Fonksiyon Çalışmalarının Anormal Sonucu
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Fonksiyon çalışmaları, insan vücudundaki çeşitli fizyolojik sistemlerin performansını ve verimliliğini ölçmek için tasarlanmış tıbbi değerlendirmelerdir. Bu testler, belirli organların, dokuların veya biyolojik süreçlerin ne kadar iyi çalıştığını değerlendirerek, çıktıları ve yanıt verebilirlikleri hakkında nicel veriler sağlar. “Fonksiyon çalışmalarının anormal sonucu”, belirlenmiş normal aralıklardan herhangi bir sapmayı ifade eder ve belirli bir vücut sisteminin optimum şekilde çalışmadığını gösterir. Genetik faktörler, bir bireyin fizyolojik fonksiyonunu etkilemede önemli bir rol oynar, test sonuçlarında görülen değişkenliğe katkıda bulunur ve bireyleri belirli fonksiyonel anormalliklere yatkın hale getirir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Fonksiyon çalışmaları ve sonuçlarının biyolojik temeli, fizyolojik süreçleri düzenleyen karmaşık genetik ve moleküler mekanizmalara dayanmaktadır. Örneğin, zorlu ekspirasyon hacmi (FEV1) ve zorlu vital kapasite (FVC) gibi ölçümleri içeren akciğer fonksiyonu, CFTR, GSTO2 ve SOD3 [2] gibi genlerin yanı sıra CCDC91, MLF1 ve QSOX2 [3] tarafından etkilenir.[1]Ekokardiyografik boyutlar, brakiyal arter endotel fonksiyonu ve koşu bandı egzersiz yanıtları yoluyla değerlendirilen kardiyovasküler fonksiyon,[4] SLIT2, RYR2 ve CFTR [4] gibi bir dizi gen ile ACE ve ADRB1 [4] gibi aday genleri içerir. Genel kognitif yetenek ve yaşa bağlı kognitif gerilemeyi kapsayan kognitif fonksiyon, [5], [6] PALM2 ve ACCN1 [7] gibi genlerle ilişkilendirilmiştir. Diğer fonksiyonlar, örneğin işitme, SIK3 [8]gibi genlerle ilişkilidir ve tiroid fonksiyonu,PDE8B [9] gibi genlerdeki varyantlardan etkilenir. Genetik varyasyonlar, değişmiş protein fonksiyonuna, enzimatik aktiviteye veya sinyalizasyon yollarına yol açabilir ve bu da fizyolojik performanstaki ölçülebilir farklılıklar olarak kendini gösterir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Fonksiyon çalışmalarından elde edilen anormal sonuçlar, geniş bir yelpazedeki hastalık ve durumlar için kritik tanı araçları olarak hizmet ederek önemli klinik öneme sahiptir. Örneğin, anormal pulmoner fonksiyon testleri, Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (COPD)[10] ve Alfa1-antitripsin eksikliği gibi durumların teşhisinde önemlidir.[11] Ekokardiyografik parametrelerdeki sapmalar kalp hastalığını gösterebilirken, bozulmuş brakiyal arter endotel fonksiyonu vasküler sorunlara işaret edebilir.[4] Kognitif değerlendirme alanında, anormal sonuçlar nörodejeneratif bozuklukları, gelişimsel gecikmeleri veya diğer nörolojik bozuklukları işaret edebilir. Bu anormal sonuçlara genetik katkıları anlamak, daha erken tanıyı, daha doğru risk sınıflandırmasını ve hedefe yönelik, kişiselleştirilmiş terapötik müdahalelerin geliştirilmesini kolaylaştırabilir.
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Fonksiyon çalışmaları sonucunda elde edilen anormal sonuçları anlamanın sosyal önemi, halk sağlığı, koruyucu tıp ve genel yaşam kalitesinin artırılmasına kadar uzanmaktadır. Fonksiyonel anormalliklere genetik yatkınlıkları aydınlatarak, bireyler önleyici yaşam tarzı değişiklikleri benimsemek veya erken taramalardan geçmek gibi bilinçli sağlık kararları alma konusunda güçlendirilebilir. Bu bilgi, tedavilerin ve müdahalelerin bireyin benzersiz genetik profiline göre uyarlanmasına olanak tanıyan hassas tıbbın ilerlemesinin temelini oluşturur. Ayrıca, belirli hastalıklar için artan risk altında olan popülasyonları belirleyerek, tarama programları için kaynak tahsisini yönlendirerek ve nihayetinde kronik hastalıkların toplumsal yükünü azaltmaya ve sağlık sonuçlarını iyileştirmeye yardımcı olarak daha geniş halk sağlığı stratejilerine katkıda bulunur.
Çalışma Tasarımındaki ve İstatistiksel Çıkarımdaki Kısıtlamalar
Section titled “Çalışma Tasarımındaki ve İstatistiksel Çıkarımdaki Kısıtlamalar”Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), örneklem büyüklüğü ile ilgili sınırlamalarla karşılaşır ve bu durum, mütevazı etkilere sahip genetik varyantları belirlemek için istatistiksel gücü kısıtlayabilir. Bazı çalışmalar meta-analizler yoluyla büyük kohortlara ulaşsa da, kantitatif sigara içme bilgisi veya belirli hastalık alt tipleri gibi ayrıntılı fenotipik verilere duyulan ihtiyaç, özellikle gen-çevre etkileşimleri araştırılırken, belirli analizler için mevcut örneklem büyüklüğünü önemli ölçüde azaltabilir.[12] Bu sınırlama, birçok ilişkinin, özellikle genom çapında anlamlılığa ulaşmayanların, hipotez üreten olarak kabul edildiği ve geçerliliklerini doğrulamak için ek örneklerde bağımsız replikasyon gerektirdiği anlamına gelir.[2], [4] Yeterli replikasyon olmadan, yanlış pozitif bulgular riski artar ve bu da gerçekten etkili genetik varyantların tanımlanmasını engelleyebilir.[8]Standart GWAS, genellikle bireysel yaygın tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) etkisini katı anlamlılık eşikleri kullanarak değerlendirir; bu strateji yanlış pozitifleri en aza indirmede etkilidir, ancak karmaşık özelliklerin tam genetik yapısını yakalamada daha az başarılıdır.[13] Bu yaklaşım genellikle kalıtılabilirliğin önemli bir kısmını açıklanamaz bırakır; bu durum “kayıp kalıtılabilirlik” olarak bilinir ve karmaşık fenotipler için altta yatan genetik modellerin mevcut GWAS varsayımlarının hesaba kattığından daha karmaşık olabileceğini düşündürür.[4], [13] Buna katkıda bulunan faktörler arasında, birden fazla SNP’nin ortak etkilerini, nadir mutasyonları veya varyantlar arasındaki karmaşık etkileşimleri tam olarak hesaba katma yetersizliği yer alır ve bunların tümü, daha kapsamlı bir anlayış için alternatif analitik stratejiler gerektirir.[13], [14]
Fenotip Tanımı ve Ölçüm Doğruluğu
Section titled “Fenotip Tanımı ve Ölçüm Doğruluğu”“Anormal fonksiyon sonuçları”nın kesin tanımı, farklı araştırma kohortları arasında önemli ölçüde değişebilir ve meta-analizlerin karşılaştırılabilirliğini ve gücünü etkileyebilir. Örneğin, böbrek fonksiyonu çalışmalarında, çeşitli kılavuzlarda yer alan düşüş tanımları kullanılmasına rağmen, tek bir standart tanımın olmaması ve farklı takip süreleri heterojeniteye neden olabilir ve istatistiksel gücü azaltabilir.[15] Bir fenotipin nasıl karakterize edildiğindeki bu değişkenlik, etki büyüklüklerini azaltabilir ve özellikle örneklem büyüklüğü ile spesifik fenotip tanımı arasında bir dengenin çok önemli olduğu karmaşık özellikler için genetik ilişkileri belirlemeyi zorlaştırabilir.[16] Fenotipik ölçümlerin doğruluğu kritik bir sınırlamadır, çünkü çeşitli faktörler kesinliksizliğe neden olabilir ve genetik ilişkileri tespit etme yeteneğini azaltabilir. Örneğin, akciğer fonksiyonu çalışmalarında, spirometri sonuçları teknisyenlere ve kullanılan cihazlara duyarlıyken, böbrek fonksiyonunda, GFR tahmin denklemlerinin özellikle daha yüksek GFR değerlerinde kesin olmadığı bilinmektedir.[14], [15]Ayrıca, zaman içindeki sınırlı sayıda ölçüme güvenmek, fonksiyon değişiminin karmaşık, doğrusal olmayan yörüngelerini doğru bir şekilde yakalayamayabilir ve potansiyel olarak hastalık progresyonu üzerindeki gerçek genetik etkileri gizleyebilir.[15]
Popülasyon Özgüllüğü ve Genellenebilirlik
Section titled “Popülasyon Özgüllüğü ve Genellenebilirlik”GWAS’tan elde edilen bulgular, genetik mimari, bağlantı dengesizliği (LD) örüntüleri ve allel frekanslarındaki farklılıklar nedeniyle çeşitli popülasyonlarda evrensel olarak geçerli olmayabilir. Kurucu popülasyonlarda veya Avrupa veya Doğu Asya kökenli bireyler gibi belirli etnik gruplarda yapılan çalışmalar, diğer soylara doğrudan genellenemeyebilir.[13], [17] Popülasyon alt yapısını kontrol etmek için çaba gösterilse de, LD örüntülerini ve sonuçların genel aktarılabilirliğini yorumlarken etnik kökenlerdeki farklılıklar dikkate alınmalıdır.[8] Soyun ötesinde, yaş dağılımı, çevresel maruziyetler veya belirli dahil edilme kriterleri gibi kohort özelliklerindeki varyasyonlar, bulguların genellenebilirliğini etkileyen önyargılar oluşturabilir. Örneğin, keşif ve replikasyon kohortları arasındaki yaş farklılıkları ve spirometri değerlendirmeleri arasındaki zaman aralığı, sonuçları etkileyebilir ve bu tür demografik ve metodolojik varyasyonlara sonuçların duyarlılığını vurgulayabilir.[14] Bu kohorta özgü faktörler, sağlam ve geniş çapta uygulanabilir genetik keşifler için çeşitli ve iyi karakterize edilmiş popülasyonların önemini vurgulamaktadır.
