eye disease |
| rs7744813 | KCNQ5 | refractive error, self reported educational attainment abnormality of refraction Myopia eye disease cataract |
| rs17648524 rs10500355 | RBFOX1 | abnormality of refraction Hypermetropia age at onset, Myopia Myopia Progressive visual loss |
| rs11606250 | LRRC4C | Myopia eye disease abnormality of refraction Hypermetropia |
| rs3138142 rs3138144 | RDH5 | refractive error, self reported educational attainment macula attribute Hypermetropia Myopia Hypermetropia, Myopia |
| rs72621438 rs7837791 | TOX-DT - RNA5SP267 | Myopia refractive error retinal vasculature measurement age at onset, eye measurement abnormality of refraction |
| rs1550094 | PRSS56 | Hypermetropia, Myopia Myopia retinal vasculature measurement refractive error age at onset, eye measurement |
| rs2908972 rs2969180 | SHISA6 | refractive error, self reported educational attainment Myopia abnormality of refraction age at onset, Myopia refractive error |
| rs1961579 rs4778879 | RASGRF1 | abnormality of refraction refractive error |
| rs16890057 rs7829127 | ZMAT4 | abnormality of refraction axial length measurement Myopia Astigmatism, refractive error measurement |
Tanım ve Temel Kavramlar
Section titled “Tanım ve Temel Kavramlar”Kırılma kusuru (RE), en yaygın insan göz bozukluğu olarak kabul edilmektedir ve temelde gözün ışığı retinaya tam olarak odaklayamaması durumunu temsil ederek bulanık görmeye yol açar.[2], [7] Kavramsal olarak, sıklıkla nicel bir ölçü olarak, özellikle de uygun mesafe düzeltmesini sağlamak için gerekli olan optik lenslerin diyoptrik gücü olarak anlaşılır.[1] Bu özellik, gözün optik gücündeki ve aksiyel uzunluğundaki varyasyonları temsil eden bir kırılma durumları sürekliliği boyunca var olur.[2] Kırılma kusuru, gelişiminde önemli bir genetik etki olduğunu gösteren, yüksek oranda kalıtsal bir özelliktir.[2]
Sınıflandırma ve Terminoloji
Section titled “Sınıflandırma ve Terminoloji”Refraktif kusurun başlıca sınıflandırmaları miyopi, hipermetropi ve astigmatizmdir.[7]Miyopi, yaygın olarak uzağı görememe olarak bilinir ve geleneksel olarak diyoptrik güçte negatif değerlerle temsil edilir; bu da ışığın retinanın önünde odaklandığı anlamına gelir.[1] Buna karşılık, hipermetropi veya yakını görememe, ışığın retinanın arkasında odaklandığı pozitif diyoptrik değerlerle belirtilir.[1]Astigmatizm, kornea veya lensin düzensiz eğriliğini ifade eder ve ışığın birden fazla noktada odaklanmasına neden olur. Bu birincil tiplerin ötesinde, “patolojik miyopi” gibi ayrımlar, önemli oküler komplikasyonlarla ilişkili daha şiddetli formları belirtmek için kullanılır.[8] Aksiyel uzunluk, kornea eğriliği ve ön kamara derinliği gibi ilgili oküler biyometrik özellikler, refraktif durumun kritik belirleyicileridir ve sıklıkla refraktif kusur ile birlikte incelenir.[9]
Ölçüm ve Tanı Kriterleri
Section titled “Ölçüm ve Tanı Kriterleri”Kırma kusurunun operasyonel tanımı ve ölçümü, esas olarak gözün genel kırma durumunu nicel olarak belirleyen sferik eşdeğer (SE) veya ortalama sferik eşdeğer (MSE) üzerine kuruludur.[1] Bu değer, her göz için sferik kırma kusurunun silindirik kusurun yarısına eklenmesiyle hesaplanarak tek bir diyoptri değeri sağlar.[4] Doğrudan ölçüm genellikle, doğruluğu sağlamak için her iki gözde de Tomey RC 5000 Otomatik Refkeratometre gibi cihazlar kullanılarak non-sikloplejik otorefraksiyon ile gerçekleştirilir.[4], [6]Büyük ölçekli araştırmalar için, kırma durumu anketler ve demografik veriler kullanılarak dolaylı olarak da çıkarılabilir; burada Destek Vektör Makineleri (SVM) gibi modeller yaş, cinsiyet ve ilk gözlük takma yaşı gibi parametreler üzerinde eğitilerek miyopi durumunu tahmin etmek için kullanılır.[4]Güvenilir ve doğru kırma kusuru verilerini sağlamak amacıyla standartlaştırılmış kalite kontrol (KK) kriterleri uygulanır; çalışmalar genellikle katarakt cerrahisi, lazer refraktif prosedürler, retina dekolmanı, keratokonus veya diğer oküler ya da sistemik sendromlar gibi kırmayı değiştirdiği bilinen durumlara sahip bireyleri hariç tutar.[6]
Klinik Belirtiler ve Subjektif Deneyim
