Anormal Nazolakrimal Sistem Morfolojisi
Nazolakrimal sistem, göz yüzeyinden burun boşluğuna gözyaşı drenajından sorumlu hayati bir anatomik yapıdır. Morfolojisi, yani şekli ve yapısı, genel yüz görünümüne ve işlevine önemli ölçüde katkıda bulunan karmaşık bir özelliktir. Bu sistemdeki anormallikler, şekildeki hafif varyasyonlardan daha belirgin malformasyonlara kadar değişebilir ve göz ile burun bölgesinin hem estetik hem de fizyolojik yönlerini etkiler. Bu varyasyonların genetik ve gelişimsel temellerini anlamak, klinik tanı ve müdahale için çok önemlidir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Nazolakrimal sistemin karmaşık yapıları da dahil olmak üzere insan yüz morfolojisi, yüksek oranda kalıtsal bir özelliktir; bu da genetik faktörlerin şeklinin ve boyutunun belirlenmesinde önemli bir rol oynadığı anlamına gelir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), normal insan yüz varyasyonu ile ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır.[2], [3], [4], [5], [6] Bu çalışmalar sıklıkla, interkantal genişlik (gözlerin iç köşeleri arasındaki mesafe) ve burun genişliği gibi, nazolakrimal bölgeyle doğrudan ilişkili olan çeşitli yüz mesafelerini ve anatomik noktalarını ölçer.[5] Birkaç genin kraniyofasiyal gelişim ve normal yüz varyasyonunda rol oynadığı düşünülmektedir. Örneğin, PAX3’teki yaygın varyantlar nasion pozisyonu (burun köprüsündeki en derin nokta) ile ilişkilendirilmiştir.[4] PAX3’teki nadir varyantların, sağırlık, pigmentasyon anormallikleri ve geniş bir burun köprüsü ile göz kapaklarının gelişimsel anomalileri gibi belirgin yüz özellikleriyle karakterize bir durum olan Waardenburg sendromuna neden olduğu bilinmektedir.[4] FREM1 geni de rol oynar; bu genin mutasyonları bifid burun, renal agenezi ve anorektal malformasyon sendromu gibi durumlarla ilişkilendirilmiştir.[3] DCHS2, RUNX2, GLI3, PAX1, EDAR, PAX9, GSTM2, SLC25A2, MIPOL1 ve FOXA1 gibi diğer genler, yüz ve kraniyofasiyal gelişimin çeşitli yönleriyle ilişkili olarak tanımlanmıştır ve bu yapıların altında yatan karmaşık genetik mimariyi vurgulamaktadır.[2], [5] Nazolakrimal sistemin gelişimi, çevresindeki orbital ve nazal kemiklerin ve yumuşak dokuların gelişimiyle karmaşık bir şekilde bütünleşmiştir, bu da onu daha geniş kraniyofasiyal genetik yolların etkisine duyarlı hale getirir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Anormal nazolakrimal sistem morfolojisi önemli klinik sonuçlar doğurabilir. En sık görülen sorun, epifora (aşırı göz yaşarması), lakrimal kesenin tekrarlayan enfeksiyonları (dakriyosistit) ve tahrişe yol açabilen nazolakrimal kanal tıkanıklığıdır. Bebeklerde konjenital nazolakrimal kanal tıkanıklığı sık görülen bir durum olup, genellikle kendiliğinden düzelir ancak bazen tıbbi müdahale gerektirir. Yetişkinlerde tıkanıklık, iltihaplanma, travma veya yaşa bağlı değişikliklerden kaynaklanabilir. Ayrıca, morfolojik anormallikler, Waardenburg sendromu gibi çeşitli genetik sendromların bir özelliği olabilir ve altta yatan sistemik durumları belirlemek için kapsamlı bir tanısal değerlendirme gerektirir. Komplikasyonları önlemek ve hastanın yaşam kalitesini artırmak için erken tanı ve uygun yönetim çok önemlidir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Nasolakrimal sistemden büyük ölçüde etkilenen göz ve burun bölgesinin görünümü, yüz estetiği ve sosyal etkileşimde merkezi bir rol oynar. Anormal morfoloji, kozmetik endişelere yol açarak bireyin benlik saygısını ve vücut imajını etkileyebilir. Fonksiyonel sorunlar nedeniyle kronik göz sulanması veya görünür akıntı da sosyal olarak etkili olabilir, bu da utanma ve rahatsızlığa yol açar. Daha geniş bir halk sağlığı perspektifinden bakıldığında, normal ve anormal nasolakrimal morfolojinin genetik temelini anlamak, daha hassas tanı araçlarına, hedefe yönelik tedavilere ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına katkıda bulunabilir. Bu genetik faktörler üzerine yapılan araştırmalar, insan gelişimi ve evrimi konusundaki anlayışımızı da geliştirir.