Karmaşık Genetik Mimari ve Çevresel Etkileşimler
Section titled “Karmaşık Genetik Mimari ve Çevresel Etkileşimler”Genetik varyantların fonksiyon çalışması sonuçları üzerindeki etkisi genellikle çevresel faktörler tarafından düzenlenir, ancak mevcut GWAS’ler genellikle gen-çevre etkileşimlerini kapsamlı bir şekilde araştırmak için sınırlı güce sahiptir. Bu, genetik varyantların fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkileyebileceği ve etkilerinin yaşam tarzı, beslenme veya diğer maruziyetlere bağlı olarak değişebileceği anlamına gelir.[4] Bu etkileşimleri araştırmak için yeterli güce sahip çalışmalar olmadan, karmaşık fenotiplere genetik katkıların kapsamlı bir şekilde anlaşılması eksik kalmaktadır.[12], [14] Anormal fonksiyon sonuçları da dahil olmak üzere karmaşık özelliklerin kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı, mevcut GWAS metodolojileri tarafından tam olarak yakalanamayan genetik varyasyonlara atfedilebilir. Bu, tipik olarak yaygın SNP dizileri tarafından iyi değerlendirilmeyen nadir mutasyonların potansiyel rolünü ve birbirleriyle etkileşimde bulunan birden fazla SNP’nin karmaşık ortak etkilerini içerir.[14] Bu kalan bilgi boşluklarını gidermek, mevcut birçok GWAS’nin kapsamının ötesinde daha gelişmiş sekanslama teknolojileri ve sofistike analitik yaklaşımlar gerektirir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, gen fonksiyonunu ve düzenleyici yolları etkileyerek bireysel özellikleri ve hastalık yatkınlığını şekillendirmede önemli bir rol oynar. Hücresel sinyalizasyon, metabolizma ve yapısal bütünlükte rol oynayan genlerin içindeki veya yakınındaki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), gözlemlenebilir fenotipler olarak ortaya çıkan anormal fonksiyonel sonuçlara yol açabilir. Örneğin,_KCTD12_(Potasyum Kanalı Tetramerizasyon Alanı İçeren 12), genellikle GABA-B reseptörleri için yardımcı bir alt birim olarak işlev görerek nöronal uyarılabilirliği etkileyen G-protein-bağlı reseptör sinyalizasyonunda yer alır.rs566174887 gibi bir varyant, protein etkileşimlerini veya reseptör kinetiğini potansiyel olarak değiştirebilir ve nörolojik fonksiyonda değişikliklere yol açabilir. Benzer şekilde, _MACROD1_ (MACRO Alanı İçeren 1), proteinlerden mono-ADP-ribozilasyonu uzaklaştırarak DNA onarımı ve transkripsiyonel düzenleme için kritik olan bir ADP-ribozilhidrolaz olarak işlev görür; rs190197922 , enzim verimliliğini etkileyerek hücrelerin stres veya DNA hasarına tepkilerini etkileyebilir. Ayrıca, _RPH3A_ (Rabfilin 3A), sinaptik vezikül ekzositozu ve nörotransmitter salınımı için gerekli olan bir Rab efektör proteinidir; *rs554927860 ’den kaynaklanan değişiklikler, nörotransmisyonun kesin zamanlamasını ve miktarını bozarak bilişsel veya motor fonksiyonları etkileyebilir.[7] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, karmaşık özellikleri etkileyen çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır ve bu tür varyantların genom genelindeki yaygın etkisini vurgulamaktadır.[4] Başka bir varyant seti, hücre dışı matriksin yeniden şekillenmesi, bağışıklık yanıtı ve protein modifikasyonu için kritik olan genleri etkiler. _ADAMTS16_ (Trombospondin Tip 1 Motifi 16’lı ADAM Metallopeptidaz), doku gelişimi ve bütünlüğünde rol oynayan hücre dışı matriksi değiştiren bir proteazı kodlar; rs149781386 , enzim aktivitesini veya substrat bağlanmasını değiştirebilir ve potansiyel olarak doku mimarisini veya onarım süreçlerini etkileyebilir. _TMPRSS13_geni, genellikle diğer proteinleri aktive etmede veya hücre dışı sinyalleri işlemede yer alan bir transmembran serin proteazı kodlarken,_IL10RA_(Interlökin 10 Reseptör Alt Birimi Alfa), temel bir anti-inflamatuar sitokin olan_IL10_ reseptörünün hayati bir bileşenidir. Bu bölgedeki rs181017249 gibi bir varyant, bağışıklık sinyalini modüle ederek vücudun çeşitli kronik hastalıklarda rol oynayan inflamatuar yanıtlarını etkileyebilir.[2] Bu arada, _GALNT1_ (UDP-N-asetil-alfa-D-galaktozamin:polipeptit N-asetilgalaktozaminiltransferaz 1), protein fonksiyonu, stabilitesi ve lokalizasyonu için çok önemli olan bir post-translasyonel modifikasyon olan O-bağlı glikosilasyonu başlatır. *rs113354302 ’in neden olduğu değişiklikler, çok çeşitli hücresel süreçleri etkileyen anormal glikosilasyon modellerine yol açabilir. Bu tür genetik varyasyonlar, insan fizyolojik farklılıklarının ve hastalık yatkınlığının geniş spektrumuna katkıda bulunur.[3] Kodlamayan RNA’lar ve psödogenler de, genellikle düzenleyici rolleri aracılığıyla potansiyel fonksiyonel etkileri olan varyantlar barındırır. _LINC02208_ ve _LINC02147_, gen ekspresyonunu, kromatin yapısını ve hücre farklılaşmasını düzenleyebilen uzun intergenik kodlamayan RNA’lardır (lincRNA’lar). Bu bölgelerdeki rs184405455 varyantı, bu lincRNA’ların hedefleriyle ekspresyonunu, stabilitesini veya etkileşimini etkileyebilir, böylece gelişim ve hastalık için çok önemli olan gen düzenleyici ağlarını modüle edebilir. Benzer şekilde,_SIRLNT_ (SIRL Kodlamayan RNA), kesin işlevleri hala araştırılmakta olan, ancak muhtemelen düzenleyici olan başka bir uzun kodlamayan RNA’dır; rs570270264 normal aktivitesini bozabilir. _DNAJB6P1_ (_DNAJB6_’nın bir psödogeni), _EEF1A1P28_ (_EEF1A1_’in bir psödogeni) ve _COX6A1P7_ (_COX6A1_’in bir psödogeni) gibi psödogenler, genellikle protein kodlayan genlerin işlevsiz kopyaları olarak kabul edilir. Bununla birlikte, bu psödogenlerdeki rs77535735 ve rs1000423396 gibi varyantlar, bazen fonksiyonel karşılıklarının ekspresyonunu etkileyebilir veya protein katlanması, sentezi veya mitokondriyal solunum gibi hücresel süreçleri etkileyen rekabetçi endojen RNA’lar olarak işlev görebilir.[18] İlişkilendirme çalışmalarında intergenik ve intronik varyantların tanımlanması, gen düzenlemesini etkileme ve karmaşık özellik varyasyonuna katkıda bulunma potansiyellerinin altını çizmektedir.[19]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Fonksiyon Çalışmalarında Anormal Sonuç
