Anormal Paneth Hücresi
Paneth hücreleri, ince bağırsaktaki Lieberkühn kriptlerinin tabanında bulunan özelleşmiş salgı hücreleridir. Bu hücreler, bağırsak mikrobiyomunu düzenlemeye yardımcı olan lizozim ve α-defensinler gibi çeşitli antimikrobiyal peptitler üreterek doğuştan gelen bağışıklıkta önemli bir rol oynar.[1] Paneth hücrelerinin morfolojik görünümü, özellikle de antimikrobiyal granüllerinin hücre içi dağılımı, değişiklik gösterebilir ve Paneth hücre fenotipi olarak adlandırılır.[1]“Anormal Paneth hücresi”, genellikle bir Paneth hücre defektini gösteren bu morfolojik değişikliklerin değerlendirilmesini ifade eder.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Anormal bir Paneth hücresi fenotipinin varlığı biyolojik olarak önemlidir ve sıklıkla otofaji gibi hücresel süreçlerde yer alan genetik varyasyonlar ve yollarla bağlantılıdır. Crohn hastalığı (CH) olan Avrupa kökenli bireylerde, Paneth hücrelerindeki kusurlar, hem otofajide yer alan bilinen CH duyarlılık genleri olanATG16L1 ve NOD2 gibi genlerdeki varyantlarla ilişkilendirilmiştir.[1] Bununla birlikte, araştırmalar genetik belirleyicilerin etnik gruplar arasında farklılık gösterebileceğini düşündürmektedir. Örneğin, Japon CH hastalarında, bir Paneth hücre kusuru ATG16L1 ile değil, LRRK2 ile (özellikle LRRK2 M2397T varyantı) ilişkili bulunmuştur.[1] Daha ileri genetik çalışmalar, Japon CH’sinde otofaji ve doğal bağışıklık yanıtında rol oynayan ZBTB16, MAFB ve FERgibi diğer aday genleri tanımlamıştır. Bu genlerin, otofaji ve TNF-α sinyal yollarını etkileyerek, bilinen inflamatuar bağırsak hastalığı (IBD) duyarlılık genleri ile etkileşime girdiği düşünülmektedir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Anormal Paneth hücresi fenotipi, özellikle Crohn hastalığında klinik olarak önemli bir biyobelirteç olarak ortaya çıkmıştır. Batılı KH hastalarında, bu morfolojik paternler prognostik bir gösterge görevi görür.[1]Çalışmalar, anormal bir Paneth hücresi fenotipinin, Kuzey Amerikalı KH hastalarında mukozal disbiyozis ve daha agresif bir hastalık seyri ile ilişkili olduğunu göstermiştir.[1] Benzer şekilde, Japon KH hastalarında, yaygın bir Paneth hücresi defektinin ameliyat sonrası prognozu öngördüğü bulunmuştur.[1]Bu, Paneth hücresi fenotipinin, “çeşitli genetik altyapılara sahip KH hastaları için evrensel bir klinik ve biyolojik olarak ilgili biyobelirteç” olarak işlev görebileceğini ve hastalık stratifikasyonu ve kişiselleştirilmiş tedavilerin geliştirilmesi için potansiyel bir araç sunduğunu göstermektedir.[1]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Crohn hastalığının çeşitli etnik gruplarda, özellikle de Avrupa kökenli olmayanlarda, küresel olarak artan insidansı, Paneth hücre kusurlarını anlamanın sosyal önemini vurgulamaktadır. Farklı popülasyonlar arasındaki belirgin genetik yapılar göz önüne alındığında, Japon CD hastaları gibi çeşitli gruplarda Paneth hücre fenotiplerinin spesifik genetik belirleyicilerini tanımlamak çok önemlidir.[1] Bu araştırma, CD patogenezinin daha geniş ve daha kapsayıcı bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunarak, Paneth hücre fenotipinin “konak genetiği ve çevresel faktörlerin kombinatoryal etkisi için entegre bir çıktı” olarak potansiyel uygulamasını mümkün kılmaktadır.[1] Sonuç olarak, bu bilgi dünya çapındaki CD hastaları için daha etkili ve kişiye özel tanı ve tedavi stratejilerinin geliştirilmesini desteklemektedir.
Metodolojik ve İstatistiki Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiki Kısıtlamalar”Anormal Paneth hücreleri ile ilgili bulgular, daha geniş yorumlarını yumuşatan çeşitli metodolojik ve istatistiki kısıtlamalara tabidir. Çalışmanın genom çapında anlamlılıktaki genetik varyantları tespit etme gücü orta düzeydeydi; Japon kohortu, 0,247’lik bir varyans katkısı olan bir varyantı tespit etmek için %56,91 güce sahipti. Bu, hipotez odaklı analizlerde belirli SNP’ler için anlamlı ilişkiler bulunmasına rağmen, genom çapında ilişkilendirme analizinin, katı genom çapında anlamlılık eşiğine ulaşan herhangi bir SNP üretmediğini ve yalnızca daha az titiz P-değerlerinde aday SNP’leri tanımladığını göstermektedir.[1] Bu sınırlama, daha zayıf genetik etkilerin kaçırılmış olabileceği ve bildirilen aday ilişkilerin gerçek etki büyüklüklerini doğrulamak ve potansiyel şişkinliği önlemek için daha büyük, bağımsız kohortlarda daha fazla doğrulanmasını gerektirdiği anlamına gelir.[1] Ayrıca, özellikle vahşi tip ATG16L1 T300A ve NOD2 olan hastalar gibi alt gruplardaki nispeten küçük örneklem büyüklüğü, bu spesifik gruplarda ilişkileri tespit etmek için istatistiksel gücü kısıtlamaktadır.[1] Önceki bir Kuzey Amerika çalışmasında anlamlı olan, ancak burada sadece bir eğilim olan azalmış Paneth hücreleri ile granülom arasındaki korelasyon gibi gözlemlenen eğilimler, sağlam sonuçlar için yeterli güce ulaşmak için daha büyük kohortlara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.[1] Ek, çeşitli kohortlarda replikasyon, tanımlanan genetik ilişkileri doğrulamak ve bunların incelenen spesifik popülasyonların ötesinde genellenebilirliğini sağlamak için çok önemlidir.[1]