Çalışma Tasarımı ve Tekrarlanabilirlik Zorlukları
Section titled “Çalışma Tasarımı ve Tekrarlanabilirlik Zorlukları”Anormal nazolakrimal sistem morfolojisinin genetik temelini anlamak, çalışma tasarımı ve bulguları tekrarlama yeteneğiyle ilgili doğasında var olan zorluklarla karşılaşmaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) genellikle binlerce kişiden oluşan büyük kohortları analiz etse de,[2] yüz morfolojisinin, nazolakrimal sistemle ilgili yapılar da dahil olmak üzere, incelikli karmaşıklığı, önemli örneklem büyüklüklerinin bile küçük bireysel etki büyüklüklerine sahip tüm genetik varyantları tespit etmek için istatistiksel gücü yetersiz kalabileceği anlamına gelir. İnsan yüz genetiği çalışmalarında sürekli bir zorluk, büyük ölçüde araştırma girişimleri genelinde tutarlı bir şekilde fenotiplendirilmiş kohortların eksikliğinden kaynaklanan bağımsız tekrarlama zorluğudur.[3] Bu tutarsızlık, başlangıç bulgularının doğrulanmasını engeller; potansiyel olarak farklı popülasyonlarda veya farklı ölçüm metodolojileriyle geçerli olmayabilecek bazı bildirilen ilişkilendirmeler için etki büyüklüklerinin aşırı tahmin edilmesine yol açar.[2], [3] Örneğin, sadece bir gen bölgesi olan PAX3, iki erken GWAS’ta bir yüz özelliğiyle (nasion pozisyonu) tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir; bu da karmaşık yüz özellikleri için sağlam, tekrarlanabilir genetik ilişkilendirmeler elde etmedeki zorluğu vurgulamaktadır.[2]
Fenotipik Değişkenlik ve Genellenebilirlik
Section titled “Fenotipik Değişkenlik ve Genellenebilirlik”Anormal nazolakrimal sistem morfolojisine yönelik genetik keşiflerin genellenebilirliği, çalışma popülasyonlarının atalara ait bileşimi ve çalışmalar arası fenotipik ölçümlerin tutarlılığı tarafından önemli ölçüde etkilenmektedir. Yüz özelliklerine yönelik birçok temel GWAS, ağırlıklı olarak Avrupa popülasyonlarında yürütülmüştür.[2] bu durum, karışık Latin Amerika kohortlarını içeren çalışmalarla gösterildiği gibi, küresel olarak gözlemlenen genetik ve fenotipik çeşitliliği tam olarak yansıtmayabilir.[2], [7] Ayrıca, fenotipleme yöntemlerindeki farklılıklar önemli bir zorluk teşkil etmektedir; bazı çalışmalar doğrusal antropometrik ölçümleri kullanırken.[5], [8] diğerleri ordinal kategorik ölçekleri.[2] veya gelişmiş üç boyutlu görüntüleme tekniklerini kullanmaktadır.[3], [4] Bireysel kohortlar içinde ölçümleri standardize etme çabaları olsa da,[8] farklı çalışmalar arasındaki bu metodolojik heterojenlik, doğrudan karşılaştırmaları ve meta-analizleri zorlaştırmakta, potansiyel olarak ortak genetik etkileri gizlemekte veya ölçüme özgü yanlılıkları ortaya çıkarmaktadır.[3]
Açıklanamayan Genetik ve Çevresel Etkiler
Section titled “Açıklanamayan Genetik ve Çevresel Etkiler”Anormal nazolakrimal sistem morfolojisinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, hesaba katılmayan genetik ve çevresel faktörler tarafından daha da sınırlanmakta, bu da önemli bilgi boşluklarına katkıda bulunmaktadır. Yüz morfolojisiyle ilişkili biyolojik olarak makul birkaç genin tanımlanmasına rağmen, mevcut genomik çalışmaların bu karmaşık özelliklerin tam genetik mimarisini ancak yeni yeni ortaya çıkarmaya başladığı yaygın olarak kabul edilmektedir.[5] Yüz özelliklerine ilişkin kalıtılabilirliğin, nazolakrimal sistemle ilgili olanlar da dahil olmak üzere, önemli bir kısmı açıklanamamış durumdadır; bu durum genellikle “eksik kalıtılabilirlik” olarak adlandırılan bir olgudur.[5] Bu boşluk, küçük etkili çok sayıda genetik varyantın, nadir varyantların veya karmaşık gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerinin henüz keşfedilmeyi beklediğini düşündürmektedir.[5] Bazı çalışmalar, yüksek BMI’ye sahip bireylerin yüz özellikleri üzerindeki etkisi nedeniyle dışlanması gibi bilinen çevresel karıştırıcı faktörleri kontrol ederken,[2] çevresel etkilerin daha geniş spektrumu ve genetik yatkınlıklarla olan karmaşık etkileşimleri genellikle tam olarak yakalanamamakta veya modellenememektedir. Bu durum, genetik faktörlerin gerçek dünya bağlamında nazolakrimal sistemdeki fenotipik varyasyona nasıl dönüştüğünün kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını sınırlamaktadır.[5]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Temel hücresel süreçleri ve gelişimsel yolları etkileyen genetik varyantlar, anormal nazolakrimal sistem morfolojisinin karmaşık etiyolojisine katkıda bulunabilir. Bunlar, protein modifikasyonu, hücresel trafik, ribozomal fonksiyon ve transkripsiyonel regülasyonda yer alan genleri içerir; ki bunların hepsi kraniofasiyal gelişimin hassas düzenlenmesinde kritik roller oynar.