Section titled “Klinik Belirtiler ve Subjektif Deneyim”Refraksiyon anomalisi, yaygın adıyla refraktif kusur, başlıca bulanık görme ile kendini gösterir; özellikle uzakta görülen bu bulanıklık, miyopinin belirleyici bir semptomudur. Bireyler genellikle görsel güçlüklerini kendileri bildirirler ve bu durum reçeteli gözlük veya kontakt lens kullanımına yol açar; ilk reçete yaşı ise dikkate değer bir geçmiş göstergesidir.[2]Bu subjektif deneyimlerin şiddeti, fark edilmeyebilecek hafif bir bulanıklıktan günlük aktiviteleri engelleyen önemli bir görme bozukluğuna kadar geniş ölçüde değişebilir. Düzeltilmemiş görme keskinliği genellikle azalmıştır; bu durum, en iyi düzeltilmiş görme keskinliğine ulaşmak için oftalmolojik muayene ve düzeltici önlemlerin alınmasını gerektirir.[3]
Objektif Ölçüm ve Tanısal Değerlendirme
Section titled “Objektif Ölçüm ve Tanısal Değerlendirme”Kırılma kusuru tanısı, başta dilate edilmemiş otomatik refraktometri olmak üzere objektif ölçüm yaklaşımlarına dayanır.[3] Topcon RM-A2000, Humphrey-670, ARM-10 ve Tomey RC 5000 Otomatik Refkeratometre gibi cihazlar, oküler kırılma durumunu belirlemek için yaygın olarak kullanılır.[3] Önemli bir tanısal ölçüt, sferik gücün artı silindirik gücün yarısı olarak hesaplanan ve kapsamlı bir değerlendirme sağlamak amacıyla genellikle her iki göz arasında ortalaması alınan sferik eşdeğer refraksiyondur.[3]Kırılma kusurları farklı aralıklara ayrılır: emmetropi (yaklaşık -1,5 ila +1,5 diyoptri), düşük miyopi (-1,5 ila -3 diyoptri), orta miyopi (-3 ila -6 diyoptri), yüksek miyopi (eksi -6 diyoptriden daha az) ve hipermetropi için karşılık gelen kategoriler.[3] Ek olarak, aksiyel uzunluk ve kornea eğriliği gibi, sıklıkla keratometri yoluyla ölçülen oküler biyometrik ölçümler, kırılma durumunun temel belirleyicileri olmaları ve kalıtılabilirlik sergilemeleri nedeniyle değerlendirilir.[9]
Fenotipik Heterojenite ve Etkileyen Faktörler
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Etkileyen Faktörler”Kırılma kusuru, hem genetik hem de çevresel faktörlerden etkilenen önemli fenotipik çeşitlilik ve değişkenlik göstermektedir. Kırılma kusurları, özellikle miyopi, başlıca genç yaşlarda gelişirken, değerlendirmeleri sıklıkla yetişkin popülasyonlarda yapılmakta ve yaşla ilişkili paternleri ortaya koymaktadır.[2] İkiz ve aileler üzerinde yapılanlar da dahil olmak üzere kalıtım çalışmaları, kırılma kusuru ve ilişkili oküler biyometrik ölçümlerde önemli bir genetik bileşeni vurgulamaktadır.[10] Retinada eksprese edilen ve disregülasyonu göz büyümesini etkileyebilen RBFOX1 de dahil olmak üzere çok sayıda genin rol oynadığı düşünülmektedir.[1] Wnt sinyalleşmesi (WNT7B, WNT10A, WNT3B, CTNNB1, AXIN2, NFATC3, RHOA), ışıkla indüklenen sinyalleşme, görsel döngü, nöronal gelişim ve ekstraselüler matris yeniden şekillenmesinde rol oynayan genlerin yakınındaki genetik varyantlar da kırılma kusuru ile anlamlı ölçüde ilişkilidir.[2] Okülokutanöz albinizm (OCA2, TYRP1 (OCA3), SLC39A8 (OCA5), C10orf11 (OCA6) gibi genlerle ilişkili), oküler albinizm (TBL1X, GPR143) ve Hermansky-Pudlak Sendromu albinizmi (BLOC1S1) gibi genetik rahatsızlığı olan bireylerde atipik sunumlar gözlenebilir; ki bunların hepsi kırılma kusuru ile anlamlı genetik ilişkiler göstermektedir.[2]
Klinik Korelasyonlar ve Tanısal Önem
Section titled “Klinik Korelasyonlar ve Tanısal Önem”Refraksiyon kusurunun tanısal önemi, diğer sağlık durumları ve bilişsel özelliklerle kayda değer klinik korelasyonlar sergilemesi nedeniyle görsel keskinliğin ötesine geçer. Refraksiyon kusuru için genetik risk, hem çocukluk hem de yetişkinlik dönemindeki zeka, eğitim düzeyi, kendi bildirdiği katarakt ve göz içi basıncı ile önemli ölçüde ilişkilidir.[2] Bu korelasyonlar, altta yatan ortak genetik veya biyolojik yolları önermektedir. Örneğin, dopamin reseptörü DRD1’e yakın spesifik genetik varyantlar ve TRAF3IP1, CWC27, RALY, TSPAN10 ve MCHR2gibi diğer genler, refraksiyon kusuru ile ilişkilendirilmiş olup, gelişiminde ışık iletimi ve transdüksiyonunu içeren karmaşık mekanizmalara işaret etmektedir.[2] Bu genetik ve fenotipik korelasyonların belirlenmesi, refraksiyon anormallikleri gösteren bireylerde sistemik sağlık ve risk sınıflandırması hakkında daha geniş bir anlayış sağlayabilir.
Kırılma Kusurlarının Nedenleri
Section titled “Kırılma Kusurlarının Nedenleri”Kırılma kusurları; miyopi (uzağı görememe), hipermetropi (yakını görememe) ve astigmatizma gibi durumları içeren, genetik, çevresel ve gelişimsel faktörlerin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır. Bu faktörler, refraktif durumun birincil belirleyicileri olan gözün eksenel uzunluğunu, kornea eğriliğini ve mercek gücünü etkiler.