Soy Özgül Etkiler ve Fenotipik Heterojenite
Section titled “Soy Özgül Etkiler ve Fenotipik Heterojenite”Önemli bir sınırlama, Japon ve Kuzey Amerikalı Crohn hastalığı kohortları arasında gözlemlenen farklı genetik altyapılardan ve potansiyel soy özgül etkilerden kaynaklanmaktadır. Çalışma,ATG16L1 ve LRRK2’nin bu gruplar arasında dikotomik etkilerini açıkça belirtmektedir; burada ATG16L1 T300A, Japon hastalarda Paneth hücre defekti ile ilişkili değilken, Kuzey Amerikalı hastalarda ilişkiliydi; LRRK2 M2397T ise tersi bir örüntü göstermiştir.[1] Bu farklılıklar, Avrupa ve Asya popülasyonları arasındaki duyarlılık genlerinin değişen allel frekanslarına atfedilebilir ve belirli allellerin daha az yaygın olduğu popülasyonlarda ilişkileri tespit etmek için daha büyük örneklem büyüklükleri gereklidir.[1] Paneth hücre defekti değerlendirmesi için belirli bir metodolojiye, yani defensin-5 immünofloresansına güvenilmesi, çalışma içinde standartlaştırılmış olmasına rağmen, bu tek ölçüyle tam olarak yakalanamayan potansiyel fenotipik heterojenite hakkında soruları gündeme getirmektedir.[1]Paneth hücre defekti prevalansı kohortlar arasında benzer olmasına rağmen, altta yatan genetik belirleyiciler farklılık göstermiştir, bu da “anormal Paneth hücresi” fenotipinin etnik kökene bağlı olarak farklı moleküler yollardan kaynaklanabileceğini düşündürmektedir.[1] Bu, bulguları evrensel olarak uygulamadaki zorluğun altını çizmekte ve Paneth hücre sağlığı ile genetik ilişkileri yorumlarken soy bağlamının dikkatlice değerlendirilmesini gerektirmektedir.
Çevresel Karıştırıcı Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları
Section titled “Çevresel Karıştırıcı Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları”Araştırma, Paneth hücre defektinin büyük olasılıkla gen-çevre etkileşimlerinin karmaşık bir sonucu olduğunu kabul etmektedir ve bu da farklı popülasyonların karşılaştığı çevresel faktörlerin genetik korelasyonları önemli ölçüde etkileyebileceğini ima etmektedir.[1] ATG16L1 T300A ve LRRK2 M2397T’nin kohortlar arasındaki farklı ilişkileri, çeşitli popülasyonlarda Paneth hücre defektlerini ortaya çıkarmak için farklı çevresel tetikleyicilerin veya genetik bağlamların gerekebileceğini güçlü bir şekilde düşündürmektedir.[1] Bununla birlikte, çalışma bu çevresel karıştırıcı faktörleri özel olarak tanımlamamış veya ölçmemiştir, bu da bunların kesin rolü ve konak genetiği ile etkileşimi konusundaki anlayışta bir boşluk bırakmaktadır.
Ayrıca, çeşitli aday genleri tanımlamasına rağmen, Paneth hücre defektlerini tetiklemede veya tersine bunlara karşı korumada belirli konak mutasyonları ile etkileşime giren ek genetik ve çevresel faktörleri araştırmaya ihtiyaç vardır.[1] “Kayıp kalıtılabilirlik” kavramı -genetik varyansın açıklanamayan kısmı- muhtemelen burada geçerlidir, çünkü tanımlanan SNP’ler gözlemlenen Paneth hücre fenotiplerini tam olarak açıklamamaktadır.[1]Gelecekteki araştırmalar, çevresel verileri entegre eden ve genetik ile çevre arasındaki etkileşimi Paneth hücre sağlığı ve Crohn hastalığı patogenezini şekillendirmede daha iyi aydınlatmak için göçmen popülasyonların çalışmaları gibi etnik kökenler arası karşılaştırmaları keşfeden büyük ölçekli çalışmalara öncelik vermelidir.[1]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, hücresel fonksiyonları ve yolları etkilemede önemli bir rol oynar ve bu da bağırsaktaki Paneth hücreleri gibi özelleşmiş hücrelerin sağlığını ve bütünlüğünü önemli ölçüde etkileyebilir. Anormal Paneth hücresi, sıklıkla bozulmuş doğuştan gelen bağışıklığı ve Crohn hastalığı gibi inflamatuvar durumlara karşı artan duyarlılığı gösterir ve belirli tek nükleotid polimorfizmlerine (SNP’ler) ve etkiledikleri genlere bağlanabilir. Bu varyantlar, otofaji, bağışıklık hücresi farklılaşması ve inflamatuvar sinyalleşme gibi süreçleri düzenleyebilir; bunların tümü bağırsak homeostazının korunması için kritik öneme sahiptir.