rs180772831 gibi varyantlar, PIGK geninde, çok sayıda proteini hücre yüzeyine bağlamak için gerekli olan GPI ankrajlarının biyosentezi ile ilişkilidir ve gelişim için hayati önem taşıyan hücreden hücreye iletişimi ve sinyalleşmeyi kolaylaştırır.[2] Buradaki bozukluklar, karmaşık yüz yapılarını oluşturmak için gereken karmaşık sinyal kaskadlarını etkileyebilir. Benzer şekilde, Syntaxin 11’i kodlayan STX11 (rs573209024 ), vezikül trafiği ve zar füzyonu için kritik öneme sahiptir; bunlar hücre salgısı ve doku gelişimi ve yeniden şekillenmesi için gerekli moleküllerin doğru şekilde iletilmesi için temel süreçlerdir.[5] UBXN7-AS1 uzun kodlamayan RNA’sı ve RNF168 geni (rs574618436 ), protein ubikitinasyonu ve DNA hasarı yanıtında rol oynar; bunlar hücresel bütünlüğü koruyan ve protein döngüsünü düzenleyen yollardır ve embriyonik gelişim sırasında çok önemlidir. Ayrıca, RAMP1 (rs557641985 ), çeşitli fizyolojik süreçlerde ve potansiyel olarak gelişimsel sinyalleşmede yer alan kalsitonin genine bağlı peptit reseptörü de dahil olmak üzere G-protein kenetli reseptörlerin işlevini modüle eden bir Reseptör Aktivitesi Modifiye Edici Proteindir; varyantlar, reseptör duyarlılığını ve aşağı akış hücresel yanıtları değiştirme kapasitesine sahip olup yüz gelişimini etkileyebilir.
rs534741961 gibi diğer varyantlar, temel hücresel süreçleri etkileyen MRPS28 ve TPD52 ile ilişkilidir. MRPS28, mitokondriyal bir ribozomal proteini kodlar ve mitokondri içinde proteinlerin sentezi için esastır; bunlar hücresel enerji üretimi ve genel hücre sağlığı, dolayısıyla dokuların gelişimi ve bakımı için hayati öneme sahiptir.[9] TPD52, hücre çoğalması ve salgılanmasında rol oynar; bunlar yüz gelişimi sırasında doku büyümesi ve morfogenez için kritik olan işlevlerdir. Ek olarak, rs192946422 ile ilişkili RPS2P6 ve RN7SL795P ile rs76385235 ile bağlantılı APOOP2 ve PSMC1P6 dahil olmak üzere çeşitli psödogenler, kendileri proteinleri kodlamasalar da gen ekspresyonunda düzenleyici roller oynayabilir.[2] Bu kodlamayan elementler, işlevsel gen eşleniklerinden gelen haberci RNA’ların stabilitesini veya translasyonunu etkileyebilir veya mikroRNA süngeri olarak işlev görebilir, böylece normal kraniofasiyal düzenleme ve nazolakrimal kanallar gibi yapıların düzgün oluşumu için gereken hassas gen dozajını dolaylı olarak etkileyebilir.