Genetik Yatkınlık ve Göz Gelişimi
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Göz Gelişimi”Genetik çalışmalar, kırma kusurunun yüksek oranda kalıtsal bir özellik olduğunu sürekli olarak göstermektedir; aile ve ikiz çalışmaları önemli bir genetik katkı olduğunu tahmin etmektedir.[10] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kırma kusuru ile ilişkili çok sayıda genetik lokusu belirlemiş ve bunun poligenik yapısını göstermiştir. Örneğin, kromozom 15q14’te, GJD2 ve ACTC1 genlerinin yakınındaki rs634990 varyantının sferik eşdeğerdeki varyansın bir kısmını açıkladığı ve C allelinin miyopi riskini artırdığı önemli bir ilişki bulunmuştur.[3] 15q25’teki rs8027411 ile işaretlenen başka bir lokus da, T allelinin miyopi olasılığını artırmasıyla güçlü bir ilişki göstermektedir.[2] Ayrıca, göz dokularında ifade edilen nöron-spesifik bir ekleme faktörü olan RBFOX1 genindeki yaygın varyantlar kırma kusuru ile ilişkilendirilmiş olup, bu genin düzensizliğinin göz büyümesini ve gelişimini etkileyebileceğini düşündürmektedir.[1] Bu spesifik lokusların ötesinde, kapsamlı meta-analizler, göz fonksiyonu ve gelişimi için kritik olan çeşitli biyolojik yolları içeren daha geniş bir genetik tabloyu ortaya koymuştur.[4]Kapılı iyon kanallarını ve glutamat reseptörlerini kodlayan genler, fotoreseptör-bipolar hücre arayüzünü önemli bir faktör olarak işaret etmekte,TRPM1, VSX1 ve VSX2 gibi genlerin çubuk ve koni bipolar hücre fonksiyonunda rol oynadığı düşünülmektedir. Pigmentasyonda rol oynayan genlerle, okülokutanöz albinizme neden olanlar (örn., OCA2, TYRP1, SLC39A8, C10orf11) ve oküler albinizm (TBL1X, GPR143) genleri dahil, bulunan ilişkiler, melaninin göz büyümesindeki rolü hakkında soruları gündeme getirmektedir. Ek olarak, organogenezdeki rolleriyle bilinen Wnt sinyal yolundaki bazı genler (WNT7B, WNT10A, WNT3B, CTNNB1, AXIN2, NFATC3, RHOA), kırma kusuru ile anlamlı derecede ilişkilidir ve gözün yapısal gelişiminde rol oynadıklarını düşündürmektedir.[4]
Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri”Çevresel faktörler, özellikle miyopi olmak üzere, refraksiyon kusurunun gelişiminde ve ilerlemesinde kritik bir rol oynamaktadır. Miyopi prevalansındaki gözlemlenen coğrafi farklılıklar – bazı Asya ülkelerinde %70’i aşan önemli ölçüde daha yüksek oranlar ile Amerika Birleşik Devletleri ve Batı Avrupa’daki yaklaşık %25’lik oranların karşılaştırılması gibi – çevresel ve yaşam tarzı farklılıklarının etkisini vurgulamaktadır.[1] Bu popülasyon düzeyindeki varyasyonlar, genetiğin bir yatkınlık sağlamasına rağmen, dış faktörlerin refraktif durumu güçlü bir şekilde değiştiren etkenler olduğunu vurgulamaktadır.
Küçük çocuklarda miyopi ile ilişkilendirilen önde gelen bir yaşam tarzı faktörü, yakın görsel görevleri içeren aktiviteleri ifade eden “yakın çalışma”dır.[11]Bu durum, kritik gelişim dönemlerinde kısa mesafelerde sürdürülen görsel odaklanmanın göz büyümesini ve şeklini etkileyerek refraksiyon değişikliklerine yol açabileceğini düşündürmektedir. Diyet, belirli maddelere maruz kalma veya daha geniş sosyoekonomik faktörlere ilişkin spesifik ayrıntılar mevcut araştırmalarda kapsamlı bir şekilde detaylandırılmamış olsa da, çevresel etkilerin oküler refraksiyona genel katkısı iyi bilinmektedir.[10]
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Gelişimsel Yollar
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri ve Gelişimsel Yollar”Kırma kusurunun gelişimi genellikle, bireyin genetik yatkınlığının çevresel tetikleyiciler tarafından modüle edildiği karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin bir sonucudur. Örneğin, görsel yollarda rol oynayan TRPM1 geni, aynı zamanda gen-eğitim etkileşim analizlerinde de yer almaktadır; bu durum, kırma kusuruna genetik yatkınlığın eğitimsel faaliyetler veya yoğunluktan etkilenebileceğini düşündürmektedir.[4] Bu durum, uzun süreli yakın çalışma veya eğitimsel talepler gibi belirli çevresel maruziyetlerin, göz gelişimini değiştirmek üzere genetik varyantlarla nasıl etkileşime girebileceğini vurgulamaktadır.
Kırma kusuru ve miyopi esas olarak genç yaşlarda gelişir; bu da erken yaşam etkilerinin ve gelişimsel yolların önemini vurgular.[4]DNA metilasyonu gibi epigenetik faktörler, erken yaşam deneyimlerinin veya çevresel maruziyetlerin, temel DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyonunu kalıcı olarak değiştirebildiği önemli bir mekanizmayı temsil eder. Araştırmalar, kırma kusuru ile beyin dokularından elde edilen metilasyon verileri arasında ilişkiler bulmuştur; bu da epigenetik modifikasyonların bu özelliğe katkıda bulunabileceğini göstermektedir.[4] Nöronal gelişimde rol oynayan, alternatif ekleme (splicing) ve transkripsiyonu düzenleyen RBFOX1 gibi genler ve organogenez için kritik olan Wnt sinyalizasyonu gibi yollar da ilişkilendirilmektedir; bu durum, bu gelişimsel süreçlerdeki bozuklukların anormal göz büyümesine ve kırma kusuru sonuçlarına yol açabileceğini düşündürmektedir.[1]
Komorbiditeler ve İlişkili Sistemik Faktörler
Section titled “Komorbiditeler ve İlişkili Sistemik Faktörler”Refraksiyon kusurunun genetik temelleri, diğer oküler ve sistemik durumların genetik temelleriyle sıklıkla örtüşerek, paylaşılan biyolojik yolları veya pleiotropik gen etkilerini düşündürmektedir. Refraksiyon kusuru için genetik risk, hem çocuklukta hem de yetişkinlikte zeka ile ve ayrıca eğitim başarısı ile anlamlı düzeyde ilişkilendirilmiştir.[4] Bu korelasyonlar, bilişsel gelişim, eğitim ortamları ve oküler büyüme arasında karmaşık ilişkiler olduğunu düşündürmektedir; ancak kesin mekanizmalar hala araştırılmaktadır.