Dikkate değer genetik ilişkilendirmeler arasında, ZBTB16 ve MAFB ile bağlantılı varyantlar, Paneth hücresi sağlığını etkileyen adaylar olarak tanımlanmıştır. rs629922 ile ilişkili ZBTB16 (Çinko Parmağı ve BTB Alanı İçeren 16), otofaji makinesinin önemli bir bileşeni olan Atg14’ün proteazomal yıkımını sağlayarak otofajiyi düzenlediği bilinmektedir.[1] Bu gen aynı zamanda tip 2 doğuştan lenfoid hücre fonksiyonuna, NKT hücresi farklılaşmasına ve inflamatuvar sinyalleşmenin düzenlenmesine katkıda bulunarak geniş bağışıklık düzenleyici rolünü vurgulamaktadır. Benzer şekilde, rs723080 ile ilişkili MAFB (MAF BZIP Transkripsiyon Faktörü B), öncelikle makrofaj farklılaşmasında yer alan önemli bir transkripsiyon faktörü olarak işlev görür.[1] Hem ZBTB16 hem de MAFBdoğuştan gelen bağışıklıkta rol oynar ve otofaji fonksiyonlarını etkilediğine inanılır, bu da onları özellikle Japon Crohn hastalığı hastalarında Paneth hücresi kusurlarının gelişimi için önemli adaylar haline getirir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, bunları en çok ilişkili SNP’ler olarak tanımlamıştır ve risk allelleri normal Paneth hücrelerinin yüzdesiyle korelasyon göstererek Paneth hücresi bütünlüğü üzerindeki doğrudan etkilerini düşündürmektedir.[1] Paneth hücresi fonksiyonunu etkileyen diğer varyantlar arasında, kritik hücresel sinyal ağlarında yer alan ADRA1D’deki rs12481514 ve ACTR3B’deki rs11978753 bulunmaktadır. ADRA1D (Adrenoseptör Alfa 1D), genellikle hücre sinyalleşmesi ve vasküler tonus ile ilgili çeşitli fizyolojik süreçlere katılan bir reseptörü kodlar.[1] ACTR3B (Aktin İlişkili Protein 3B), hücre hareketliliği ve hücre yapısı ve fonksiyonu için hayati önem taşıyan aktin sitoiskeletinin organizasyonu için gerekli olan aktin ilişkili protein 2/3 kompleksinin bir bileşenidir. Bu genler, MAFB ile birlikte, PI3K ve ERK sinyal yollarını düzenleyen bir gen ağının parçasıdır ve bu da otofajinin bilinen bir yukarı akış düzenleyicisi olan mTOR’u ve kök hücre sağlığı ve Paneth hücresi farklılaşmasıyla bağlantılı bir yolu düzenler.[1] Ek olarak, FBLN1’deki (Fibulin 1) rs2238823 ve EYA1’deki (EYA Transkripsiyonel Koaktivatör ve Fosfataz 1) rs72622838 gibi varyantlar, TNF-α sinyal ağında yer alan genlerle ilişkilidir.[1] FBLN1 ekstraselüler matriks organizasyonunda yer alırken, EYA1organ gelişimi ve hücre farklılaşmasında rol oynar. TNF-α yolu, inflamatuvar bağırsak hastalığı patogenezi ve Paneth hücresi homeostazı için merkezi öneme sahiptir, bu da bu varyantların inflamatuvar ve gelişimsel mekanizmalar yoluyla Paneth hücresi sağlığını etkileyebileceğini düşündürmektedir.[1] FBXL17 ile ilgili rs147629807 , SPEF2 yakınındaki rs17318450 ve GPR79 ile bağlantılı rs12494894 gibi diğer aday varyantlar da Paneth hücresi biyolojisindeki potansiyel rolleri nedeniyle dikkate alınmayı hak etmektedir. FBXL17(F-Box ve Lösin Zengin Tekrar Proteini 17), hücresel homeostazın korunması ve otofaji ve inflamasyonda yer alan yolların düzenlenmesi için temel bir süreç olan hedeflenen protein yıkımı için çok önemli olan E3 ubikitin-protein ligaz komplekslerinin bir bileşenidir.[1] SPEF2 (Sperm Flagellar İlişkili Protein 2), hücre-hücre iletişimini ve doku bütünlüğünü etkileyebilen yapılar olan siliya ve flagella’nın oluşumu ve fonksiyonunda yer alır. GPR79 (G Protein-Kenetli Reseptör 79), tipik olarak hücre dışı sinyalleri algılamaktan ve çeşitli fizyolojik yanıtları düzenlemek için bunları hücreye iletmekten sorumlu bir G protein-kenetli reseptördür. Bu varyantların Paneth hücrelerini etkileme mekanizmaları daha fazla aydınlatılmayı gerektirse de, ilişkileri bağırsak sağlığı ve uygun Paneth hücresi fonksiyonu için çok önemli olan hücresel sinyalleşme, protein döngüsü ve bağışıklık düzenlemesinin daha geniş bağlamındaki potansiyel rolleri düşündürmektedir.[1]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Anormal Paneth Hücresi Fenotiplerinin Tanımlanması
Section titled “Anormal Paneth Hücresi Fenotiplerinin Tanımlanması”Anormal Paneth hücresi fenotipi, aynı zamanda Paneth hücresi defekti olarak da adlandırılır, ince bağırsaktaki Lieberkühn kriptlerinin tabanlarında bulunan özelleşmiş salgı hücrelerinde meydana gelen morfolojik değişiklikleri tanımlar.[1] Bu Paneth hücreleri, çeşitli antimikrobiyal proteinler üreterek doğuştan gelen bağışıklık için çok önemlidir.[1] “Anormal” terimi, özellikle bu koruyucu proteinleri depolamak ve salgılamak için gerekli olan sitoplazmik granüllerinin değişmiş morfolojisiyle ilgilidir.[1] Bu fenotip, konak genetiğinin ve çevresel faktörlerin birleşik etkilerini yansıtan entegre bir okuma olarak kabul edilir ve bu da onu önemli bir biyolojik belirteç olarak ayırır.[1]Kavramsal çerçeve, Paneth hücresi fenotipini özellikle Crohn hastalığı (CD) gibi durumlarda klinik ve biyolojik olarak alakalı bir biyobelirteç olarak konumlandırır.[1] CD hastaları için prognostik bir biyobelirteç görevi görür ve çalışmalar farklı etnik ve genetik altyapılarda faydasını göstermektedir.[1] Bu nedenle, bu morfolojik örüntüleri tanımak ve sınıflandırmak, hastalıkların sınıflandırılması ve potansiyel olarak kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerine rehberlik etmek için hayati öneme sahiptir.