NFKB2 geni (rs142623210 ), immün yanıtların, inflamasyonun ve hücresel gelişimin ana düzenleyicisi olan NF-κB sinyal yolunun temel bir bileşenidir. NF-κB’nin uygun düzenlenmesi birçok gelişimsel süreç için kritik öneme sahiptir ve aktivitesini etkileyen varyantlar, hücre kaderi kararlarını veya doku organizasyonunu değiştirerek morfolojik varyasyonlara veya anormalliklere katkıda bulunabilir.[5] Benzer şekilde, RBFOX1 (rs190422774 ), özellikle nöronal gelişimde alternatif eklemede kritik bir rol oynayan bir RNA bağlayıcı proteindir, ancak gen izoformlarının hassas düzenlenmesi, kraniofasiyal oluşum dahil olmak üzere diğer gelişimsel bağlamlarda da önemlidir. İlişkili uzun kodlamayan RNA LINC02152, RBFOX1 aktivitesini veya diğer yakındaki genleri daha da modüle ederek yüz morfolojisinin altında yatan karmaşık genetik programları etkileyebilir. Ayrıca, NUPR2 (rs183120557 ) stres yanıtı ve hücre döngüsü düzenlemesinde yer alan bir nükleer proteindir, IFITM3P4 ise immün fonksiyonla ilişkili bir psödogendir; bu genlerdeki varyasyonlar, hassas doku şekillendirmesi için gerekli olan hücresel esnekliği ve büyüme dinamiklerini etkileyebilir. Bu tür genetik etkiler, doğrudan veya dolaylı olsun, nazolakrimal sistem gibi yapıların gelişimi üzerindeki karmaşık moleküler kontrolün altını çizmektedir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Gözlenebilir Morfolojik Sapmalar
Section titled “Gözlenebilir Morfolojik Sapmalar”Nazolakrimal sistem morfolojisindeki anormallikler, genellikle burun köprüsü ve periorbital bölgeler dahil olmak üzere, gözyaşı drenaj yolunu çevreleyen yüz yapılarında gözlemlenebilir sapmalar olarak ortaya çıkar. Bu morfolojik belirtiler, burun köprüsünün en derin noktası olan nasion’un konumundaki varyasyonları veya burnun genel şekli ve genişliğindeki değişiklikleri içerebilir.[2], [3] Bu tür sapmalar, burnun kıkırdaklı kısmının genişliğindeki, projeksiyonundaki veya burun tabanının genişliğindeki farklılıklar olarak ortaya çıkabilir.[3]Normal insan yüz morfolojisi önemli varyasyonlar gösterse de, bu bölgelerdeki tipik aralıklardan önemli sapmalar temel bir morfolojik anormalliği işaret edebilir.
Orofasial Özelliklerin Kantitatif Değerlendirmesi
Section titled “Orofasial Özelliklerin Kantitatif Değerlendirmesi”Nazal-lakrimal sistem morfolojisinin objektif değerlendirmesi, başlıca üç boyutlu (3B) dijital stereofotogrametri kullanan gelişmiş ölçüm yaklaşımlarına dayanır.[5] Bu yöntem, yüzey konturlarını temsil eden yüksek yoğunluklu, geometrik olarak doğru nokta bulutlarını yakalar ve bunlardan ortak bir yumuşak doku işaret noktaları kümesi tanımlanabilir.[5] Bu işaret noktalarından, kraniofasial ölçümlere karşılık gelen çeşitli doğrusal mesafeler hesaplanır; bu da nasion pozisyonu, burun genişliği ve projeksiyonu gibi özelliklerin objektif ölçümlerini sağlar.[3], [5] Bu kantitatif ölçümler, morfolojik özelliklerin hassas karakterizasyonuna olanak tanır ve belirlenmiş popülasyon normlarından sapmaların tanımlanmasına ve belgelenmesine yardımcı olur.
Fenotipik Heterojenite ve Klinik Korelasyonlar
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Klinik Korelasyonlar”Nazolakrimal sistemle ilgili yüz özelliklerinin morfolojisi, genetik faktörlerin karmaşık etkileşimiyle etkilenen, belirgin bireyler arası ve popülasyon bazlı varyasyonlar gösterir.[2], [4], [5] Örneğin, PAX3’teki bir varyant nasion pozisyonu ile ilişkilendirilmiş olup, DCHS2, RUNX2, GLI3, PAX1 ve EDAR gibi genler burun morfolojisinin çeşitli yönlerini etkiler.[2], [4] Göz kapakları ve burun kökünün gelişimsel anomalileri gibi atipik sunumlar, Waardenburg sendromu gibi daha geniş klinik fenotiplerde tanınmaktadır.[10] Belirli morfolojik varyasyonların belirlenmesi ve bunların bilinen genetik ilişkiler veya sendromik özelliklerle korelasyonu, altta yatan gelişimsel durumlar için potansiyel göstergeler olarak tanısal öneme sahiptir.