Ayrıca, refraksiyon kusuru için genetik risk, kendi bildirdiği katarakt ve göz içi basıncı dahil olmak üzere diğer oküler durumlarla da ilişkilendirilmiştir.[4]Refraksiyon kusuru ile ilişkili birçok genetik varyant, aynı zamanda kornea yapısını etkileyen Mendelyen bozukluklar (örn.,SLC4A11, TCF4, LCAT, DCN), megalokornea (LTBP2), keratokonus (FNDC3B), otozomal dominant kataraktlar (PAX6, PITX3, MAF, CHMP4B, TDRD7) ve lens ektopisi (FBN1, ADAMTSL4) ile de ilişkilidir.[4] LTBP2 gibi genler konjenital glokom ile de ilişkilidir ve COL4A3 (rs7569375 ) geni, anormal lens şekli ve retinal değişikliklerle kendini gösteren Alport sendromuna neden olarak, çeşitli oküler durumların ve onların genetik temellerinin birbirine bağlılığını vurgulamaktadır.[4]
Gelişimsel Yollar ve Göz Büyümesi
Section titled “Gelişimsel Yollar ve Göz Büyümesi”Miyopi, hipermetropi ve astigmatizm gibi durumları kapsayan refraktif kusurun gelişimi, göz büyümesini ve yapısını belirleyen karmaşık biyolojik süreçlerle yakından ilişkilidir. Organogenezin temel bir düzenleyicisi olan Wnt sinyal yolu, refraktif kusurun gelişiminde önemli ölçüde rol oynamaktadır.WNT7B ve WNT10A gibi Wnt proteinlerini kodlayan genler, sırasıyla aksiyel uzunluk ve merkezi kornea kalınlığı gibi kritik anatomik özelliklerle ilişkilidir; bunlar gözün refraktif gücünün birincil belirleyicileridir. Bu yolak, hem CTNNB1 ve AXIN2 dahil olmak üzere kanonik üyeleri hem de NFATC3 ve RHOA gibi kanonik olmayan bileşenleri içererek, oküler gelişimin temelini oluşturan geniş bir düzenleyici ağı vurgulamaktadır.[4] Göz büyümesini etkileyen diğer moleküler mekanizmalar, retinada, retinal pigment epitelyumunda, koroidde ve sklerada eksprese edilen nöron-spesifik bir ekleme faktörü olan RBFOX1 gibi spesifik genetik faktörleri içerir. Bu gen, çeşitli transkripsiyon faktörleri, diğer ekleme faktörleri ve sinaptik proteinler için alternatif ekleme olaylarını düzenleyerek nöronal gelişim ve olgunlaşmada hayati bir rol oynar. RBFOX1’in düzensizliğinin, gözün kesin büyüme yörüngesini değiştirdiği ve böylece anormal refraktif fenotiplere katkıda bulunduğu varsayılmaktadır. Ek olarak, retinoik asit, oküler uzamanın yönünü sinyalleyen ve skleral glikozaminoglikanların sentez hızlarını etkileyen önemli bir biyomolekül olarak işlev görür; koroidal retinoik asit sentezinin ise görsel girdiye yanıt olarak telafi edici göz büyümesine aracılık edebileceği düşünülmektedir.[1]
Retinal Sinyal İletimi ve İşlenmesi
Section titled “Retinal Sinyal İletimi ve İşlenmesi”Normal görme, retina içindeki ışık sinyallerinin hassas iletimine dayanır ve bu süreçlerdeki bozukluklar, kırma kusuru ile yakından ilişkilidir. Fotoreseptör hücreleri ile bipolar hücreler arasındaki arayüz, görsel işleme için anahtar bir alandır; burada kapılı iyon kanallarını ve glutamat reseptörlerini kodlayan genler, görsel bilginin iletilmesi için kritik öneme sahiptir. Örneğin,TRPM1 geni, çubuk ON bipolar hücrelerinin polaritesini korumak için hayati öneme sahiptir ve bu arayüzle ilişkili genlerdeki nadir mutasyonlar, gece körlüğü gibi durumlara yol açabilir; bu da hem çubuk hem de koni görsel yollarını kırma kusurunun patofizyolojisine dahil eder.[4] Özel transkripsiyon faktörleri ve reseptörler de retinal fonksiyonda önemli bir rol oynar. VSX1 genleri ve onun negatif düzenleyicisi VSX2, koni bipolar hücreleriyle ilişkilidir, gelişimlerini ve sinyal işleme yeteneklerini etkiler. Dahası, DRD1 dopamin reseptörü kırma kusuru ile güçlü bir ilişki göstermektedir, bu da nörotransmitter sistemlerinin göz içindeki ışık iletimi ve sinyal iletimi mekanizmalarının ayrılmaz bir parçası olduğunu düşündürmektedir. Retinadaki bu moleküler ve hücresel olaylar, görsel uyaranların nasıl yorumlandığının temelini oluşturur ve oküler büyüme ile şekli düzenleyen geri bildirim döngülerini dolaylı olarak etkileyerek kırma durumuna katkıda bulunabilir.[4]
Melanin Sentezi ve Oküler Homeostazi
Section titled “Melanin Sentezi ve Oküler Homeostazi”Melanin üretimi ve oküler homeostatik dengenin, özellikle intraoküler basıncın korunması, refraktif hata için biyolojik olarak da önemlidir. Genetik çalışmalar, refraktif hata ile pigmentasyon yollarında rol alan genler arasında, okülokutanöz albinizm (OCA) ile bağlantılı olan OCA2, TYRP1 (OCA3), SLC39A8 (OCA5) ve C10orf11 (OCA6) gibi genler de dahil olmak üzere güçlü ilişkiler belirlemiştir. Oküler albinizm (TBL1X, GPR143) ve Hermansky-Pudlak Sendromu albinizmi (BLOC1S1) ile ilişkili genler de önemli bağlantılar göstermekte, bu da melanin ve pigmentasyonun göz büyümesini ve gelişimini, potansiyel olarak ışık emilimi, oksidatif stres koruması veya yapısal roller aracılığıyla nasıl etkilediğine dair araştırmaları teşvik etmektedir.[4] Pigmentasyonun ötesinde, intraoküler basıncın sistemik düzenlenmesi (IOP) gözün yapısal bütünlüğünü ve genel sağlığını korumak için kritik öneme sahiptir; refraktif hata ile ilişkili genetik varyantlar da IOP ile bir korelasyon göstermektedir. Örneğin, LTBP2 genindeki null mutasyonların, yüksek IOP ile karakterize bir durum olan primer konjenital glokoma neden olduğu bilinmektedir ve bu durum, oküler sıvı dinamikleri ile yapısal stabilite arasında genetik bir bağlantının altını çizmektedir. Bu homeostatik mekanizmalardaki bozulmalar, gözün anatomi ve fizyolojisinde değişikliklere yol açarak, nihayetinde refraktif gücünü etkileyebilir ve bireyleri çeşitli refraktif hata türlerine yatkın hale getirebilir.[4]
Genetik Düzenleyici Ağlar ve Daha Geniş Biyolojik Bağlam