Paneth Hücresi Değerlendirmesinin Operasyonelleştirilmesi
Section titled “Paneth Hücresi Değerlendirmesinin Operasyonelleştirilmesi”Anormal Paneth hücresi fenotipinin değerlendirilmesi, bağırsak dokusu örneklerinin hassas mikroskobik incelemesine dayanır.[1] Paneth hücresi fenotipi tipik olarak, öncelikle defansin-5 olmak üzere belirli antimikrobiyal proteinlerin immünofloresan lokalizasyonu yoluyla belirlenir.[1] Bu yöntem, granüllerin hücre içi dağılımını görselleştirmek için defansin-5 antikoru kullanır ve bu da Paneth hücrelerine oldukça özgüdür.[1] Validasyon ve korelasyon için, lizozim antikoru kullanılarak lizozim immünofloresanı ile birlikte boyama da yapılabilir ve bu da defansin-5 boyaması ile yüksek korelasyon gösterir.[1] Doğru analiz için, proksimal kenar dokusu rezeksiyon örnekleri minimum 50 iyi yönlendirilmiş bağırsak kripti içermelidir.[1] Bu kriptler içindeki her bir Paneth hücresi, sitoplazmik granüllerinin belirgin morfolojisine göre normal veya anormal olarak sınıflandırılır.[1] Bu ayrıntılı histolojik sınıflandırma, tipik olarak, hastanın kimliği ve klinik fenotipi konusunda kör olan ve tarafsız değerlendirme sağlayan eğitimli bir patolog tarafından yapılır.[1]
Sınıflandırma ve Tanı Kriterleri
Section titled “Sınıflandırma ve Tanı Kriterleri”Paneth hücre anormalliklerinin yorumlanmasını standartlaştırmak için, iki farklı Paneth hücre fenotipini tanımlayan kategorik bir sınıflandırma sistemi oluşturulmuştur: Tip I ve Tip II.[1]Tip I Paneth hücre fenotipi, yüksek miktarda anormal Paneth hücresi ile karakterizedir ve özellikle %20 veya daha fazla anormal Paneth hücresine sahip olarak tanımlanır.[1] Tersine, Tip II Paneth hücre fenotipi, daha düşük anormal hücre prevalansı ile tanımlanır, özellikle %20’den az.[1]%20 anormal Paneth hücresi olan bu tanı eşiği, inflamatuar bağırsak hastalığı olmayan (IBD) vakaların analizlerinden elde edilmiştir; burada normal Paneth hücrelerinin ortalama yüzdesi yaklaşık %80,63’tür.[1] Bu eşik, Kuzey Amerika CD kohortlarını içerenler de dahil olmak üzere araştırma çalışmalarında, hastaları Paneth hücre defektlerinin şiddetine göre kategorize etmek için tutarlı bir şekilde uygulanmıştır.[1] Bu tür bir sınıflandırma sistemi, araştırmaya ve klinik prognoza yardımcı olarak, Paneth hücre sağlığının değişen derecelerini vurgulamaktadır.
Genetik Yatkınlık ve Otofaji Yolları
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Otofaji Yolları”Anormal Paneth hücresi fenotipi, bir bireyin genetik yapısından önemli ölçüde etkilenir ve belirli gen varyantları, bunların işlevi ve bütünlüğünde çok önemli bir rol oynar. Crohn hastalığı (CD) olan Kuzey Amerika Avrupalı kökenli bireylerde, Paneth hücrelerindeki kusurlar,ATG16L1 ve NOD2 genlerindeki varyantlarla ilişkilidir.[1]Bu genlerin her ikisi de, hücresel sağlığı korumak ve hasarlı bileşenleri geri dönüştürerek strese yanıt vermek için hayati öneme sahip bir hücresel mekanizma olan otofaji sürecinin ayrılmaz bir parçasıdır. Bu genetik ilişkiler, kalıtsal yatkınlıkların Paneth hücresi biyolojisini nasıl doğrudan etkileyebileceğini ve hastalık patolojisine nasıl katkıda bulunabileceğini vurgulamaktadır.
Buna karşılık, Japon CD hastalarında yapılan çalışmalar, LRRK2 genindeki bir varyantın, özellikle M2397T’nin Paneth hücresi kusurlarıyla ilişkili olduğu, ATG16L1’in ise ilişkili olmadığı farklı bir genetik tablo ortaya koymaktadır.[1] Ayrıca, Japon CD’sinde yapılan tarafsız genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, otofaji ve doğuştan gelen bağışıklıkta da rol oynayan ZBTB16, MAFB ve FER dahil olmak üzere ek aday genleri tanımlamıştır.[1]Bu bulgular, Paneth hücresi kusurlarına poligenik bir katkı olduğunu ve otofaji ve inflamatuar sitokin sinyali gibi birbirine bağlı yollarda etkili olan birden fazla genin, toplu olarak Paneth hücresi sağlığını ve işlevini etkilediğini göstermektedir.
Çevresel Etkiler ve Coğrafi Varyasyonlar
Section titled “Çevresel Etkiler ve Coğrafi Varyasyonlar”Çevresel faktörler, anormal Paneth hücresi fenotipinin gelişiminde kritik katkıda bulunan unsurlar olarak kabul edilmektedir. Spesifik çevresel tetikleyiciler ayrıntılı olarak belirtilmemiş olsa da, Japon ve Kuzey Amerikalı CD hasta kohortları arasındaki genetik ilişkilendirmelerdeki gözlemlenen farklılıklar, farklı çevresel maruziyetlerin önemli bir rol oynadığını güçlü bir şekilde ima etmektedir.[1] Örneğin, LRRK2 ve ATG16L1 varyantlarının Paneth hücreleri üzerindeki farklı etkileri, bu etnik grupların, konak genetiğiyle etkileşime giren benzersiz çevresel “saldırılara” maruz kaldığını göstermektedir.[1]Bu çevresel etkiler, yaşam tarzı seçimleri, beslenme alışkanlıkları, çeşitli mikrobiyal veya kimyasal ajanlara maruz kalma ve daha geniş sosyoekonomik veya coğrafi etkiler dahil olmak üzere bir dizi faktörü kapsayabilir. Bu kadar çeşitli çevresel bağlamların, otofaji ile ilişkili genlerin işlevlerini farklı şekillerde düzenlediğine ve farklı etnik ve coğrafi kökenlerde gözlemlenen çeşitli Paneth hücresi fenotiplerine yol açtığına inanılmaktadır.[1] Bu spesifik çevresel katkıda bulunanları anlamak, Paneth hücresi anormalliklerinin etiyolojisini tam olarak aydınlatmanın anahtarıdır.
Karmaşık Gen-Çevre Etkileşimleri
Section titled “Karmaşık Gen-Çevre Etkileşimleri”Anormal bir Paneth hücresi fenotipinin gelişimi, yalnızca izole genetik veya çevresel faktörlerin bir sonucu değil, daha ziyade karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin bir sonucudur.[1] Otofaji ile ilişkili genlerde tanımlanan varyantlar gibi genetik yatkınlıklar, genellikle bir Paneth hücresi defekti olarak ortaya çıkmak için belirli çevresel tetikleyiciler veya bağlamlar gerektirir.[1] Bu, genetik bir risk faktörü taşıyan bir bireyin, genetik duyarlılığı aktive eden veya şiddetlendiren belirli çevresel koşullara maruz kalması durumunda Paneth hücresi anormallikleri geliştirebileceği anlamına gelir.