Kraniyofasiyal Gelişimin Genetik Temelleri
Section titled “Kraniyofasiyal Gelişimin Genetik Temelleri”Anormal nazolakrimal sistem morfolojisi, genellikle birden fazla genin genel özelliğe katkıda bulunduğu poligenik riski içeren genetik faktörlerin karmaşık bir etkileşimiyle önemli ölçüde etkilenir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), nazolakrimal sistemin doğru oluşumu ve işlevi için anatomik olarak kritik olan nasion pozisyonu, burun genişliği ve burun kanadı uzunluğunu etkileyen bölgeler de dahil olmak üzere, normal insan yüz morfolojisiyle ilişkili çok sayıda genetik varyantı tanımlamıştır.PAX3 içindeki rs7559271 gibi yaygın varyantların normal kraniyofasiyal gelişimi etkilediği gösterilirken, nadir varyantların geniş burun köprüsü, sağırlık ve pigmentasyon kusurları ile karakterize bir durum olan Waardenburg sendromuna neden olduğu bilinmektedir.[4] Benzer şekilde, PAX1 mutasyonları otofasiyoservikal sendromda rol oynarken, aynı zamanda saç morfolojisini de etkileyen EDAR geni, mutasyona uğradığında hipohidrotik ektodermal displazi gibi durumlara yol açabilir.[2] DCHS2, RUNX2, GLI3 ve FREM1 dahil olmak üzere diğer genler de genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla insan yüz varyasyonuna kritik katkıda bulunanlar olarak tanımlanmış, yüz mimarisinin poligenik yapısını topluca göstermiştir.[2] Doğrudan kodlama dizilerinin ötesinde, düzenleyici elementler ve epigenetik modifikasyonlar, kraniyofasiyal gelişim sırasında gen ekspresyonu paternlerini kontrol etmede çok önemli roller oynar. FOXL2 gibi genlerin yukarı ve aşağı akışında yer alan uzun menzilli korunmuş genik olmayan diziler hayati düzenleyici elementlerdir; bu bölgelerdeki delesyonlar, göz kapağı gelişimini etkileyen ve nazolakrimal kanallar gibi ilişkili yapıları etkileyebilen blefarofimozis sendromu gibi durumlara neden olabilir.[11] Ayrıca, DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları dahil olmak üzere epigenetik etkileşimler, kranyumdaki fenotipik varyasyonun yapısına ve gelişmekte olan beyin ile yüzün entegrasyonuna katkıda bulunur.[12] Bu düzenleyici mekanizmalar, yüzü oluşturan karmaşık olaylar dizisi için gerekli genlerin kesin zamansal ve uzaysal ekspresyonunu sağlar.
Temel Sinyal Yolları ve Hücresel Orkestrasyon
Section titled “Temel Sinyal Yolları ve Hücresel Orkestrasyon”Yüz yapılarının, nazolakrimal sisteme katkıda bulunan bileşenler de dahil olmak üzere oluşumu, hücresel davranışları düzenleyen çeşitli temel moleküler sinyal yolları tarafından yönlendirilir. Örneğin, Hedgehog (Shh) yolu, GLI2 ve GLI3 gibi transkripsiyon faktörleri aracılığıyla gerçekleşen bir süreç olan sklerotom indüksiyonu için hayati öneme sahiptir ve iskelet elemanlarının desenlenmesindeki rolünü vurgulamaktadır.[2] Diğer bir önemli yol ise, Sp transkripsiyon faktörleri gibi efektörleri aracılığıyla mezoderm ve nöroektoderm desenlenmesi için elzem olan Wnt/beta-catenin sinyal kaskadıdır.[11] Bu yollar, hücre proliferasyonu, migrasyonu ve farklılaşması dahil olmak üzere kritik hücresel fonksiyonları düzenleyerek, karmaşık yüz özelliklerini oluşturmak üzere hücrelerin doğru zamanda doğru yerde olmasını sağlar.
TGF-beta (Transforming Growth Factor-beta) sinyal yolu da önemli bir rol oynar; latent TGF-beta bağlayıcı proteinleri (LTBP)-1 ve -3, kemik ve kıkırdak için temel yapı taşları olan insan mezenkimal kök hücrelerinin proliferasyonunu ve osteojenik farklılaşmasını koordine eder.[13] Epitel hücrelerinin alttaki mezenkimal hücrelerle iletişim kurduğu epitel-mezenkimal etkileşimler, yüz yapılarının şekillenmesi için vazgeçilmezdir. Bir bazal membran proteini olan FREM1 gibi proteinler, bu kritik etkileşimlerde rol oynayarak, doku gelişimini yönlendiren yapısal destek ve sinyal ipuçları sağlar.[3] Bu birbiriyle bağlantılı moleküler yollar ve hücresel mekanizmalar, yüzün koordineli büyümesini ve şekillenmesini sağlar.
Yüz Yapılarının Gelişimsel Süreçleri ve Morfogenezi
Section titled “Yüz Yapılarının Gelişimsel Süreçleri ve Morfogenezi”Kraniyofasiyal morfogenez, embriyonik dokuyu başın ve yüzün karmaşık yapılarına dönüştüren bir dizi karmaşık gelişimsel süreci içerir. Bu, burun köprüsü, orta yüz ve ilişkili nazolakrimal kanalların oluşumu için kritik olan yüz çıkıntılarının hassas büyümesini ve birleşmesini içerir. PAX3 gibi genler, belirli boyutlardaki büyümeyi kontrol ederek etkilerini gösterir ve böylece nasionun çıkıntısını ve yüksekliğini etkiler.[4] Gelişen yüzün temel bir bileşeni olan kıkırdağın uygun farklılaşması, DCHS2 gibi proteinleri içeren Fat-Dachsous sinyalizasyonu gibi sinyal mekanizmaları tarafından koordine edilir.[2] Bu süreç, yüz kıkırdaklarının doğru şekil ve polaritesinin belirlenmesi için hayati öneme sahiptir.