Section titled “Fonksiyon Çalışmalarında Anormal Sonuç”Fonksiyonel çalışmalar, özellikle kardiyovasküler ve pulmoner sağlıkta olmak üzere, çeşitli organ sistemlerinin fizyolojik performansını değerlendirmek için çok önemlidir. Bu çalışmalardan elde edilen anormal bir sonuç, belirlenmiş normal aralıklardan bir sapmayı gösterir ve genellikle açık hastalığa giden yolda ara bir fenotip görevi görür. Bu tür anormallikler tipik olarak standartlaştırılmış ölçüm protokolleri aracılığıyla tanımlanır ve belirli kriterlere göre sınıflandırılır; bu da hastalık riski, ilerlemesi ve altta yatan genetik etkiler hakkında içgörü sağlar.[4]
Kardiyovasküler ve Pulmoner Sistemlerde Anormal Fonksiyonun Tanımlanması
Section titled “Kardiyovasküler ve Pulmoner Sistemlerde Anormal Fonksiyonun Tanımlanması”Fonksiyon çalışmalarının anormal bir sonucu, istatistiksel veya klinik olarak tanımlanmış normal aralığın dışında kalan ve potansiyel disfonksiyonu veya artmış hastalık riskini işaret eden herhangi bir fizyolojik ölçümü ifade eder. Kardiyovasküler değerlendirmede bu, yüksek tansiyon ve klinik kardiyovasküler hastalık gibi durumların patogenezi için temel olan, sol ventrikül (LV) oda boyutu, duvar kalınlığı veya kütlesi gibi kardiyak yapı ve fonksiyondaki sapmaları kapsar (CVD).[4]Benzer şekilde, anormal brakiyal arter (BA) endotel fonksiyonu, özellikle azalmış akış aracılı dilatasyon (FMD), ateroskleroz ve açık CVD’nin bir öncüsü olarak kabul edilir.[4] Pulmoner fonksiyon için anormal bir sonuç, genellikle hava yolu tıkanıklığını düşündüren spesifik spirometrik oranlarla tanımlanan bozulmuş ventilasyon kapasitesini gösterir.[20]Bu fonksiyonel anormallikler, kalıtsal özellikler ve ara fenotipler olarak hizmet ederek, karmaşık hastalık etiyolojisi ve genetik korelasyonların daha derinlemesine anlaşılmasını sağlar.[4]
Standartlaştırılmış Ölçüm ve Tanı Kriterleri
Section titled “Standartlaştırılmış Ölçüm ve Tanı Kriterleri”Anormal fonksiyonun belirlenmesi, hassas ölçüm yaklaşımlarına ve yerleşik tanı kriterlerine dayanır. LV iç çapı, posterior duvar ve interventriküler septum kalınlıkları ve aort kökü ve sol atriyum çapları dahil olmak üzere ekokardiyografik özellikler, Amerikan Ekokardiyografi Derneği kılavuzlarına uygun olarak önde gelen bir teknik kullanılarak, üç kardiyak siklus üzerinden ortalama ölçümler alınarak elde edilir.[21]Sol ventrikül kütlesi, belirli bir formül aracılığıyla hesaplanır: 0.8 [1.04{(LV diyastolik iç çap + interventriküler septum + posterior duvar)3 − (LV diyastolik iç çap)3}] + 0.6.[22] Sol ventrikül sistolik disfonksiyonu, özellikle M-modunda azalmış fraksiyonel kısalma (<0,29, %50’lik bir ejeksiyon fraksiyonuna karşılık gelir) veya 2 boyutlu ekokardiyografide azalmış bir ejeksiyon fraksiyonu (<%50) ile tanımlanır.[4] Brakiyal arter endotel fonksiyonu için, FMD, Toshiba SSH-140A ultrason sistemi ve özel yazılım kullanılarak 5 dakikalık ön kol manşet oklüzyonundan sonra belirlenen 100 * [1 dakikadaki hiperemik çap - başlangıç çapı]/başlangıç çapı olarak hesaplanır.[4] Bir saniyedeki zorlu ekspirasyon hacmi (FEV1) ve FEV1/zorlu vital kapasite (FVC) oranı gibi pulmoner fonksiyon ölçümleri, spirometri ile değerlendirilir ve hava yolu obstrüksiyonu, FEV1/FVC oranının beşinci persentilin altında bir yüzdesi olarak tanımlanır.[20]Egzersiz bandı testi (ETT) özellikleri, Sistolik ve diyastolik kan basıncı ve 2. Aşamada ve egzersiz sonrası 3. dakikada iyileşme sırasındaki kalp atış hızı dahil olmak üzere, katılımcılar yaşa göre tahmin edilen en yüksek kalp atış hızlarının %85’ine ulaştıklarında sonlandırılan standart Bruce protokolünü izleyen submaksimal bir test sırasında ölçülür.[4]Bu ölçümler, doğru yorumlama sağlamak için genellikle yaş, cinsiyet, boy, kilo, sigara içme durumu, kan basıncı ve hipertansiyon tedavisi gibi kovaryatlar için ayarlanır.[4]
Fonksiyonel Anormalliklerin Sınıflandırılması ve Klinik Bağlamları
Section titled “Fonksiyonel Anormalliklerin Sınıflandırılması ve Klinik Bağlamları”Fonksiyonel anormallikler, doğalarını, şiddetlerini ve klinik etkilerini belirlemek için sınıflandırılır ve genellikle hem kategorik hem de boyutsal yaklaşımları içerir. Kardiyak yapı için sınıflandırmalar, ölçümlerin boy ve cinsiyete özgü referans sınırlarına göre kategorize edilmesini içerebilir.[4]LV kütlesi, duvar kalınlığı ve oda boyutları gibi ekokardiyografik özellikler, kardiyovasküler hastalıkla bağlantılı olan kardiyak yeniden şekillenmenin önemli göstergeleridir.[4] Benzer şekilde, brakiyal arter FMD ile ölçülen endotel disfonksiyonu, başlangıç değerinden yüzdesel değişimine göre sınıflandırılır ve aterosklerozun temel bir bileşeni olarak rolünü yansıtır.[4] Pulmoner fonksiyonda, hava yolu obstrüksiyonu için spirometrik kriterler kesin olarak tanımlanmıştır ve FEV1/FVC oranı beşinci persentilin altına düştüğünde anormallik belirlenir, bu da onu <70%‘lik eski, daha az kesin bir eşikten ayırır.[20]Evre 2 egzersiz kan basıncı ve kalp atış hızı ile egzersiz sonrası iyileşme değerleri dahil olmak üzere egzersiz bandı testi yanıtları, göğüs ağrısı olan hastaları değerlendirmek ve klinik olaylar geliştirme olasılığı daha yüksek olan orta düzeyde test öncesi KDH olasılığına sahip bireyleri belirlemek için göstergeler olarak hizmet eder.[4] Bu fonksiyonel özellikler genellikle yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi, diyabet ve sigara içme gibi çeşitli faktörler için çok değişkenli ayarlamalarla analiz edilir, böylece sınıflandırma iyileştirilir ve klinik ve araştırma kriterlerinin sağlam olduğundan emin olunur.[4]
Anormal Fonksiyon Sonuçlarının Nedenleri
Section titled “Anormal Fonksiyon Sonuçlarının Nedenleri”Pulmoner, kardiyovasküler, renal ve nörokognitif değerlendirmeleri kapsayan fonksiyon çalışmalarındaki anormal sonuçlar, genetik yatkınlıklar, çevresel maruziyetler ve zaman içindeki fizyolojik değişikliklerin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanan çok faktörlü durumlardır. Bu nedensel faktörleri anlamak, önleme, tanı ve müdahale için çok önemlidir.