Paneth hücresi fenotipi, bir bireyin genetik yapısının ve yaşam boyu çevresel maruziyetlerinin kümülatif etkisini yansıtan entegre bir okuma görevi görür.[1] Bu karmaşık etkileşim, genetik risk allellerinin neden bir etnik popülasyonda Paneth hücresi defektleriyle ilişkili olabileceğini, ancak bir diğerinde olmadığını açıklamaya yardımcı olur, çünkü farklı çevresel faktörler bu genlerin ekspresyonunu veya etkisini modüle edebilir.[1]Birinci ve ikinci nesil göçmen popülasyonlarda Paneth hücresi fenotiplerini karşılaştırmak gibi daha ileri çalışmalar, bu gen-çevre etkileşimlerinin hastalık patogenezini nasıl yönlendirdiğine dair daha derin bilgiler sağlamak için önerilmektedir.[1]
Paneth Hücre Fonksiyonu ve Bağırsak Doğuştan Gelen Bağışıklığı
Section titled “Paneth Hücre Fonksiyonu ve Bağırsak Doğuştan Gelen Bağışıklığı”Paneth hücreleri, ince bağırsaktaki Lieberkühn kriptlerinin tabanında stratejik olarak konumlanmış özelleşmiş salgı epitelyal hücreleridir. Bu hücreler, lizozim ve α-defensinler dahil olmak üzere çeşitli antimikrobiyal peptitler üreterek ve salgılayarak bağırsak homeostazının korunmasında çok önemlidir.[1] Bu temel biyomoleküller, bağırsak mikrobiyomunu düzenlemede hayati bir rol oynar ve böylece konağın bağırsak lümenindeki doğuştan gelen bağışıklık tepkisine önemli ölçüde katkıda bulunur.[1] Sağlıklı bir Paneth hücre popülasyonu, bağırsak bariyerini patojenlere karşı korumak ve dengeli bir mikrobiyal ortamı sürdürmek için gereklidir ve bu da genel bağırsak sağlığındaki önemlerinin altını çizmektedir.[1]
Genetik Mekanizmalar ve Düzenleyici Yollar
Section titled “Genetik Mekanizmalar ve Düzenleyici Yollar”Paneth hücrelerinin düzgün işlevi ve sağlığı, karmaşık bir genetik mekanizmalar ve sinyal yolları ağı tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir. ATG16L1 ve NOD2gibi genlerdeki genetik varyantlar, daha önce Crohn hastalığı (CD) olan Avrupa kökenli bireylerde Paneth hücre defektleriyle ilişkilendirilmiştir.[1] Bununla birlikte, Japon CD hastalarında yapılan çalışmalar, Paneth hücre disfonksiyonunda rol oynayan LRRK2’deki (özellikle M2397T varyantı), ZBTB16, MAFB ve FER’deki varyantlar dahil olmak üzere farklı genetik ilişkiler tanımlamıştır.[1] Bu genler, otofaji, doğal bağışıklık ve inflamatuar sinyallemenin düzenlenmesi dahil olmak üzere çeşitli hücresel işlevlerde yer alır ve farklı etnik gruplar arasında Paneth hücre fenotipini etkileyen çeşitli genetik yapıyı vurgular.[1]
Otofaji ve Paneth Hücresi Homeostazında Enflamatuvar Sinyalizasyon
Section titled “Otofaji ve Paneth Hücresi Homeostazında Enflamatuvar Sinyalizasyon”Otofaji, hücresel bileşenleri parçalayan ve geri dönüştüren temel bir hücresel süreçtir ve bağırsak homeostazını kontrol eden ve Paneth hücresi fonksiyonu için kritik olan merkezi bir yoldur.[1] LRRK2 veya ZBTB16 (Atg14’ü degrade ederek otofajiyi modüle eder) gibi otofajiyi etkileyen genetik değişiklikler, Paneth hücrelerinin normal hücresel fonksiyonlarını bozarak defektlerine yol açabilir.[1] Otofajiye ek olarak, TNF-α sinyalizasyon yolu, Paneth hücresi homeostazı ve inflamatuvar bağırsak hastalığının (IBD) patogenezinde yer alan bir diğer önemli düzenleyici ağdır.[1] Bu yollar sıklıkla etkileşime girer ve Paneth hücresi disfonksiyonu için aday genler, hem otofajiyi hem de TNF-α sinyalizasyonunu modüle etmek için potansiyel olarak birlikte hareket ederek, nihayetinde hücrenin koruyucu fonksiyonlarını sürdürme yeteneğini etkileyebilir.[1]
Crohn Hastalığında Patofizyolojik Sonuçlar
Section titled “Crohn Hastalığında Patofizyolojik Sonuçlar”Morfolojilerinde veya işlevlerinde kusurlar ile karakterize edilen anormal Paneth hücreleri, Crohn hastalığında gözlemlenen patofizyolojik süreçlerle güçlü bir şekilde ilişkilidir. Bu kusurlar, CD’nin temel belirtileri olan bağırsak iltihabına ve disbiyoza katkıda bulunur.[1] İşlevsiz Paneth hücrelerinin antimikrobiyal peptitleri etkili bir şekilde salgılayamaması, değişmiş bir bağırsak mikrobiyomuna ve artmış bir inflamatuar yanıta yol açabilir ve bu hücrelerin bir CD hasta grubunda bağırsak iltihabının kaynağı olabileceğini düşündürmektedir.[1]Ayrıca, anormal Paneth hücrelerinin varlığı, genetik altyapılarından bağımsız olarak, CD hastalarında daha agresif bir hastalık seyri ve daha kötü prognozla ilişkili, klinik olarak ilgili bir biyobelirteç görevi görür.[1]
Otofaji ve Düzenleyici Sinyalizasyon Ağları