Bazal membran proteini FREM1 gibi yapısal bileşenler, bu dinamik morfogenetik olaylar sırasında doku bütünlüğünü korumak ve hücre-hücre ile hücre-matris etkileşimlerini kolaylaştırmak için çok önemlidir.[3] Beyin ve kafatası da yakın bir gelişimsel ilişki sergiler; birindeki değişiklikler diğerini etkiler ve bu durum kraniyofasiyal gelişimin entegre doğasını vurgular.[14] Bu doku ve organ düzeyindeki etkileşimlerin koordineli eylemi, nazolakrimal sistemin hassas yapıları da dahil olmak üzere tüm kraniyofasiyal kompleksin uyumlu bir şekilde oluşmasını sağlar.
Gelişimsel Disregülasyonun Patofizyolojik Sonuçları
Section titled “Gelişimsel Disregülasyonun Patofizyolojik Sonuçları”Kraniyofasiyal gelişimi yöneten genetik ve moleküler yollardaki bozulmalar, nazolakrimal sistemi etkileyenler de dahil olmak üzere geniş bir anormal morfoloji spektrumuna yol açabilir. Örneğin, PAX3 genindeki mutasyonlar, geniş bir burun köprüsü ve diğer belirgin yüz özellikleriyle kendini gösteren bir durum olan Waardenburg sendromunun genetik temelini oluşturur.[4] Benzer şekilde, PAX1 genindeki mutasyonlar otofasiyoservikal sendromla ilişkilidir ve EDAR genindeki değişiklikler, her ikisi de yüz yapılarında önemli etkilere yol açan hipohidrotik ektodermal displaziye neden olabilir.[15] Bu örnekler, belirli genetik lezyonların daha geniş gelişimsel anomalilere nasıl yol açabildiğini göstermektedir.
Dahası, Hedgehog ve Wnt gibi kritik sinyal yollarındaki hatalı etkileşimlerin, yarık dudak gibi ciddi kraniyofasiyal malformasyonların patogenezine katkıda bulunduğu bilinmektedir.[16] FREM1 gibi temel biyomoleküllerdeki mutasyonlar, kranial sütürlerin erken kapandığı bifid burun ve metopik kraniyosinostoz gibi durumlara yol açabilir; bu da bu proteinlerin normal yüz gelişimindeki ve yapısal anomalilerin önlenmesindeki kritik rolünü daha da göstermektedir.[17] Bu patofizyolojik süreçler, uygun kraniyofasiyal gelişim için gereken hassas dengeyi ve bu denge bozulduğunda ortaya çıkan ciddi sonuçları vurgulamaktadır.
Temel Gelişimsel Sinyal Ağları
Section titled “Temel Gelişimsel Sinyal Ağları”Nazolakrimal sistem dahil olmak üzere kraniyofasiyal yapıların karmaşık şekillenmesi, hücre kaderini, proliferasyonunu ve farklılaşmasını yöneten sıkıca düzenlenmiş sinyal yolları tarafından temel olarak orkestra edilir. Wnt/beta-katenin yolu, örneğin, yüz gelişimi için kritik dokular olan mezoderm ve nöroektodermin desenlenmesi için sp5 ve sp5-benzeri gibi Sp1-ilişkili transkripsiyon faktörlerini temel aşağı akış efektörleri olarak kullanır.[2] Benzer şekilde, Hedgehog sinyal yolu, Gli2 ve Gli3medyatörleri aracılığıyla, Shh-bağımlı sklerotom indüksiyonu gibi süreçler için gereklidir ve kraniyal kemik gelişiminde önemli bir rol oynar.[2] Bu yollar arasındaki çapraz konuşma, örneğin Hedgehog ve Wnt sinyalizasyonu arasındaki etkileşimler gibi, çok önemlidir ve bozulmalar yarık dudak patogenezi gibi gelişimsel anormalliklere yol açabilir.[2] Reseptör aracılı sinyalizasyon, bu gelişimsel programları daha da rafine eder. EDAR (Ektodisplasin-A reseptörü) yolu, örneğin, insan yüz varyasyonunda rol oynar ve mutasyonlarla düzensizleştiğinde, hipohidrotik ektodermal displazi gibi durumlara yol açabilir.[2] Benzer şekilde, Latent TGF-beta bağlayıcı proteinler (LTBP’ler)-1 ve -3 gibi proteinler aracılığıyla aktive olan TGF-beta(Dönüştürücü Büyüme Faktörü-beta) yolu, kemik ve kıkırdak oluşumu için temel öncüller olan insan mezenkimal kök hücrelerinin proliferasyonunu ve osteojenik farklılaşmasını koordine eder.[8] Dahası, FGFR1(Fibroblast Büyüme Faktörü Reseptörü 1) genindeki varyantlar, kraniyofasiyal şekildeki normal varyasyonla ilişkilidir ve doğru yüz morfolojisi için hayati hücresel yanıtları düzenlemedeki rolünü vurgular.[8]
Kraniyofasiyal Kalıplamanın Transkripsiyonel Regülasyonu