Genetik Mimari ve Kalıtsal Yatkınlık
Section titled “Genetik Mimari ve Kalıtsal Yatkınlık”Genetik faktörler, bir bireyin temel fonksiyonunu ve normalden sapmalara karşı duyarlılığını belirlemede önemli bir rol oynar. Aile ve ikiz çalışmaları, çeşitli fonksiyonlar için sürekli olarak yüksek kalıtım göstermektedir; FEV1 ve FVC gibi akciğer fonksiyonu ölçümleri için tahminler %85-91’e kadar çıkmakta ve FEV1/FVC oranı yaklaşık %45 civarında seyretmektedir.[13] Yaygın varyasyonlar için büyük etkisi olan tek bir Mendel genine nadiren rastlanırken, küçük katkılayıcı etkileri olan birden fazla geni içeren poligenik bir model, en olası mekanizma olarak kabul edilmektedir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), farklı fonksiyon çalışmalarıyla ilişkili çok sayıda lokus tanımlamıştır; örneğin, akciğer fonksiyonu için C20orf133, CFTR, GSTO2, SOD3 ve GC;[2]kardiyovasküler özellikler içinMEF2C, MAPK1, NRG2, RYR2, PRKAG2, ACE, AGT, AGTR1, ADRB1, VEGF ve NOS3[4], [23]; tiroid fonksiyonu içinPDE8B;[9] ve nörobilişsel fonksiyon için PALM2, ACCN1, WDR19 ve ACVR2A.[7] Bu genetik varyantlar, kardiyak morfogenezi düzenlemek (MEF2C), kas hücrelerinde kalsiyum taşınımını etkilemek (RYR2), glikoz alımını ve glikolizi modüle etmek (PRKAG2) veya nörotransmisyonu etkilemek (ACCN1) gibi çeşitli mekanizmalar yoluyla fonksiyonu etkileyebilir.[4], [7] Ayrıca, bazı genler pleiotropik etkiler gösterir, yani NRG2 gibi tek bir gen, ventriküler ve vasküler yeniden şekillenme ve fonksiyon gibi çoklu ilişkili özellikleri etkileyebilir;[4] veya farklı böbrek fonksiyonuyla ilişkili fenotipleri etkileyebilir.[17] Genetik katkıların çoğu poligenik olsa da, α1-antitripsin eksikliği gibi bazı Mendel formları, akciğer fonksiyonundaki hızlanmış düşüş için yerleşik genetik risk faktörleridir, ancak popülasyon değişkenliğinin küçük bir bölümünü oluştururlar.[12]
Çevresel Maruziyetler ve Yaşam Tarzı Faktörleri
Section titled “Çevresel Maruziyetler ve Yaşam Tarzı Faktörleri”Dış çevresel faktörler ve yaşam tarzı seçimleri, fonksiyon çalışmalarını önemli ölçüde etkiler. Tütün kullanımı, yaşla birlikte akciğer fonksiyonundaki hızlanmış düşüşün iyi bilinen ve önemli bir çevresel nedenidir.[1], [12] Kümülatif maruziyet, genellikle paket-yıl olarak ölçülür ve mevcut sigara içme durumu, akciğer fonksiyonu analizlerinde kritik kovaryatlardır ve sigara içmenin solunum sağlığı üzerindeki zararlı etkisini vurgular.[24] Doğrudan sigara içmenin ötesinde, diğer solunan kirleticilere maruz kalmak da akciğer fonksiyonunun bozulmasına katkıda bulunur.[12] Çalışmalar, otoyollara yakın yaşayan çocukların akciğer fonksiyonlarında önemli ölçüde azalma yaşayabileceğini göstermektedir.[1] Bu çevresel etkenler, organlarda inflamasyona, oksidatif strese ve yapısal hasara neden olabilir ve bu da ölçülebilir fonksiyonel eksikliklere yol açar.
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Gelişimsel Yörüngeler
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri ve Gelişimsel Yörüngeler”Bireyin genetik yapısı ve çevresi arasındaki etkileşim, fonksiyon çalışmalarının sonuçlarını derinden etkileyebilir ve sıklıkla anormal fonksiyonun şiddetini veya başlangıcını belirler. Bunun en önemli örneklerinden biri, α1-antitripsin eksikliği ve sigara içme arasındaki etkileşimdir; bu genetik yatkınlığa sahip sigara içenler, eksikliği olmayan sigara içmeyenlere veya sigara içenlere kıyasla pulmoner fonksiyonda önemli ölçüde hızlanmış bir düşüş ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı riskinde artış yaşarlar (COPD).[12] Bu, genetik yatkınlığın belirli çevresel tetikleyiciler tarafından nasıl güçlendirilebileceğini gösterir. Ek olarak, erken yaşam etkileri ve gelişimsel süreçler, zamanla azalan zirve fonksiyonun oluşturulmasında kritik öneme sahiptir. Örneğin, MEF2Cgibi genler kardiyak morfogenezin hayati düzenleyicileridir ve gelişim sırasındaki bozukluklar, bireyleri yaşamın ilerleyen dönemlerinde kardiyovasküler disfonksiyona yatkın hale getirebilir.[4]Kardiyovasküler fonksiyonu etkileyen kısa vadeli müdahalelere verilen genetik yanıt, bireyin genlerinin çevresel değişikliklere fizyolojik yanıtını nasıl modüle edebileceğini daha da göstermektedir.[25]
Yaşa Bağlı Değişiklikler ve Fizyolojik Modülatörler
Section titled “Yaşa Bağlı Değişiklikler ve Fizyolojik Modülatörler”Genetik ve çevrenin ötesinde, fizyolojik faktörler, özellikle yaş, fonksiyon çalışmaları sonuçlarının temel belirleyicileridir. Normal fonksiyon tipik olarak erken yetişkinlikte zirve yapar ve daha sonra pulmoner sistem de dahil olmak üzere çeşitli sistemlerde yaş ilerledikçe azalır.[12] Yaş, yaygın etkisini yansıtan fonksiyon çalışmalarının analizlerinde zamanla ilişkili bir kovaryat olarak tutarlı bir şekilde yer alır.[24] Cinsiyet ve boy gibi diğer fizyolojik modülatörler de fonksiyon ölçümlerini önemli ölçüde etkiler ve analizlerde rutin olarak hesaba katılır.[24] Ayrıca, mevcut sağlık durumları veya komorbiditeler bağımsız olarak veya etkileşimli bir şekilde anormal fonksiyona katkıda bulunabilir. Örneğin, PRKAG2’deki mutasyonlar, Wolff-Parkinson-White sendromunun karakteristik özelliği olan kardiyak hipertrofi ve iletim sistemi bozuklukları ile ilişkilidir ve bu durum kardiyak fonksiyonu doğrudan etkiler.[4]
Organ Fonksiyonunun Genetik Düzenlenmesi
Section titled “Organ Fonksiyonunun Genetik Düzenlenmesi”Çeşitli organ sistemlerinin karmaşık işleyişi, belirli genlerin ve bunların düzenleyici elementlerinin hücresel süreçleri ve doku gelişimini belirlediği genetik mekanizmalar tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir. Örneğin, _UMOD_ genindeki varyantlar, üromodülin ekspresyonunun artmasına yol açabilir ve bu da tuza duyarlı hipertansiyona ve böbrek hasarına katkıda bulunur.[15] Benzer şekilde, _alpha-_ ve _beta-Adducin_ genlerindeki polimorfizmlerin podosit proteinlerini etkilediği, böbrek fonksiyonunu etkilediği ve IgA nefropatisi gibi durumlarda proteinüriye katkıda bulunduğu bilinmektedir.[15] Tiroidde, _PDE8B_genindeki varyasyonlar serum TSH seviyeleri ve genel tiroid fonksiyonu ile ilişkilidir ve endokrin düzenlemesinin genetik temellerini vurgulamaktadır.[9] Belirli genlerin ötesinde, daha geniş genetik etkiler organ gelişimini ve yanıtını şekillendirir. Gen ekspresyonunu bloke etmek için morfolinolar kullanan zebra balığı üzerindeki çalışmalar, global böbrek için _pax2a_ ve podositler için _nephrin_ gibi belirteçler kullanılarak anormal böbrek gen ekspresyonunun görselleştirilmesine olanak sağlamış ve bu genlerin böbrek gelişimindeki kritik rolünü göstermiştir.[15]Kardiyovasküler sistemde, kardiyak morfogenezin önemli bir düzenleyicisi olan_MEF2C_ ve iskelet kasının egzersize yanıtında yer alan _MAPK1_ gibi genler, genetik faktörlerin kalp yapısını ve fonksiyonunu ve ayrıca vücudun strese fizyolojik yanıtlarını nasıl etkilediğini göstermektedir.[4]Ayrıca, konjenital kalp hastalığı olan hastalarda nadir kopya sayısı varyasyonları tanımlanmış ve benzersiz genlerin sol-sağ örüntüleme gibi temel gelişimsel süreçlerde rol oynadığı belirtilmiştir.[15]
Moleküler Yollar ve Hücresel Homeostaz