Section titled “Genetik Düzenleyici Ağlar ve Daha Geniş Biyolojik Bağlam”Kırılma kusurunun genetik temelleri, doğrudan yapısal bileşenlerin ötesine geçerek, karmaşık düzenleyici ağları içerir ve daha geniş sistemik özelliklerle korelasyonlar sergiler. RBFOX1 gibi genler buna örnek teşkil eder; nöronal gelişim ve olgunlaşma için kritik olan, transkripsiyon faktörlerini ve sinaptik proteinleri etkileyenler de dahil olmak üzere alternatif splicing olaylarını kontrol eden, nörona özgü bir splicing faktörü olarak işlev görür. Oküler dokulardaki yaygın ifadesi, normal göz gelişimi için gerekli hassas genetik programları düzenlemedeki rolünü vurgular; burada disregülasyonu, anormal göz büyümesine ve kırılma kusuru sonuçlarına yol açabilir.[1]Kırılma kusuru için genetik risk, sadece oküler durumlarla sınırlı olmayıp, zeka ve eğitim düzeyi gibi bilişsel işlevler ile kendi bildirdiği katarakt gibi diğer oküler patolojiler de dahil olmak üzere diğer özelliklerle önemli korelasyonlar göstermektedir. Bu durum, bazı genetik varyantların farklı organ sistemleri veya gelişimsel evreler arasında birbiriyle bağlantılı olan birden fazla biyolojik yolu etkileyerek pleiotropik etkiler gösterebileceğini düşündürmektedir. Örneğin, miyopi için bir yatkınlık lokusu, göz gelişimindeki kritik rolüyle bilinenPAX6 gen bölgesi ile ilişkilendirilmiş olup, kırılma kusurunun fenotipik ifadesine katkıda bulunan karmaşık genetik etkileşimi daha da örneklendirmektedir.[4]
Gelişimsel Sinyalleşme ve Oküler Morfogenez
Section titled “Gelişimsel Sinyalleşme ve Oküler Morfogenez”Gözün gelişimi ve büyümesi, kırılma gücünün kritik belirleyicileri olup, sinyal yollarının karmaşık bir etkileşimiyle incelikle düzenlenir. Organogenez ve hücre kaderi belirlenmesinde rol oynayan, yüksek oranda korunmuş bir kaskat olan Wnt sinyal yolu, oküler gelişimde önemli bir rol oynar. WNT7B, WNT10A ve WNT3B dahil olmak üzere, birkaç Wnt protein kodlayıcı gene yakın genetik varyasyonlar, refraktif kusur ile ilişkilendirilmiş olup, WNT7B aksiyel uzunluk ile ve WNT10A merkezi kornea kalınlığı ile bağlantılıdır.[4] Bu yolun katılımı, CTNNB1 (rs13072632 ) ve AXIN2 (rs9895291 ) gibi kilit kanonik Wnt üyeleri ile ve NFATC3 (rs147561310 ) ve RHOA (rs7623687 ) gibi kanonik olmayan üyelerle olan ilişkilerle daha da vurgulanmakta, bu da göz yapısı ve büyümesi üzerindeki geniş etkisini ortaya koymaktadır.[4]Wnt sinyalinin düzensizliği, gözün genel şeklini ve boyutunu etkileyen mekanizmalar aracılığıyla anormal oküler boyutlara yol açabilir ve miyopi gibi durumlara katkıda bulunabilir.[4]
Retinal Nörotransmisyon ve Fototransdüksiyon
Section titled “Retinal Nörotransmisyon ve Fototransdüksiyon”Retinadaki görsel bilginin ışık iletimi ve transdüksiyonunu içeren hassas işlenmesi, normal refraktif fonksiyon için esastır. Kapılı iyon kanallarını ve glutamat reseptörlerini kodlayan genlerle olan ilişkiler, fotoreseptör-bipolar hücre arayüzünün refraktif kusur mekanizmaları için kritik bir bölge olduğunu göstermektedir.[4] Örneğin, bir dopamin reseptörünü kodlayan DRD1 geni (rs13190379 ), dopaminerjik sinyalizasyonun göz büyümesi regülasyonu için kritik olan retinal fonksiyonu modüle ettiğini düşündürmektedir.[4] Dahası, rod ON bipolar hücre polaritesi için temel olan TRPM1 gibi genler ve koni bipolar hücrelerini etkileyen VSX1 ile negatif regülatörü VSX2, spesifik retinal yolların refraktif kusurun patofizyolojisindeki katılımını vurgulamaktadır.[4]ON ve OFF sinyal yollarındaki iyonotropik glutamat reseptörlerini içerenler de dahil olmak üzere bu karmaşık nöral devrelerdeki bozukluklar, göz büyümesini düzenleyen sinyalleri değiştirebilir ve refraktif anormalliklere yol açabilir.[12]
Metabolik Yollar ve Oküler Doku Homeostazı
Section titled “Metabolik Yollar ve Oküler Doku Homeostazı”Metabolik yollar, oküler dokuların yapısal bütünlüğünü ve büyüme dinamiklerini sürdürmede merkezidir. Oküler retinoik asidin sentezi ve regülasyonu özellikle önemlidir; sentez oranlarındaki değişiklikler doğrudan göz büyümesindeki değişikliklerle bağlantılıdır ve refraksiyon kusuru ile kompanzatuvar göz büyümesi arasında potansiyel bir aracı görevi görür.[13] Görsel döngüde yer alan Retinol dehidrogenazlar (RDHs), bu metabolizmada rol oynar ve koroidal retinoik asit sentezindeki değişiklikler deneysel miyopi modellerinde gözlenmektedir.[14] Ek olarak, sklera glikozaminoglikanlarının metabolizması retinoik asit yollarıyla iç içedir, skleranın biyomekanik özelliklerini etkileyerek gözün uzamasını etkiler.[13] Pigmentasyon yolları, özellikle melanin sentezini içerenler, aynı zamanda göz büyümesi ve gelişimi ile önemli bir ilişki göstermektedir; okülokutanöz albinizmden (OCA2, TYRP1 (OCA3), SLC39A8 (OCA5), C10orf11 (OCA6)) ve oküler albinizmden (TBL1X, GPR143) sorumlu genlerin yakınında genetik ilişkilendirmeler gözlenmesi, refraksiyon kusurunda metabolik regülasyonun daha geniş bir rolü olduğunu düşündürmektedir.[4]
Transkripsiyonel ve Post-Transkripsiyonel Düzenleme
Section titled “Transkripsiyonel ve Post-Transkripsiyonel Düzenleme”Hassas gen ekspresyonu ve RNA işlenmesi, oküler gelişim ve işlevi yöneten temel düzenleyici mekanizmalardır. Nörona özgü bir ekleme faktörü olan RBFOX1 geni (rs10500355 ), transkripsiyon faktörlerini ve sinaptik proteinleri etkileyenler de dahil olmak üzere, nöronal gelişim ve olgunlaşma için kritik olan alternatif ekleme olaylarının önemli bir düzenleyicisidir.[1] RBFOX1 ekspresyonunun düzensizliğinin göz büyümesini değiştirdiği ve refraktif kusur fenotiplerine yol açtığı hipotez edilmektedir.[1] Ayrıca, PAX6gibi diğer transkripsiyon faktörleri de ilişkilendirilmiş olup, miyopi için bir yatkınlık lokusu bu gen bölgesiyle bağlantılıdır.[15] Bu düzenleyici mekanizmalar, oküler yapıların doğru oluşumunu ve sürdürülmesini sağlar ve bunların bozulması, refraktif kusurlar olarak kendini gösteren gelişimsel anormalliklere yol açabilir.