Section titled “Kraniyofasiyal Kalıplamanın Transkripsiyonel Regülasyonu”Belirli transkripsiyon faktörleri, yukarı akış sinyalizasyonunu kraniyofasiyal gelişimi belirleyen kesin gen ekspresyonu paternlerine çeviren ana düzenleyiciler olarak işlev görür. PAX3, varyantları burun köprüsündeki en derin nokta olan nasion pozisyonu ile ilişkili olan ve göz kapaklarını, kaşları ve burun kökünü etkileyen gelişimsel anomalilerle bağlantılı olan bu tür faktörlerden biridir.[4] Benzer şekilde, RUNX2kraniyofasiyal gelişimde, özellikle kemik oluşumunda önemli rolleriyle bilinen ve burun morfolojisi dahil olmak üzere insan yüz varyasyonunda rol oynayan önemli bir transkripsiyon faktörüdür.[2] Başka bir kritik transkripsiyon faktörü olan GLI3, insan yüz varyasyonunda rol oynar, özellikle burun morfolojisini etkiler ve disregülasyonu, değişmiş osteoprogenitör proliferasyonu ve farklılaşması nedeniyle sıklıkla kraniyosinostoz içeren Greig sefalopolisindaktili sendromu ile ilişkilidir.[2] PAX1 ayrıca kondrosit maturasyonunun negatif bir düzenleyicisi olarak hareket ederek hayati bir rol oynar ve bu gende hipofonksiyonel mutasyonlar, kıkırdak gelişimindeki ve genel yüz mimarisindeki önemini göstererek otofasiyoservikal sendroma yol açabilir.[2] Bu transkripsiyon faktörlerinin hassas kontrolü, yüzün karmaşık üç boyutlu yapısına ve nazolakrimal kanallar gibi ilişkili sistemlere katkıda bulunan iskelet ve yumuşak dokuların koordineli gelişimini sağlar.
Ekstraselüler Matris ve Protein Homeostazı
Section titled “Ekstraselüler Matris ve Protein Homeostazı”Gelişmekte olan dokuların yapısal bütünlüğü ve uygun organizasyonu, ekstraselüler matrise (ECM) ve etkili protein kalite kontrol mekanizmalarına büyük ölçüde bağlıdır. Bazal membran proteini kodlayan bir gen olan FREM1, kraniofasiyal gelişim için kritik öneme sahiptir ve varyantları merkezi üst dudak yüksekliği ile ilişkilendirilmiştir.[3] FREM1 genindeki mutasyonlar, bifid burun ve metopik kraniyosinostoz dahil olmak üzere şiddetli gelişimsel bozukluklara yol açabilir ve morfojenez sırasında doku adezyonu ile sınır oluşumundaki rolünü vurgulamaktadır.[3] Latent TGF-beta bağlayıcı protein 3 (LTBP3) aynı zamanda ECM organizasyonuna katkıda bulunur ve TGF-beta ile koordinasyon içinde mezenkimal kök hücre farklılaşmasını etkiler; LTBP3 genindeki mutasyonlar iskelet ve dental anormalliklere neden olur.[8] Yapısal bileşenlerin ötesinde, post-translasyonel modifikasyon gibi düzenleyici mekanizmalarla sürdürülen protein homeostazı, normal gelişim için esastır. Bir E3 ubikuitin ligazı kodlayan PARK2, yüz morfolojisi ile ilişkilidir.[3] Bir E3 ligaz olarak, PARK2 belirli proteinleri ubikuitinasyon ve ardından gelen yıkım için hedefler; bu, protein bolluğunu, sinyal yolu bileşenlerini ve hücresel kalite kontrolü düzenlemek için kritik bir süreçtir. Bu tür protein modifikasyon yollarının disregülasyonu, nazolakrimal sisteminkiler de dahil olmak üzere, kompleks yüz yapılarının oluşumu için gerekli olan hassas hücresel süreçleri derinlemesine etkileyebilir.
Sistem Düzeyi Entegrasyon ve Morfogenetik Sonuçlar
Section titled “Sistem Düzeyi Entegrasyon ve Morfogenetik Sonuçlar”Nazolakrimal sistemin karmaşık morfolojisi de dahil olmak üzere normal kraniyofasiyal gelişim, izole yolların aksine, yüksek düzeyde entegre moleküler ağların ortaya çıkan bir özelliğidir. Tanımlanan genler ve Hedgehog, Wnt, TGF-beta, EDAR, FGFR1, PAX3, RUNX2, GLI3, PAX1, FREM1 ve PARK2 gibi ilişkili yolları, izole bir şekilde işlev görmezler, ancak kapsamlı çapraz etkileşime ve hiyerarşik düzenlemeye katılırlar.[2] Örneğin, Hedgehog ve Wnt sinyalizasyonu arasındaki etkileşim yüz şekillenmesi için kritik öneme sahiptir ve bunların koordineli eylemi uygun doku büyümesini ve farklılaşmasını sağlar.[2] Bu ağ etkileşimleri, çevreden gelen sinyalleri ve genetik yatkınlıkları entegre ederek, birden fazla doku tipinde hücre proliferasyonu, migrasyonu ve farklılaşmasını etkiler.