Section titled “Moleküler Yollar ve Hücresel Homeostaz”Hücresel homeostaz, kritik proteinleri, enzimleri ve sinyal moleküllerini içeren karmaşık moleküler yollara dayanır. Örneğin, bir klorür kanalını kodlayan _CFTR_geni, vasküler düz kas hücrelerinde ve endotel hücrelerinde ifade edilir; burada aktivasyonu kasılma ve gevşemeyi düzenlemek için hayati öneme sahiptir ve bozulması cAMP’ye bağımlı vazorelaksasyonu önler.[4] Bir diğer önemli enzim olan Fosfodiesteraz 5 (_PDE5A_), vaskülatürde yaygın olarak ifade edilir, siklik guanozin monofosfatı (cGMP) ve siklik adenozin monofosfatı (cAMP) hidrolize ederek kan damarlarının kasılmış halini korur.[4]Siklik nükleotidlerin bu kadar hassas bir şekilde düzenlenmesi, vasküler tonus ve fonksiyon için temeldir. Epidermal büyüme faktörü (EGF) ailesinin bir üyesi olan Nöregülin-2 (_NRG2_), ErbB reseptörlerine bağlanır ve bu ErbB sinyal yolu, anjiyogenez ve endotel hücrelerinin proliferasyonunda rol oynar.[4] Metabolik süreçler de sistemik dengenin korunmasında merkezi bir rol oynar. Örneğin, glukoz homeostazı, insülin, dolaşımdaki insülin seviyeleri ve büyüme hormonuna duyarlılık arasındaki karmaşık etkileşimleri içerir ve bozulmalar insülin direnci ve tip 2 diyabet için artan risk gibi durumlara yol açar.[26]Benzer şekilde, kan üre azotu protein metabolizmasını ve böbrek atılımını yansıtırken, pürin metabolizmasının son ürünü olan ürik asit, böbreğin atık eliminasyonundaki rolünü ve atılım bozulursa hiperürisemi potansiyelini vurgular.[17] Tiroidde, _Gq/G11_ eksikliği tiroid fonksiyonunu bozar ve G-protein sinyalinin endokrin bezi aktivitesindeki önemini vurgular.[9]
Patofizyolojik Mekanizmalar ve Sistemik Etki
Section titled “Patofizyolojik Mekanizmalar ve Sistemik Etki”Genetik ve moleküler yollardaki bozulmalar, sıklıkla birden fazla organ sistemini etkileyen ve sistemik sonuçlara yol açan patofizyolojik süreçler olarak kendini gösterir. Serum kreatinin ve tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) gibi ölçümlerle karakterize edilen böbrek fonksiyonlarındaki azalma, çeşitli genetik faktörler ve çevresel maruziyetlerden etkilenen karmaşık bir fenotiptir ve bazen gentamisin gibi nefrotoksinler tarafından şiddetlendirilir.[15]Benzer şekilde, kardiyovasküler hastalıklar,_MEF2C_ aşırı ekspresyonunda görüldüğü gibi, hücre dışı matriks yeniden şekillenmesindeki ve kardiyomiyositlerdeki iyon taşınmasındaki bozukluklardan, neuregulin-2 (_NRG2_) ve ErbB reseptör sinyalleşmesi gibi faktörlerden etkilenen endotel hücre proliferasyonu ve anjiyogenez gibi daha geniş vasküler sorunlara kadar bir dizi mekanizmayı içerir.[4]Belirli organ disfonksiyonunun ötesinde, bu mekanizmalar yaygın sağlık sorunlarına yol açabilir. Örneğin, ürik asidin böbreklerden yetersiz atılımı, hiperürisemi, gut ve hatta miyokard enfarktüsü için bir risk faktörüdür.[17] Solunum sisteminde, genellikle azalmış fibronektin üretimiyle bağlantılı olan astımlı epitelin düzensiz onarımı, kronik akciğer hastalıklarına ve azalan akciğer fonksiyonuna katkıda bulunur.[27] Ayrıca, iletim sistemi bozuklukları ile karakterize Wolff-Parkinson-White sendromu ve mekanosensorik kıl hücresi uç bağlantılarındaki kusurları içeren sendromik olmayan sağırlık, belirli genetik değişikliklerin karmaşık fizyolojik sistemleri ve genel yaşam kalitesini nasıl derinden etkileyebileceğine örnek teşkil etmektedir.[4]
Nörobilişsel ve Duyusal Sistem Biyolojisi
Section titled “Nörobilişsel ve Duyusal Sistem Biyolojisi”Nörobilişsel ve duyusal sistemlerin karmaşık fonksiyonları, genetik ve moleküler faktörlerin kompleks bir etkileşimi ile yönetilir. Paralemmin ailesinden _PALM2_ gibi sinir sisteminde yüksek oranda eksprese edilen genler, genel kognitif yetenek ile ilişkilendirilmiştir.[7] Benzer şekilde, merkezi ve periferik nöronlarda eksprese edilen _ACCN1_, nörotransmisiyonda rol oynadığı düşünülmektedir ve bu da uygun sinirsel iletişim için önemini göstermektedir.[7] _ACVR2A_ geni de hipotalamus ve bazal ön beyin dahil olmak üzere beyin fonksiyonu için hayati olan bölgelerde spesifik ekspresyon örüntüleri gösterir.[7] Daha ileri genetik çalışmalar, _PTPRO_ ve _WDR72_ gibi genleri ve ayrıca _FOXQ1_ ile _SUMO1P1_ arasındaki etkileşimi genel nörobilişsel fonksiyonla ilişkilendirmiştir.[28] Gelişimsel süreçler de sinir sisteminin düzgün oluşumu ve sürdürülmesi için kritiktir ve Drosophila _Slit_ geninin memeli homologları bu temel süreçlerdeki rolleri önermektedir.[4] İşitme sisteminde, _SIK3_ geni (Tuzla indüklenebilir kinaz 3), işitme ile ilişkili yeni bir gen olarak tanımlanmıştır.[8] Ayrıca, mekanosensoriyal kıl hücrelerinin uç bağlantılarındaki spesifik defektler, sendromik olmayan sağırlıkla bağlantılıdır ve hücresel düzeydeki yapısal bileşenlerin duyusal algı için ne kadar önemli olduğunu göstermektedir.[15] Bu örnekler toplu olarak, kognitif yeteneklerin ve duyusal deneyimlerin altında yatan derin genetik ve moleküler temelleri vurgulamaktadır.
Hücresel İletişim ve Sinyal Transdüksiyonu
Section titled “Hücresel İletişim ve Sinyal Transdüksiyonu”Hücresel fonksiyondaki anormallikler genellikle hücresel yanıtları yöneten sinyal yollarının düzensizliğinden kaynaklanır. Örneğin, tiroid fonksiyonunda, Gq/G11 proteinlerindeki tirosit-spesifik eksiklik, genel tiroid fonksiyonunu bozabilir ve guatr gelişimini engelleyebilir; bu da G-protein bağlı reseptör sinyalinin endokrin düzenlemesindeki kritik rolünü vurgular.[9]Benzer şekilde, adacık KATP kanalından bağımsız olarak dışa doğru potasyum akımına yol açan mekanizmalar, insülin salınımını değiştirebilir ve doğrudan glikoz homeostazını etkileyebilir. Bir epidermal büyüme faktörü (EGF) ailesi üyesi olan neuregulin-2 (NRG2) geni, reseptör aracılı sinyalleşmeyi daha da örneklendirir; ErbB reseptörlerine bağlanması, hem ventriküler hem de vasküler yeniden şekillenme ve fonksiyon üzerinde potansiyel pleiotropik etkiler olduğunu düşündürmektedir.[4] Hücre içinde, A kinase-anchoring protein 150 ve kalsinörin gibi proteinler tarafından ASIC1a ve ASIC2a gibi aside duyarlı iyon kanallarının düzenlenmesi, nörotransmisyon için çok önemli olan karmaşık sinyal kaskadlarını gösterir.[7] Bir diğer kritik sinyal yolu, Mitojenle Aktive Edilen Protein Kinaz (MAPK) kaskadını içerir. MAPK1’deki varyantlar, iskelet kaslarının egzersiz eğitimine verdiği yanıtlarla ilişkilendirilmiştir ve bu da stres ve aktiviteye fizyolojik adaptasyonların aracılık etmedeki önemini gösterir.[4]Reseptör aktivasyonu, hücre içi kaskadlar ve transkripsiyon faktörü düzenlemesi dahil olmak üzere bu karmaşık sinyal ağlarındaki düzensizlik, gen ekspresyonunu ve protein aktivitesini değiştirerek bir dizi fonksiyonel anormalliğe yol açabilir. Geri bildirim döngüleri, sinyal dengesini korumak için ayrılmaz bir öneme sahiptir ve bunların bozulması, anormal glikoz homeostazı veya kardiyak disfonksiyon gibi durumlara katkıda bulunarak sürekli veya abartılı yanıtlara neden olabilir.[26]
Metabolik Regülasyon ve Enerji Homeostazı