Ağ Düzensizliği ve Klinik Belirtiler
Section titled “Ağ Düzensizliği ve Klinik Belirtiler”Refraktif kusurun patogenezi, birbiriyle etkileşen çoklu yolların sistem düzeyinde entegrasyonu ve potansiyel disregülasyonundan ortaya çıkar. Göz içi basıncını, genel göz yapısını, oküler gelişimi ve fizyolojiyi etkileyen faktörlerin tümü refraktif güce katkıda bulunur.[4] Retina sinyalleşmesi ve metabolik sinyaller arasındaki etkileşim gibi yol çapraz konuşması, aksiyel uzunluk ve korneal kurvatür gibi emerjent özellikleri etkiler. Örneğin, retina pigment epiteli, kısmen çift yönlü ve optik işaret bağımlı gen ifadesi düzenlenmesi aracılığıyla, sinyalleri entegre etmek için merkezi bir düğüm noktası görevi görerek göz büyümesi düzenlenmesinde önemli bir rol oynar.[16] Hastalıkla ilgili mekanizmalar arasında, gözün net görüşü korumak amacıyla büyümesini ayarlamaya çalışırken başarısız olması ve bunun sonucunda ilerleyici refraktif kusura yol açan telafi edici göz büyümesinin yetersizliği yer alır.[13]Bu yol düzensizliklerinin tanımlanması, deneysel ve insan miyopi müdahale çalışmalarında atropin gibi muskarinik inhibitörlerin etkinliğiyle kanıtlandığı üzere, potansiyel terapötik hedeflere de işaret etmektedir.[4]
Genetik Risk Stratifikasyonu ve Prognozu
Section titled “Genetik Risk Stratifikasyonu ve Prognozu”Genetik çalışmalar, bireyleri kırma kusurları geliştirme risklerine göre stratifiye etme ve hastalık progresyonunu öngörme yeteneğini önemli ölçüde geliştirmiştir. Yüz binlerce kişiyi kapsayan büyük ölçekli genom çapında meta-analizler, kırma kusuru ile ilişkili çok sayıda bağımsız tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamış ve bunlar, fenotipik varyansın kayda değer bir oranını topluca açıklamaktadır.[4] Örneğin, yaş ve cinsiyetin yanı sıra 890 spesifik SNP’yi içeren tahminci bir model, miyopiyi tahmin etmede önemli bir kabiliyet sergilemiş, alıcı işletim karakteristiği eğrisi (AUC) altındaki alanlarda 0,74’e kadar değerlere ulaşmıştır.[4] Bu genetik bilgi, önemli kırma değişiklikleri meydana gelmeden önce yüksek riskli bireyleri tanımlamak için sağlam bir temel sunmakta ve erken müdahale stratejilerine olanak tanımaktadır.
Genel risk tahmininin ötesinde, spesifik genetik belirteçler miyopinin olasılığı ve şiddeti hakkında prognostik bilgiler sunmaktadır. Örneğin, 15q14 kromozomundaki rs634990 ’ın C alleli, miyopi riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiş olup, hipermetropiye kıyasla heterozigotlarda 1,41 ve homozigotlarda 1,83 odds oranına sahip olduğu görülmüştür.[5]Bu tür spesifik genetik ilişkiler, bireyin benzersiz genetik profilinin kişiye özel takip programlarını yönlendirebileceği ve önleyici veya terapötik müdahalelerin zamanlamasını ve türünü potansiyel olarak etkileyebileceği kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımına katkıda bulunmaktadır; böylece uzun vadeli görsel sonuçlar iyileştirilmekte ve hastalık progresyonu potansiyel olarak değiştirilmektedir.
Tanı ve İzlemde Klinik Uygulamalar
Section titled “Tanı ve İzlemde Klinik Uygulamalar”Genetik bulguların klinik pratiğe entegrasyonu, kırma kusurları için tanısal faydayı artırma ve izlem stratejilerine rehberlik etme konusunda önemli bir potansiyel sunmaktadır. Sferik eşdeğerin doğrudan ölçümleri değerlendirmenin temel taşlarından biri olmaya devam etse de, genetik profilleme bu değerlendirmeleri tamamlayabilir; özellikle sınırda veya erken evre kırma kusuru değişiklikleri olan bireyler için risk sınıflandırmasını iyileştirmede veya doğrudan ölçümlerin çıkarım yoluyla elde edildiği durumlarda.[4]Retinada ifade edilen ve miyopi ile ilişkili genlerle etkileşime girenRBFOX1 gibi göz büyümesi ve gelişiminde rol oynayan genlerin tanımlanması, erken tanı veya müdahalelerin etkinliğini değerlendirmek için potansiyel biyobelirteçler önermektedir.[1] Ayrıca, kırma kusurunun genetik temellerinin anlaşılması, tedavi seçimi ve izlemini yönlendirebilir. Daha önce deneysel miyopide rol oynadığı gösterilen ve WNT7B, WNT10A ve WNT3B gibi genlerle ilişkili Wnt sinyalizasyonu gibi yolaklara dair içgörüler, yeni hedefe yönelik farmakolojik müdahalelere zemin hazırlayabilir.[4]İzlem stratejileri, bireyin genetik yatkınlığına göre bireyselleştirilebilir; bu da hızlı ilerleme veya şiddetli miyopi için daha yüksek genetik riske sahip olanlar için daha yoğun takip sağlayarak, ilişkili komplikasyonların insidansını potansiyel olarak azaltabilir ve daha kesin tedavi yaklaşımlarına rehberlik edebilir.