Section titled “Otofaji ve Düzenleyici Sinyalizasyon Ağları”Anormal Paneth hücresi fonksiyonu, hücresel kalite kontrolü ve homeostaz için çok önemli olan temel bir katabolik süreç olan otofajinin düzensizliği ile güçlü bir şekilde bağlantılıdır.[2] mTOR yolu, hücre büyümesini, çoğalmasını ve hayatta kalmasını kontrol etmek için çeşitli hücresel sinyalleri entegre eden, otofajinin önemli bir yukarı akış düzenleyicisi olarak işlev görür.[2] PI3K ve ERK sinyalizasyon yolları, mTOR aktivitesinin kritik modülatörleridir ve reseptör aktivasyonunun, otofaji başlatımını ve ilerlemesini ince ayar yapmak için mTOR’da birleşen hücre içi olayları tetikleyebileceği karmaşık bir sinyalizasyon kaskadı oluşturur.[2] Bu PI3K/ERK-mTOR-otofaji eksenindeki işlev bozukluğu, Paneth hücresi farklılaşmasını ve genel sağlığını bozarak anormal fenotiplerine katkıda bulunabilir.[2] Spesifik genler, Paneth hücreleri içinde otofajiyi modüle etmekle ilişkilidir. Örneğin, LRRK2, varyantları belirli popülasyonlarda Paneth hücresi kusurlarıyla bağlantılı olan otofaji ile ilişkili bir gendir.[2] Başka bir gen olan ZBTB16, otofaji mekanizmasının önemli bir bileşeni olan Atg14’ün proteazomal yıkımına aracılık ederek otofaji üzerindeki düzenleyici etkisini uygular.[2] ZBTB16 tarafından yapılan bu post-translasyonel düzenleme, otofagozomların uygun şekilde bir araya getirilmesini ve işlevini sağlayarak, gen ürünlerinin hücresel geri dönüşüm süreçlerinin verimliliğini kontrol edebileceği kesin bir mekanizmayı vurgular.[2]
İnflamatuvar Sitokin Sinyali ve Paneth Hücre Dinamiği
Section titled “İnflamatuvar Sitokin Sinyali ve Paneth Hücre Dinamiği”TNF-α sinyal yolu, inflamatuvar bağırsak hastalığının (IBD) patogenezinde çok önemli bir rol oynar ve Paneth hücre fonksiyonunun homeostazının korunmasında doğrudan etkilidir.[2] TNF-α reseptörlerinin aktivasyonu, genellikle CEBPB gibi transkripsiyon faktörlerinin düzenlenmesi yoluyla pro-inflamatuvar genlerin ekspresyonuna yol açan hücre içi sinyal kaskadlarını başlatır.[2] Bu yolun düzensizliği, Paneth hücre antimikrobiyal savunması ve bariyer bütünlüğü için gerekli olan hassas dengeyi bozabilir ve bağırsak iltihabına katkıda bulunabilir.[2] Anormal Paneth hücreleri ile ilişkili aday genler, TNF-α sinyali üzerinde birleşen karmaşık ağlar içinde etkileşime girer. Örneğin, LRRK2, ZBTB16, FBLN1 ve EYA1, genellikle IFNG ve IL6ST gibi bilinen İBH yatkınlık genleri ile etkileşime giren TNF-α ağına katılan tanımlanmış genlerdir.[2] Bu karmaşık yol etkileşimi, çoklu genetik faktörlerin Paneth hücre sağlığını ve genel bağırsak bağışıklığını etkileyen inflamatuvar ortama katkıda bulunduğu bir sistem düzeyinde entegrasyonu ifade eder.[2]
Doğuştan Gelen Bağışıklık Yanıtı Modülatörleri
Section titled “Doğuştan Gelen Bağışıklık Yanıtı Modülatörleri”Anormal Paneth hücresi fenotipleriyle ilişkili çeşitli genler, genellikle otofaji ile bağlantılı mekanizmalar aracılığıyla doğuştan gelen bağışıklık yanıtını modüle etmede yakından rol oynar. Örneğin,ZBTB16 sadece Atg14’ü degrade ederek otofajiyi düzenlemekle kalmaz, aynı zamanda tip 2 doğuştan lenfoid hücre fonksiyonu, NKT hücresi farklılaşması ve inflamatuvar sinyalleşmenin düzenlenmesinde de rol oynar.[2] Benzer şekilde, MAFB öncelikle makrofaj farklılaşması için önemli bir transkripsiyon faktörü olarak işlev görür; bu, otofajiyi içeren doğuştan gelen bağışıklık için kritik bir süreçtir.[2] FERgeni, bakteriyel lipopolisakkarit tanınmasına yanıt olarak nötrofil kemotaksisini ve bağırsak bariyer fonksiyonunu etkileyerek doğuştan gelen bağışıklığa katkıda bulunur.[2] Makrofaj farklılaşması ve lökosit alımı dahil olmak üzere bu hücresel süreçler, konakçının doğuştan gelen bağışıklık yanıtının çok önemli unsurlarıdır ve otofaji yollarıyla işlevsel olarak bağlantılıdır.[2] Bu bağışıklık modülatörlerinin disregülasyonu, Paneth hücresinin bağırsak homeostazını koruma ve patojenlere karşı savunma yeteneğini tehlikeye atabilir ve gözlemlenen kusurlara yol açabilir.[2]
Yolak Etkileşimi ve Hastalık Ortaya Çıkışı
Section titled “Yolak Etkileşimi ve Hastalık Ortaya Çıkışı”Paneth hücre sağlığının ve bağırsak homeostazının korunması, çoklu moleküler yolakların karmaşık etkileşimine ve sistem düzeyinde entegrasyonuna dayanır. Otofaji ve TNF-α sinyali farklı olsalar da, sıklıkla Crohn hastalığı gibi durumlarda Paneth hücre fonksiyonunu ortaklaşa etkilemek üzere birleşirler.[2] Bu yolak düzensizliği, mukozal disbiyozis ve kronik bağırsak inflamasyonu gibi ortaya çıkan özelliklere yol açabilir ve bu da Paneth hücresini bu tür inflamatuar süreçler için potansiyel bir başlangıç noktası olarak vurgular.[2] Ayrıca, hücre adezyonu ve sitoskeletal yeniden şekillenme gibi süreçler de IBD patogenezi ile karmaşık bir şekilde bağlantılıdır ve muhtemelen Paneth hücre bütünlüğünü ve fonksiyonunu etkilemek için bu birincil sinyal ağlarıyla etkileşime girer.[2] Anormal Paneth hücreleri ile ilişkili olduğu tanımlanan genler, genellikle bilinen IBD yatkınlık genleri ile birlikte hareket ederek, hastalığın gelişimine katkıda bulunan karmaşık ağ etkileşimleri oluşturur.[2] LRRK2’nin Japon CD hastalarında Paneth hücre defektleri ile ilişkili olması, ancak ATG16L1’in olmaması gibi spesifik genetik yapı, çevresel faktörlerin ve genetik bağlamın bu karmaşık biyolojik süreçleri farklı popülasyonlarda farklı şekilde düzenlediğini düşündürmektedir.[2] Bu hiyerarşik düzenlemeleri ve ağ etkileşimlerini anlamak, anormal Paneth hücre fonksiyonunun altında yatan mekanizmaların tüm spektrumunu ve terapötik etkilerini aydınlatmak için çok önemlidir.[2]