Section titled “Metabolik Regülasyon ve Enerji Homeostazı”Metabolik yollar, hücresel ve sistemik fonksiyonun sürdürülmesi için temeldir ve bunların bozulması çeşitli fonksiyonel anormalliklere yol açabilir. Yağ asidi desaturaz 1’i kodlayan FADS1geni, araşidonik asit dahil olmak üzere yüksek oranda doymamış yağ asitlerinin biyosentezi için çok önemlidir. Bu ürünün, pankreas beta hücrelerinde glikoz aracılı insülin salınımını artırdığı veFADS ailesi enzimlerinin artan aktivitesinin, genel lipid metabolizmasını etkileyerek dolaşımdaki trigliserit konsantrasyonlarını düşürebileceği bilinmektedir.[26] Enerji metabolizmasındaki bozukluklar, memeli sirkadiyen pacemaker’ının bir bileşeni olan CRY2genindeki null mutasyonların, bozulmuş glikoz toleransına, değişmiş insülin duyarlılığına ve anormal glikoz homeostazına yol açtığı sirkadiyen ritmisite bağlamında da belirgindir.[26] GCKR’deki (rs1260326 ) bir non-sinonim varyant (P446L) gibi temel metabolik düzenleyicileri etkileyen genetik varyantlar, metabolik özelliklerle ilişkilendirilmiştir ve bu da metabolik akışı kontrol etmedeki rollerini düşündürmektedir.[26] Ayrıca, beta hücrelerinde yüksek oranda eksprese edilen DGKB ve karaciğerde eksprese edilen TMEM195gibi genler, fonksiyonel değişikliklerinin metabolik olarak ilgili dokularda glikoz ve lipid metabolizmasını etkileyebileceği aday genlerdir.[26] Biyosentezi, katabolizmayı ve bunların sıkı düzenlenmesini kapsayan bu metabolik yolların bütünlüğü, fonksiyonel bozukluklar olarak ortaya çıkan sistemik dengesizlikleri önlemek için hayati öneme sahiptir. Örneğin, kardiyak morfogenezin bir düzenleyicisi olan MEF2C’nin aşırı ekspresyonu, kardiyomiyositlerin metabolizmasındaki bozukluklarla ilişkilendirilmiştir ve bu da metabolik disregülasyonun organ fonksiyonu üzerindeki geniş etkisini vurgulamaktadır.[4]
Genetik Regülasyon ve Protein Fonksiyonu
Section titled “Genetik Regülasyon ve Protein Fonksiyonu”Gen ekspresyonunun hassas bir şekilde düzenlenmesi ve sonraki protein modifikasyonu, normal hücresel fonksiyon için kritiktir. SLC2A2 (rs11920090 ) genindeki T110I amino asit sübstitüsyonu gibi protein yapısını değiştiren varyantların, kodlanan proteinin fonksiyonunu potansiyel olarak etkileyerek zararlı olduğu tahmin edilmektedir.[26] SUMO-1 Protein’i içerenler de dahil olmak üzere translasyon sonrası modifikasyonlar, nörokognitif fonksiyonla ilişkili FOXQ1-SUMO1P1 etkileşiminde görüldüğü gibi protein aktivitesini ve etkileşimlerini düzenleyebilir.[28] Benzer şekilde, PTPRO (reseptör benzeri protein tirozin fosfataz) tarafından kodlananlar gibi protein fosfatazlar, hedef proteinleri defosforile ederek sinyal yollarını ve hücresel süreçleri modüle etmede önemli bir rol oynar.[28] Bu düzeydeki düzensizlik, protein fonksiyonunu ve hücresel sağlığı önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, insan phospholambangenindeki arginin 14’ü silen bir mutasyon, ölümcül, kalıtsal kardiyomiyopatiye yol açar ve küçük bir değişikliğin bile protein fonksiyonunu ve kardiyak performansı nasıl ciddi şekilde tehlikeye atabileceğini gösterir.[4] Başka bir örnek, SERCA2a aktivitesini inhibe eden sarcolipin’dir ve aşırı ekspresyonu kardiyak fonksiyonu bozabilir.[4] Doğrudan yapısal değişikliklerin ötesinde, gen ekspresyonunun düzenlenmesi temeldir; bu, zebra balıklarında spesifik genleri hedefleyen morfolinoların ekspresyonlarını bloke edebildiği ve pax2a ve nephrin gibi belirteçlerle görselleştirilen anormal renal gen ekspresyonuna yol açtığı deneylerle kanıtlanmıştır ve böylece böbrek gelişimindeki fonksiyonel önemlerini ortaya koymaktadır.[15] Pankreasta eksprese edilen transmembran protein WDR19, organa özgü hücresel süreçleri sürdürmek için veziküler taşımacılıkta önerilen rolleri gibi özel protein fonksiyonlarının önemine de işaret etmektedir.[7]
Hastalıkta Sistem Düzeyinde Entegrasyon
Section titled “Hastalıkta Sistem Düzeyinde Entegrasyon”Fonksiyonel anormallikler genellikle izole kusurlardan ziyade karmaşık sistem düzeyindeki etkileşimlerden ve yolak çapraz konuşmalarından kaynaklanır. “Genetik düğümler ve ağlar” kavramı, geç başlangıçlı Alzheimer hastalığında bu tür ağları tanımlayan çalışmalarda gösterildiği gibi, karmaşık durumları anlamak için temeldir.[15] Benzer şekilde, gen ağı analizleri, tek tek gen analizleriyle tespit edilemeyebilecek gen yolları ile karmaşık hastalıklar arasındaki önemli ilişkileri ortaya çıkarmada etkili olmuştur.[1] Bu bütünleyici yaklaşım, çoklu genetik ve çevresel faktörlerin, FEV1, FVC, FEV1/FVC ve FEF25–75% gibi parametreleri kapsayan akciğer fonksiyonu gibi karmaşık fenotipleri nasıl etkilediğini anlamak için çok önemlidir.[1] Yolak düzensizliği, organ veya sistemik düzeyde ortaya çıkan özellikler olarak kendini gösterebilir. Örneğin, CRY2’deki null mutasyonları, anormal sirkadiyen ritmisite ile birlikte bir dizi metabolik anormalliğe yol açar ve bir sistem bileşenindeki bir kusurun nasıl yaygın, pleiotropik etkilere sahip olabileceğini gösterir.[26] Aynı şekilde, MEF2C’nin aşırı ekspresyonu, hücre dışı matriksin yeniden modellenmesinde, iyon taşınmasında ve kardiyomiyosit metabolizmasında bozukluklarla ilişkilidir ve kardiyak disfonksiyona katkıda bulunan hücresel süreçlerin karmaşık bir etkileşimini gösterir.[4] Solunum sağlığı bağlamında, azalmış fibronektin üretimi, astımlı epitelin düzensiz onarımına önemli ölçüde katkıda bulunur ve değişen hücresel süreçlerin doku onarımını nasıl bozabileceğini ve kronik fonksiyonel bozukluklara yol açabileceğini vurgular.[27] Bu örnekler, anormal fonksiyonun altında yatan mekanizmaları tam olarak anlamak ve potansiyel müdahale noktalarını belirlemek için hiyerarşik düzenlemeyi ve ağ etkileşimlerini dikkate almanın gerekliliğinin altını çizmektedir.
Fonksiyonel Ölçümlerin Tanısal ve Prognostik Önemi
Section titled “Fonksiyonel Ölçümlerin Tanısal ve Prognostik Önemi”Pulmoner, kardiyak ve böbrek değerlendirmelerini kapsayan fonksiyon çalışmalarından elde edilen anormal sonuçlar, klinik uygulamada önemli tanısal ve prognostik değere sahiptir. Pulmoner sağlıkta, Zorlu Vital Kapasite (FVC) ve 1 saniyedeki Zorlu Ekspirasyon Hacmi (FEV1) gibi spirometri ölçümleri, çeşitli solunum yolu hastalıklarını teşhis etmek için temeldir.[29] FEV1/FVC oranında azalma sıklıkla hava akımı obstrüksiyonunu gösterirken, normal veya yüksek bir oranla birlikte FVC’de azalma, restriktif bir ventilasyon defektini düşündürür.[29]Ayrıca, FVC, idiyopatik pulmoner fibroz gibi yerleşik restriktif akciğer hastalıklarında hastalık ilerlemesini izlemek için kritik bir gösterge görevi görür.[29] Benzer şekilde, kardiyak yapı ve fonksiyonun ekokardiyografik değerlendirmeleri, sol ventrikül (SV) hipertrofisi, SV dilatasyonu ve SV sistolik disfonksiyonu gibi durumlara ilişkin temel tanısal bilgiler sağlar.[4]Bu ölçümler, sol atriyal ve aort kökü boyutunun değerlendirmeleri ile birlikte, klinik kardiyovasküler hastalık (CVD) sonuçları için ara fenotipler olarak kabul edilmektedir.[4] Böbrek fonksiyonu için, MDRD Çalışma Denklemi gibi denklemler kullanılarak serum kreatininden hesaplanan tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR), böbrek sağlığını teşhis ve izlemede merkezi öneme sahiptir.[15] Bu çeşitli fonksiyonel değerlendirmeler toplu olarak organ sağlığına ilişkin kapsamlı bir bakış açısı sunarak klinik karar alma süreçlerine ve hasta yönetimine rehberlik eder.