Komorbiditeler ve İlişkili Durumlar
Section titled “Komorbiditeler ve İlişkili Durumlar”Kırma kusuru, özellikle miyopi, sadece izole bir oküler durum değil, aynı zamanda diğer özellikler ve komorbiditelerin bir spektrumuyla genetik olarak ilişkilidir ve hasta bakımına bütünsel bir yaklaşım gerektirir. Kırma kusuru için genetik risk, zeka, eğitim düzeyi, kendi bildirdiği katarakt ve göz içi basıncı ile anlamlı derecede ilişkilendirilmiştir.[4] Bu ilişkiler, kırma kusurları için daha geniş bir sistemik veya gelişimsel bağlamı vurgulamaktadır; çeşitli fizyolojik süreçleri etkileyebilecek ortak genetik yolları veya pleiotropik etkileri düşündürmekte ve böylece kapsamlı risk değerlendirmesine bilgi sağlamaktadır.
Dahası, genetik çalışmalar, kırma kusurunu diğer oküler ve sistemik durumlarla ilişkilendiren spesifik biyolojik yolları ve genleri ortaya koymakta, potansiyel örtüşen fenotipler ve sendromik prezentasyonlar hakkında bilgi vermektedir. Kapılı iyon kanalları ve glutamat reseptörlerini kodlayan genlerle olan ilişkiler, fotoreseptör-bipolar hücre arayüzünü işaret ederken, bazı ilişkili genlerdeki nadir mutasyonların gece körlüğüne neden olduğu bilinmektedir.[4] Ayrıca, okülokutanöz albinizme neden olanlar da dahil olmak üzere pigmentasyon genleriyle olan bağlantılar (OCA), melanin, göz büyümesi ve gelişimi arasındaki etkileşim hakkında soruları gündeme getirmektedir.[4] Bu genetik ilişkileri anlamak, klinisyenlere ilişkili durumlar açısından risk altındaki bireyleri belirlemede ve hem oküler hem de potansiyel ekstraoküler sonuçları ele alan kapsamlı yönetim planları geliştirmede yardımcı olabilir.
Refraksiyon Anomalisi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Refraksiyon Anomalisi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayalı olarak refraksiyon anomalisinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Kardeşlerim neden kusursuz görüşe sahipken benim gözlüğe ihtiyacım var?
Section titled “1. Kardeşlerim neden kusursuz görüşe sahipken benim gözlüğe ihtiyacım var?”Refraksiyon kusuru, gözlük ihtiyacı gibi, yüksek oranda kalıtsaldır, ancak basit bir kalıtım paterni değildir. Birçok gen katkıda bulunur ve siz bu genetik risk faktörlerinin kardeşlerinizden farklı kombinasyonlarını miras almış olabilirsiniz. Çevresel faktörler de rol oynar; bu da benzer genlere sahip olsanız bile, farklı yaşam deneyimlerinin değişen sonuçlara yol açabileceği anlamına gelir.
2. Çocuklarım gözlük ihtiyacımı kesinlikle miras alacak mı?
Section titled “2. Çocuklarım gözlük ihtiyacımı kesinlikle miras alacak mı?”Kırma kusuru oldukça kalıtsal olmasına rağmen, bu bir garanti değildir. Siz genetik faktörlerin bir kombinasyonunu aktarırsınız ve çocuklarınız farklı koruyucu veya risk varyantlarını miras alabilir. RBFOX1 gibi genler ve Wnt sinyal yolundaki genler göz gelişimini etkiler, ancak dışarıda geçirilen zaman gibi çevresel faktörler de onların riskini etkiler.
3. Asyalı olduğum için uzağı görememe olasılığım daha mı yüksek?
Section titled “3. Asyalı olduğum için uzağı görememe olasılığım daha mı yüksek?”Evet, maalesef, öyle. Miyopi (uzağı görememe) prevalans oranları, Batı Avrupa ve Amerika Birleşik Devletleri’ndeki yaklaşık %25’lik orana kıyasla, bazı Asya ülkelerinde %70’i aşmaktadır. Bu fark, bu popülasyonlara özgü genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörlerin bir kombinasyonundan etkilenmektedir.
4. Kötü görmem başka ciddi göz problemlerine yakalanma riskimin olduğu anlamına mı geliyor?
Section titled “4. Kötü görmem başka ciddi göz problemlerine yakalanma riskimin olduğu anlamına mı geliyor?”Evet, genetik korelasyonlar olabilir. Kırma kusuru için genetik risk, glokom için bir risk faktörü olan yüksek göz içi basıncı ve katarakt gibi başka durumlarla ilişkilendirilmiştir. Kırma kusuru ile ilişkili genlerin çoğu, kornea distrofileri veya yaşa bağlı makula dejenerasyonu gibi daha şiddetli oküler bulgularda da rol oynamaktadır.
5. Görme bozukluğum okuldaki başarım ile ilişkili mi?
Section titled “5. Görme bozukluğum okuldaki başarım ile ilişkili mi?”İlginç bir şekilde, evet, genetik analizler bir korelasyon göstermektedir. Refraksiyon kusuru için genetik risk, hem çocuklukta hem de yetişkinlikte zeka ile ve ayrıca eğitim başarısı ile önemli ölçüde ilişkilidir. Bu durum, sadece gözlüğe ihtiyaç duymanın ötesinde daha geniş bir toplumsal etkiyi vurgulamaktadır.
6. Çocuklarımın miyopisini önlemede dışarıda daha fazla zaman geçirmek yardımcı olabilir mi?
Section titled “6. Çocuklarımın miyopisini önlemede dışarıda daha fazla zaman geçirmek yardımcı olabilir mi?”Hem genetik hem de çevresel faktörler refraktif kusura katkıda bulunur. Makale öncelikli olarak genetik faktörlere odaklansa da, araştırmalar sıklıkla, dışarıda daha fazla zaman geçirme gibi çevresel faktörlerin, genetik yatkınlık olsa bile miyopi gelişimini modüle etmede rol oynayabileceğini öne sürmektedir.