Anormal Paneth Hücrelerinin Klinik Önemi
Section titled “Anormal Paneth Hücrelerinin Klinik Önemi”Anormal Paneth hücreleri, sıklıkla hücre içi granüllerindeki morfolojik değişikliklerle karakterize edilir ve inflamatuvar bağırsak hastalığında, özellikle Crohn hastalığında (CH) önemli bir çalışma alanını temsil eder. İnce bağırsakta bulunan bu özelleşmiş epitel hücreleri, bağırsak mikrobiyomunu düzenleyen antimikrobiyal peptitler üreterek doğuştan gelen bağışıklıkta önemli bir rol oynar. Paneth hücre defektlerinin yaygınlığı, CH hastalarında dikkat çekicidir; çalışmalar, Paneth hücrelerinin %20 veya daha fazlasının anormallik gösterdiği “Tip I Paneth hücre fenotipi” ile tanımlanan Japon ve Kuzey Amerika kohortlarında benzer oranlar göstermektedir.[1] Bu defektlerin klinik etkilerini anlamak, hasta bakımını ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerini iyileştirmeye yol açabilir.
Crohn Hastalığında Prognostik Biyobelirteç ve Risk Sınıflandırması
Section titled “Crohn Hastalığında Prognostik Biyobelirteç ve Risk Sınıflandırması”Anormal Paneth hücrelerinin varlığı, Crohn hastalığı (CD) hastalarında hastalık seyri ve sonuçları için bir gösterge olarak hizmet ederek önemli prognostik değere sahiptir. Araştırmalar, bir Paneth hücre defektinin Japon CD hastalarında ameliyat sonrası daha agresif bir hastalık sonucuyla ilişkili olduğunu göstermiştir.[1] Özellikle, Tip I Paneth hücre fenotipi ile sınıflandırılan bireyler, postoperatif profilaktik tedavi alırken bile ileal rezeksiyon ameliyatı geçirdikten sonra kötü klinik sonuçlarla ilişki göstermektedir.[1] Bu, Paneth hücre fenotipinin, konak genetiği ve çevresel faktörlerin entegre bir ölçüsü olarak, cerrahi müdahaleler geçiren çeşitli etnik ve genetik kökenlere sahip CD hastaları için evrensel bir prognostik biyobelirteç olarak işlev görebileceğini düşündürmektedir.[1]Böyle bir biyobelirteç, klinisyenlerin yüksek riskli bireyleri tanımlamasını sağlayarak, hastalık ilerlemesini veya nüksünü önlemek için daha hedefe yönelik izleme ve potansiyel olarak yoğunlaştırılmış yönetim stratejilerine olanak tanır.
Genetik Belirleyiciler ve Patofizyolojik Yollar
Section titled “Genetik Belirleyiciler ve Patofizyolojik Yollar”Anormal Paneth hücreleri, CD ile ilgili belirli genetik varyantlar ve altta yatan patofizyolojik yollarla güçlü bir şekilde ilişkilidir. Kuzey Amerika’dan Avrupa kökenli CD hastalarında, Paneth hücre kusurları, otofaji ile ilişkili ATG16L1 ve NOD2 genlerindeki varyantlarla bağlantılıdır.[1] Bununla birlikte, Japon CD kohortlarındaki çalışmalar, otofaji ile ilişkili LRRK2 geninin, ATG16L1’in değil, Paneth hücre kusurlarıyla ilişkili olduğu farklı bir genetik yapıyı ortaya koymaktadır.[1] Japon CD’sinde yapılan tarafsız genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, otofaji ve doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarında rol oynayan ZBTB16, MAFB ve FER gibi aday genleri daha da tanımlamış ve Paneth hücre sağlığını etkileyen karmaşık genetik yapıyı vurgulamıştır.[1]Bu bulgular, Paneth hücre kusurlarında yer alan genlerin öncelikle otofaji ve TNF sinyal yollarını etkileyerek CD’de gözlemlenen mukozal disbiyozise ve agresif hastalık seyrine katkıda bulunduğunun altını çizmektedir.[1]
Kişiselleştirilmiş Yönetim için Klinik Yarar
Section titled “Kişiselleştirilmiş Yönetim için Klinik Yarar”Anormal Paneth hücrelerinin karakterizasyonu, Crohn hastalığında klinik yönetimi geliştirmek ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını desteklemek için umut verici bir yol sunmaktadır. Biyolojik ve klinik olarak alakalı bir biyobelirteç olarak, Paneth hücre fenotipi, CD hastalarını farklı alt gruplara ayırmada yardımcı olabilir, böylece tanısal yarar ve risk değerlendirmesine katkıda bulunur.[1] Bu sınıflandırma, tedavi seçimini ve kişiselleştirilmiş terapötik müdahaleleri yönlendirebilecek yeni, rasyonel olarak tasarlanmış biyobelirteçler geliştirmek için çok önemlidir.[1] Ayrıca, Paneth hücre fenotipini analiz etmek, Paneth hücre kusurlarını tetiklemek için belirli konak mutasyonlarıyla etkileşime giren çevresel faktörleri veya ek genetik değiştiricileri tanımlamak için bir platform görevi görebilir ve potansiyel olarak önleme stratejilerini ve hedefe yönelik müdahaleleri bilgilendirebilir.[1] CD’yi Paneth hücre morfolojisine göre alt tiplere ayırarak, klinisyenler her bireyin spesifik altta yatan patofizyolojisine tedavileri uyarlayarak daha hassas ve etkili hasta bakımına doğru ilerleyebilirler.