Risk Stratifikasyonu ve Klinik Sonuçların Tahmini
Section titled “Risk Stratifikasyonu ve Klinik Sonuçların Tahmini”Fonksiyonel çalışma sonuçları, risk stratifikasyonu, olumsuz klinik sonuçlar, hastalık progresyonu ve uzun dönemli komplikasyonlar açısından yüksek risk taşıyan bireylerin belirlenmesi için çok önemlidir. Örneğin, azalmış FVC, yaş, FEV1 ve sigara kullanımı dikkate alındığında bile genel popülasyonda mortalitenin güçlü ve bağımsız bir belirleyicisidir.[29]Bozulmuş akciğer fonksiyonu, uzun takip süreleri boyunca sürekli olarak artmış mortalite riskiyle ilişkilendirilmiştir.[30]Kardiyovasküler sağlıkta, kardiyak yapı ve fonksiyondaki değişiklikler prognozu önemli ölçüde etkiler.[4]Özellikle, LV hipertrofisi, artmış LV kütlesi ve artmış LV duvar kalınlığı, koroner kalp hastalığı, konjestif kalp yetmezliği (CHF), inme ve tüm nedenlere bağlı mortalite gelişimini öngörür.[4]LV dilatasyonu ve asemptomatik LV sistolik disfonksiyonu da KKY ve ölümün güçlü belirleyicileriyken, sol atriyal boyut atriyal fibrilasyon, inme ve genel mortalite insidansı ile ilişkilidir.[4]Böbrek fonksiyonu için, eGFR’deki kısa süreli değişiklikler bile artmış mortalite riski ve son dönem böbrek hastalığına ilerleme olasılığının daha yüksek olmasıyla ilişkilidir.[15]Yılda 3ml/dak/1,73 m2’lik hızlı bir düşüş veya eGFR’nin 60ml/dak/1,73 m2’nin altına düştüğü insidental kronik böbrek hastalığı (CKD) gibi böbrek fonksiyonu düşüşü tanımları, daha yakından izlenmesi ve potansiyel müdahaleler gerektiren bireyleri belirlemek için kullanılır.[15] Fonksiyonel çalışmalar, bu yüksek riskli bireyleri belirleyerek, klinisyenlerin olumsuz sağlık sonuçlarını azaltmak için hedefe yönelik önleme stratejileri ve daha erken terapötik müdahaleler dahil olmak üzere kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını uygulamalarını sağlar.
Genetik Belirleyiciler ve Terapötik Etkiler
Section titled “Genetik Belirleyiciler ve Terapötik Etkiler”Genomik alanındaki ilerlemeler, birçok fonksiyonel özelliğin kalıtsal olduğunu ve belirli genetik varyantlardan etkilendiğini ortaya koyarak, hastalık mekanizmalarına ve kişiselleştirilmiş tıp için potansiyel yollara dair içgörüler sunmaktadır. FEV1 ve FVC gibi pulmoner fonksiyon ölçümleri, ailesel kümelenme göstermekte ve genetik faktörlerden etkilenmektedir.[29] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, akciğer fonksiyonu ile ilişkili CCDC91, MLF1, QSOX2, ARNT, ATXN3, GPR126 ve LTBP4 dahil olmak üzere birden fazla lokus ve spesifik gen tanımlamıştır.[3], [12] Fonksiyonel karakterizasyon, bu varyantların bazılarının akciğer dokusunda cis ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL’ler) olarak işlev gördüğünü veya akciğer fonksiyonu ile ilgili DNaz aşırı duyarlılık bölgelerinde bulunduğunu, bunun da gen regülasyonundaki katılımlarını düşündürdüğünü göstermektedir.[3] Gen ağı analizi ayrıca çeşitli akciğer fonksiyon değişkenleriyle ilişkili fonksiyonel yolları tanımlamaktadır.[1]Benzer şekilde, genetik varyantlar, ekokardiyografik boyutlar, brakiyal arter endotel fonksiyonu ve koşu bandı egzersiz yanıtları dahil olmak üzere kardiyak yapı ve fonksiyonla ilişkilendirilmiştir.[4], [31]Çalışmalar, ilgili kardiyovasküler özellikler arasında tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) potansiyel pleiotropik etkilerini araştırmış veACE, AGT, AGTR1, ADRB1, VEGF ve NOS3 gibi genlerle ilişkiler tanımlamıştır.[31]Bu genetik bulgular anormal fonksiyonun altında yatan fizyolojik süreçlerin anlaşılmasını geliştirirken, nedensel varyantları tanımlamak, fonksiyonel önemlerini tam olarak karakterize etmek ve açık kardiyovasküler hastalıkla olan kesin ilişkilerini belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.[4] Sonuç olarak, genetik içgörüleri fonksiyonel çalışma sonuçlarıyla entegre etmek, daha hedefe yönelik tedavi seçimi ve önleme stratejileri geliştirmek için umut vaat etmekte ve hasta bakımına gerçekten kişiselleştirilmiş bir yaklaşıma doğru ilerlemeyi sağlamaktadır.
Anormal Fonksiyon Çalışmaları Sonuçları Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Anormal Fonksiyon Çalışmaları Sonuçları Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak anormal fonksiyon çalışmaları sonuçlarının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Dedemde KOAH vardı. Benim de kesinlikle akciğerlerim kötü olacak mı?
Section titled “1. Dedemde KOAH vardı. Benim de kesinlikle akciğerlerim kötü olacak mı?”Aile geçmişiniz bir yatkınlık olduğunu gösteriyor, ancak bu kesin bir sonuç değil. CFTR, GSTO2 ve SOD3gibi genler akciğer fonksiyonunu etkiler. Genetik bir rol oynasa da, sigaradan kaçınmak gibi yaşam tarzı seçimleri riskinizi önemli ölçüde etkileyebilir ve daha iyi akciğer sağlığını korumanıza yardımcı olabilir. Aile geçmişinize dayalı erken taramalar da çok faydalı olabilir.
2. Kalp testlerim her zaman biraz farklı çıkıyor. Bu sadece şanssızlığım mı?
Section titled “2. Kalp testlerim her zaman biraz farklı çıkıyor. Bu sadece şanssızlığım mı?”Nadir durumlarda sadece “şanssızlık” söz konusudur; kalp fonksiyonunuz büyük ölçüde genlerinizden etkilenir. SLIT2, RYR2 ve CFTR gibi genlerdeki varyantlar veya ACE ve ADRB1 gibi aday genler, kalbinizin ve kan damarlarınızın nasıl çalıştığını etkileyebilir. Bu genetik farklılıklar genellikle fonksiyon testlerinde ölçülebilir sapmalar olarak kendini gösterir.
3. Neden yaşıtlarıma göre hafıza konusunda daha çok zorlanıyorum?
Section titled “3. Neden yaşıtlarıma göre hafıza konusunda daha çok zorlanıyorum?”Hafıza dahil olmak üzere bilişsel yeteneklerin güçlü bir genetik bileşeni vardır. PALM2 ve ACCN1gibi genler, genel bilişsel yetenek ve yaşa bağlı bilişsel gerileme ile ilişkilendirilmiştir. Bu genlerdeki varyasyonlar, beyninizin bilgiyi nasıl işlediğini ve anıları nasıl sakladığını etkileyebilir, bu da akranlar arasında bile farklılıkları potansiyel olarak açıklayabilir.
4. İşitmem pek iyi değil, ama ailemde hiç kimse sağır değil. Neden ben?
Section titled “4. İşitmem pek iyi değil, ama ailemde hiç kimse sağır değil. Neden ben?”Açık bir ailede sağırlık öyküsü olmasa bile, genetik faktörler işitme yeteneğini etkileyebilir. Örneğin, SIK3 gibi genlerdeki varyantlar işitme fonksiyonu ile ilişkilendirilmiştir. Bu genetik varyasyonlar, işitme sisteminizin çalışma şeklinde ince farklılıklara yol açabilir ve bu da optimalden daha az işitme olarak kendini gösterebilir.
5. Tiroid değerlerim sürekli biraz yüksek çıkıyor. Bu benim için genetik olabilir mi?
Section titled “5. Tiroid değerlerim sürekli biraz yüksek çıkıyor. Bu benim için genetik olabilir mi?”Evet, tiroid fonksiyonunun genellikle genetik bir temeli vardır. PDE8B gibi genlerdeki varyantların serum TSH seviyelerini ve genel tiroid fonksiyonunu etkilediği bilinmektedir. Değerleriniz sürekli olarak normalin dışındaysa, büyük olasılıkla genetik bir yatkınlık söz konusudur.
6. Bazı fonksiyonlar için “kötü” genlere sahipsem sağlıklı beslenme gerçekten yardımcı olabilir mi?
Section titled “6. Bazı fonksiyonlar için “kötü” genlere sahipsem sağlıklı beslenme gerçekten yardımcı olabilir mi?”Kesinlikle. Genler sizi belirli fonksiyonel anormalliklere yatkın hale getirse de, tek kaderiniz bu değildir. Diyet ve egzersiz gibi yaşam tarzı seçimleri, genlerinizin nasıl ifade edildiğini ve fizyolojik performansınızı önemli ölçüde etkileyebilir. Bu, sonuçları iyileştirmek için müdahalelerin benzersiz genetik profilinize göre uyarlanmasına olanak tanır.