7. Loş ışıkta okumak, genetik bir durum söz konusuysa gözlerimi gerçekten kötüleştirir mi?
Section titled “7. Loş ışıkta okumak, genetik bir durum söz konusuysa gözlerimi gerçekten kötüleştirir mi?”Genetik, refraktif kusura yatkınlığınızı büyük ölçüde etkilese de, çevresel faktörler de rol oynar. Makale, TRAF3IP1 ve DRD1 gibi genleri içeren ışık iletimi ve transdüksiyon yollarının ilişkili olduğunu vurgulayarak, gözlerinizin ışığı nasıl işlediğinin belirli koşullara genetik olarak duyarlı olabileceğini öne sürmektedir.
8. Bir DNA testi, ileri yaşlarda ciddi göz sorunları yaşayıp yaşamayacağımı söyleyebilir mi?
Section titled “8. Bir DNA testi, ileri yaşlarda ciddi göz sorunları yaşayıp yaşamayacağımı söyleyebilir mi?”Bir DNA testi, genetik yatkınlıklarınız hakkında bazı bilgiler sağlayabilir. Yaygın kırılma kusuru ile ilişkili birçok gen, aynı zamanda konjenital glokom, Alport sendromu veya yaşa bağlı makula dejenerasyonu gibi şiddetli oküler belirtilerle de bağlantılıdır. Alport sendromu içinCOL4A3’daki gibi belirli genetik varyantların tanımlanması, artmış bir genetik yatkınlığı işaret edebilir.
9. Gözlerim neden arkadaşlarımdan daha hızlı kötüleşiyor gibi görünüyor?
Section titled “9. Gözlerim neden arkadaşlarımdan daha hızlı kötüleşiyor gibi görünüyor?”İlerleme hızı, benzersiz genetik yapınızdan etkilenebilir. Retinada ifade edilen, nörona özgü bir ekleme faktörü olan RBFOX1 gibi genler, göz büyümesini ve refraksiyon kusurunun ne kadar hızlı geliştiğini etkileyebilir. Farklı bireyler, bu genetik faktörlerin farklı kombinasyonlarını miras alır ve bu da görme değişim hızlarının farklılık göstermesine neden olur.
10. Küçüklüğümden beri gözlük kullanmamın genetik bir nedeni var mı?
Section titled “10. Küçüklüğümden beri gözlük kullanmamın genetik bir nedeni var mı?”Evet, erken başlangıçlı kırılma kusurunun sıklıkla güçlü bir genetik bileşeni vardır. Göz gelişiminde yer alan birçok gen, Wnt sinyal yolundaki genler (WNT7B, WNT10A, vb.) gibi veya oküler bileşenleri etkileyen Mendelyen bozukluklarla ilişkili genler, bireyleri genç yaşlardan itibaren görme düzeltmesine ihtiyaç duymaya yatkın hale getirebilir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Feragatname: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Stambolian, D., et al. “Meta-analysis of genome-wide association studies in five cohorts reveals common variants in RBFOX1, a regulator of tissue-specific splicing, associated with refractive error.” Hum Mol Genet, vol. 22, 2013, pp. 2750–2758.
[2] Hysi, P. G., et al. “A genome-wide association study for myopia and refractive error identifies a susceptibility locus at 15q25.”Nat Genet, vol. 42, 2010, pp. 336–340.
[3] Solouki, A. M., et al. “A genome-wide association study identifies a susceptibility locus for refractive errors and myopia at 15q14.”Nat Genet, vol. 42, 2010, pp. 341–345.
[4] Hysi, P. G., et al. “Meta-analysis of 542,934 subjects of European ancestry identifies new genes and mechanisms predisposing to refractive error and myopia.”Nat Genet, vol. 52, 2020, pp. 367–393.
[5] Solouki, Amir M., et al. “A genome-wide association study identifies a susceptibility locus for refractive errors and myopia at 15q14.”Nature Genetics, 2009.
[6] Verhoeven, V. J., et al. “Genome-wide meta-analyses of multiancestry cohorts identify multiple new susceptibility loci for refractive error and myopia.”Nat Genet, vol. 45, no. 3, 2013, pp. 314-318.
[7] Vitale, S., et al. “Prevalence of refractive error in the United States, 1999–2004.” Arch. Ophthalmol., vol. 126, Aug. 2008, pp. 1111–1119.
[8] Saw, S. M., et al. “How blinding is pathological myopia?”Br. J. Ophthalmol., vol. 90, May 2006, pp. 525–526.
[9] Klein, A. P., et al. “Heritability analysis of spherical equivalent, axial length, corneal curvature, and anterior chamber depth in the Beaver Dam Eye Study.” Arch. Ophthalmol., vol. 127, no. 5, May 2009, pp. 649–655.
[10] Lyhne, N., et al. “The importance of genes and environment for ocular refraction and its determiners: a population based study among 20–45 year old twins.” Br J Ophthalmol, vol. 85, 2001, pp. 1470–1476.
[11] Saw, S. M., et al. “Nearwork and myopia in young children.”Lancet, vol. 357, 2001, p. 390.
[12] Yang, J., J. P. Nemargut, and G. Y. Wang. “The roles of ionotropic glutamate receptors along the On and Off signaling pathways in the light-adapted mouse retina.”Brain Research, vol. 1390, 2011, pp. 70–79.
[13] Mertz, J. R. and J. Wallman. “Choroidal retinoic acid synthesis: a possible mediator between refractive error and compensatory eye growth.” Exp Eye Res, vol. 70, no. 4, 2000, pp. 519-27.
[14] Parker, R. O., and R. K. Crouch. “Retinol dehydrogenases (RDHs) in the visual cycle.” Experimental Eye Research, vol. 91, no. 6, 2010, pp. 788–92.
[15] Hammond, C. J., et al. “Genes and environment in refractive error: the twin eye study.” Invest Ophthalmol Vis Sci, vol. 42, 2001, pp. 1232–1236.
[16] Rymer, J., and C. F. Wildsoet. “The role of the retinal pigment epithelium in eye growth regulation and myopia: a review.”Visual Neuroscience, vol. 22, no. 2, 2005, pp. 251–61.