Anormal Paneth Hücresi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Anormal Paneth Hücresi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak anormal paneth hücresinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemde bağırsak sorunları var; benim bağırsak hücrelerim de “kötü” olacak mı?
Section titled “1. Ailemde bağırsak sorunları var; benim bağırsak hücrelerim de “kötü” olacak mı?”Evet, aile geçmişiniz rol oynayabilir. Bazı popülasyonlarda ATG16L1 veya NOD2gibi genlerdeki Paneth hücresi kusurlarına bağlı genetik varyasyonlar kalıtılabilir ve Crohn hastalığı gibi durumlara yatkınlığınızı artırabilir.
2. Etnik kökenim bağırsak hücre sağlığımı etkiler mi?
Section titled “2. Etnik kökenim bağırsak hücre sağlığımı etkiler mi?”Kesinlikle, atalarınız önemlidir. Paneth hücrelerini etkileyen genetik faktörler, örneğin ATG16L1 veya LRRK2’deki varyantlar, etnik gruplar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir ve inflamatuar bağırsak hastalığı için özel risk profilinizi etkileyebilir.
3. Crohn’s hastalığım varsa, bir bağırsak hücre testi geleceğimi tahmin edebilir mi?
Section titled “3. Crohn’s hastalığım varsa, bir bağırsak hücre testi geleceğimi tahmin edebilir mi?”Evet, güçlü bir gösterge olabilir. “Anormal Paneth hücresi”, Crohn hastalığı için prognostik bir biyobelirteç olarak kullanılır ve daha agresif bir hastalık seyri ile korelasyon gösterir ve bazı hastalarda ameliyat sonrası sonuçları tahmin etmeye yardımcı olur.
4. Crohn tedavileri neden başkaları için işe yararken benim için yaramıyor?
Section titled “4. Crohn tedavileri neden başkaları için işe yararken benim için yaramıyor?”Bu, Paneth hücrelerinizdeki farklılıklardan kaynaklanabilir. Spesifik Paneth hücre fenotipinizi anlamak, doktorların hastalığınızı sınıflandırmasına ve tedavileri uyarlamasına yardımcı olabilir, çünkü bu hücreler genetiğinizin ve çevrenizin birleşik etkisini yansıtır. Trait: anormal paneth cell
5. Günlük yaşam seçimlerim bağırsağımın koruyucu hücrelerini etkileyebilir mi?
Section titled “5. Günlük yaşam seçimlerim bağırsağımın koruyucu hücrelerini etkileyebilir mi?”Evet, muhtemelen etkileyebilir. Paneth hücresi defektlerinin, genlerinizin çevresel faktörlerle nasıl etkileşime girdiğinin karmaşık sonuçları olduğu anlaşılmaktadır. Belirli günlük seçimler ayrıntılı olarak belirtilmemiş olsa da, benzersiz çevreniz bu hücresel değişikliklerin ortaya çıkmasında rol oynar.
6. Doktorumun isteyebileceği özel bir bağırsak hücresi testi var mı?
Section titled “6. Doktorumun isteyebileceği özel bir bağırsak hücresi testi var mı?”Evet, var. “Anormal Paneth hücresi”, genellikle defensin-5 immünofloresansı gibi yöntemlerle bu hücrelerdeki morfolojik değişikliklerin değerlendirilmesini içerir ve bu da bir Paneth hücresi kusurunu gösterebilir.
7. Arkadaşımda Crohn hastalığı var, ama benimki daha kötü gibi; neden?
Section titled “7. Arkadaşımda Crohn hastalığı var, ama benimki daha kötü gibi; neden?”Paneth hücreleriniz önemli bir faktör olabilir. Anormal bir Paneth hücresi fenotipi, Crohn hastalarında daha agresif bir hastalık seyri ile bağlantılıdır ve benzersiz genetik yapınız, hücrelerinizin ne kadar “anormal” hale geldiğini etkileyebilir.
8. Yediklerim bağırsağımın koruyucu hücrelerinin çalışma şeklini değiştirir mi?
Section titled “8. Yediklerim bağırsağımın koruyucu hücrelerinin çalışma şeklini değiştirir mi?”Bu çok olası. Paneth hücresi fonksiyonu, gen-çevre etkileşimlerinden etkilenir ve diyetiniz önemli bir çevresel faktördür. Bu etkileşimler bireyler arasında farklılık gösterebilir ve potansiyel olarak bağırsak koruyucu hücrelerinizin sağlığını etkileyebilir.
9. Bazı insanlar risklere rağmen neden bağırsak sorunlarından kaçınır?
Section titled “9. Bazı insanlar risklere rağmen neden bağırsak sorunlarından kaçınır?”Bu karmaşık bir durumdur, ancak genetik varyasyonlar büyük rol oynar. Bazı bireyler, bazı yatkınlıkları paylaşsalar bile, Paneth hücre defektlerini önleyen koruyucu genetik faktörlere veya çevreleriyle farklı etkileşimlere sahip olabilirler.
10. Düzenli bir ziyarette Paneth hücrelerimi kontrol ettirmeli miyim?
Section titled “10. Düzenli bir ziyarette Paneth hücrelerimi kontrol ettirmeli miyim?”Crohn hastalığı için önemli olmakla birlikte, bu genellikle rutin bir kontrol değildir. Bu, öncelikle inflamatuar bağırsak hastalıklarını, özellikle Crohn hastalığını teşhis etmek ve yönetmek, hastalık şiddetini ve prognozunu değerlendirmek için kullanılan spesifik bir biyobelirteçtir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyelerin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Liu, T. C., et al. “Paneth cell defects in Crohn’s disease patients withATG16L1 T300A are independent of NOD2 status.” Journal of Clinical Investigation, vol. 123, no. 6, 2013, pp. 2516–2524.
[2] Liu, T. C. “LRRK2 but not ATG16L1 is associated with Paneth cell defect in Japanese Crohn’s disease patients.”JCI Insight, 2017.