7. Kendimi iyi hissetmeme rağmen doktorum neden birçok test istiyor?
Section titled “7. Kendimi iyi hissetmeme rağmen doktorum neden birçok test istiyor?”Fonksiyon çalışmaları sonucunda elde edilen anormal sonuçlar, bazen sizde semptomlar ortaya çıkmadan önce bile kritik erken tanı araçları olabilir. Genetik yatkınlıkları anlamak, doktorunuzun KOAH veya kalp hastalığı gibi durumlar için riskinizi sınıflandırmasına yardımcı olur. Bu, daha erken teşhis ve daha hedefe yönelik önleyici stratejilere olanak tanır ve bu da daha iyi uzun vadeli sağlık için önemlidir.
8. Bazı sağlık sorunlarını doktorların çözmesi neden bu kadar zor?
Section titled “8. Bazı sağlık sorunlarını doktorların çözmesi neden bu kadar zor?”Fonksiyon çalışmaları anormallikler gösteren birçok karmaşık sağlık sorunu, küçük etkileri olan birçok geni ve çevrenizle etkileşimleri içerir. Standart genetik testler genellikle yaygın varyantları arar, ancak genetik yapınızın tam resmi inanılmaz derecede karmaşıktır. Tüm katkıda bulunan faktörleri saptamadaki bu zorluk bazen “kayıp kalıtılabilirlik” olarak adlandırılır.
9. Fonksiyonel Bir Sorunum Varsa DNA Testi Yaptırmak Faydalı mı?
Section titled “9. Fonksiyonel Bir Sorunum Varsa DNA Testi Yaptırmak Faydalı mı?”Evet, fonksiyonel anormalliklere genetik katkılarınızı anlamak çok faydalı olabilir. Daha erken teşhisi, daha doğru risk sınıflandırmasını kolaylaştırabilir ve hedefe yönelik, kişiselleştirilmiş terapötik müdahalelerin geliştirilmesine yardımcı olabilir. Bu bilgi, tedavilerin benzersiz genetik profilinize göre uyarlanmasına olanak tanıyarak hassas tıbbı ilerletir.
10. Fonksiyon testi sonuçlarım neden diğerlerine kıyasla bu kadar çok değişiyor?
Section titled “10. Fonksiyon testi sonuçlarım neden diğerlerine kıyasla bu kadar çok değişiyor?”Fizyolojik fonksiyonunuz oldukça bireyseldir ve karmaşık bir genetik ve moleküler mekanizma karışımından etkilenir. Akciğer fonksiyonu için CFTRveya kardiyovasküler fonksiyon içinACE gibi genler bu değişkenliğe katkıda bulunur. Bu genetik farklılıklar, sağlıklı olsalar bile bireylerin neden farklı başlangıç performanslarına ve çeşitli faktörlere farklı tepkilere sahip olabileceğini açıklar.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Ong, B. A. et al. “Gene network analysis in a pediatric cohort identifies novel lung function genes.” PLoS One. 2013.
[2] Wilk, J. B. et al. “Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S8.
[3] Soler Artigas, M. et al. “Genome-wide association and large-scale follow up identifies 16 new loci influencing lung function.” Nat Genet, vol. 43, no. 11, 2011, pp. 1082-1090.
[4] Vasan, R. S. et al. “Genetic variants associated with cardiac structure and function: a meta-analysis and replication of genome-wide association data.” JAMA, vol. 302, no. 2, 2009, pp. 168-178.
[5] Davies, G., et al. “Genetic contributions to variation in general cognitive function: a meta-analysis of genome-wide association studies in the CHARGE consortium (N=53949).”Mol Psychiatry, vol. 20, no. 3, 2015, pp. 417-25.
[6] De Jager, P. L., et al. “A genome-wide scan for common variants affecting the rate of age-related cognitive decline.”Neurobiol Aging, vol. 33, no. 1, 2011, p. 15.e1-15.e14.
[7] Cox, A. J. et al. “Heritability and genetic association analysis of cognition in the Diabetes Heart Study.” Neurobiol Aging, vol. 35, no. 8, 2014, pp. 1963.e1-1963.e10.
[8] Wolber, L. E., et al. “Salt-inducible kinase 3, SIK3, is a new gene associated with hearing.” Hum Mol Genet, vol. 23, no. 23, 2014, pp. 6386-94.
[9] Arnaud-Lopez, L. et al. “Phosphodiesterase 8B gene variants are associated with serum TSH levels and thyroid function.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1100-8.
[10] Pauwels, R. A., et al. “Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary.”Am J Respir Crit Care Med, vol. 163, no. 5, 2001, pp. 1256-76.
[11] Silverman, E. K., and Sandhaus, R. A. “Clinical practice. Alpha1-antitrypsin deficiency.” N Engl J Med, vol. 360, no. 26, 2009, pp. 2749-57.
[12] Hancock, D. B. et al. “Meta-analyses of genome-wide association studies identify multiple loci associated with pulmonary function.” Nat Genet. 2009.
[13] Yao, T. C., et al. “Genome-wide association study of lung function phenotypes in a founder population.” Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 132, no. 5, 2013, pp. 1092-1098.e1.
[14] Imboden, M., et al. “Genome-wide association study of lung function decline in adults with and without asthma.”Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 129, no. 5, 2012, pp. 1218-1228.e8.
[15] Gorski, M. et al. “Genome-wide association study of kidney function decline in individuals of European descent.” Kidney Int, vol. 87, no. 5, 2015, pp. 1024-38.
[16] Hinds, D. A., et al. “Genome-wide association analysis of self-reported events in 6135 individuals and 252 827 controls identifies 8 loci associated with thrombosis.” Human Molecular Genetics, vol. 25, no. 6, 2016, pp. 1221-1229.
[17] Okada, Y. et al. “Meta-analysis identifies multiple loci associated with kidney function-related traits in east Asian populations.” Nat Genet, vol. 44, no. 8, 2012, pp. 904-9.
[18] Soler Artigas, M. et al. “Sixteen new lung function signals identified through 1000 Genomes Project reference panel imputation.” Nat Commun, vol. 6, 2015, 8623.
[19] Denny, J. C. et al. “Identification of genomic predictors of atrioventricular conduction: using electronic medical records as a tool for genome science.” Circulation, vol. 122, no. 19, 2010, pp. 1928-1936.
[20] Hansen, James E., et al. “Spirometric criteria for airway obstruction: Use percentage of FEV1/FVC ratio below the fifth percentile, not ,70%.” Chest, vol. 131, no. 2, 2007, pp. 349-355.
[21] Sahn, David J., et al. “Recommendations regarding quantitation in M-mode echocardiography: results of a survey of echocardiographic measurements.” Circulation, vol. 58, no. 6, 1978, pp. 1072-1083.
[22] Devereux, Raymond B., et al. “Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings.”Am J Cardiol, vol. 57, no. 6, 1986, pp. 450-458.
[23] Kathiresan, S. et al. “Common genetic variation at the endothelial nitric oxide synthase locus and relations to brachial artery vasodilator function in the community.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S5.
[24] Liao, SY. et al. “Genome-wide association and network analysis of lung function in the Framingham Heart Study.” Genet Epidemiol, vol. 38, no. 7, 2014, pp. 607-16.
[25] Mitchell, BD. et al. “The genetic response to short-term interventions affecting cardiovascular function: Rationale and design of the Heredity and Phenotype Intervention (HAPI) Heart Study.”Am Heart J, vol. 155, no. 5, 2008, pp. 823-8.
[26] Dupuis, J., et al. “New Genetic Loci Implicated in Fasting Glucose Homeostasis and Their Impact on Type 2 Diabetes Risk.”Nature Genetics, vol. 42, no. 2, 2010, pp. 105–16.
[27] Wu, K., et al. “Genome-Wide Interrogation of Longitudinal FEV1 in Children with Asthma.”American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol. 190, no. 8, 2014, pp. 883–91.
[28] LeBlanc, M., et al. “Genome-Wide Study Identifies PTPRO and WDR72 and FOXQ1-SUMO1P1 Interaction Associated with Neurocognitive Function.” Journal of Psychiatric Research, vol. 46, no. 2, 2012, pp. 248–55.
[29] Loth, D. W. et al. “Genome-wide association analysis identifies six new loci associated with forced vital capacity.” Nat Genet. 2014.
[30] Hole, D. J. et al. “Impaired lung function and mortality risk in men and women: findings from the Renfrew and Paisley prospective population study.”BMJ. 1996.
[31] Vasan, R. S. et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet. 2007.