Bu karmaşık, birbirine bağlı ağlardaki düzensizlik, kesin morfogenez için gerekli olan hassas dengeyi bozarak, anormal nazolakrimal sistem morfolojisine ve daha geniş kraniyofasiyal varyasyonlara yol açabilir. Genetik varyantlar, hafif etkilere sahip olanlar bile, bu yollardaki akışı bozarak gelişimsel olayların zamanlamasını veya kapsamını değiştirebilir.[5] Bu tür yol düzensizliklerinin kümülatif etkisi, yüz özelliklerindeki hafif farklılıklardan daha belirgin yapısal kusurlara kadar, morfolojik anormalliklerin bir spektrumu olarak ortaya çıkabilir. Bu entegre mekanizmaları anlamak, anormal yüz ve nazolakrimal gelişimin etiyolojisini çözmek için anahtardır.
Tanısal ve Risk Değerlendirme Faydası
Section titled “Tanısal ve Risk Değerlendirme Faydası”Nazal lakrimal sisteme bitişik yapıların ölçümlerini içeren hassas morfolojik değerlendirme, önemli tanısal fayda sağlar. Çalışmalar, endokantiyon ve nasion gibi standart yüz yumuşak doku referans noktalarının toplanmasını sağlayarak, yüksek yoğunluklu yüzey konturlarını yakalamak için 3D stereofotogrametri gibi yöntemler kullanır.[3] “Nasiondan orta endokantiyona olan mesafe”deki varyasyonlar ve “üst yüzün lateral kısmının genişliği” veya “eksokantiyonun dikey ve yatay konumuna bağlı orbital eğim” ile ilgili faktörler, orta yüz morfolojisini karakterize etmek için kritik öneme sahiptir.[3] Nazal lakrimal aparata yakın konumda bulunan bu spesifik referans noktalarındaki değişiklikler, anormal nazal lakrimal sistem morfolojisi için potansiyel olarak daha yüksek risk altında olan bireyler için gösterge olarak hizmet edebilir.
Nasion pozisyonu ve geniş burun köprüsü ile ilişkili PAX3 genindekiler gibi, bu yüz özelliklerini etkileyen spesifik genetik varyantların tanımlanması, rafine risk değerlendirmesine katkıda bulunur.[4] Orta yüz gelişiminin genetik temellerini anlamak, göz yaşı drenajını veya lakrimal açıklığı etkileyen durumlar için daha ileri hedefe yönelik değerlendirmeden fayda görebilecek yüksek riskli bireylerin belirlenmesine yardımcı olabilir. Bu yaklaşım, kraniyofasiyal gelişimine dair genetik bilgilerin risk sınıflandırmasını bilgilendirdiği ve nazal lakrimal anomaliler için potansiyel önleme stratejilerine veya erken müdahalelere rehberlik ettiği kişiselleştirilmiş tıp çerçevesini destekler.[2]
Prognostik İçgörüler ve Tedavi Yaklaşımları
Section titled “Prognostik İçgörüler ve Tedavi Yaklaşımları”Belirli yüz özellikleriyle genetik ilişkilendirmeler, anormal nasolakrimal sistem morfolojisi içeren durumlar için değerli prognostik içgörüler sunar. Örneğin, PAX3’teki yaygın varyantların nasion pozisyonu ve genel kraniofasiyal gelişim üzerindeki etkisi, nasolakrimal sistemle ilgili yapılar dahil olmak üzere orta yüzü şekillendiren gelişimsel süreçlerin anlaşılması için bir temel sağlar.[4] Bu genetik bilgi, nasolakrimal bölgedeki morfolojik değişikliklerin potansiyel stabilitesi veya ilerlemesi hakkında prognostik değer sunabilir; bu değişiklikler aksi takdirde epifora veya tekrarlayan enfeksiyonlar gibi kronik sorunlara yol açabilir.
Ek olarak, bu genetik ve morfolojik içgörüler, tedavi seçimi ve izleme stratejilerine rehberlik edebilir. Belirli yüz yapılarına yönelik genetik yatkınlıkları tespit edilen bireyler için, PAX3 varyantlarından etkilenen geniş bir burun köprüsü gibi, nasolakrimal anormalliklere yönelik müdahaleler kişiye özel hale getirilebilir.[4] İzleme protokolleri, bir bireyin genetik profili tarafından belirtilen beklenen büyüme modellerine veya uzun vadeli yapısal stabiliteye göre ayarlanabilir, potansiyel olarak hasta sonuçlarını optimize ederek ve cerrahi veya cerrahi olmayan yönetim arasındaki seçime rehberlik ederek.
Komorbiditeler ve Sendromik İlişkiler
Section titled “Komorbiditeler ve Sendromik İlişkiler”Yüz morfolojisinin genetik temeli, nazolakrimal sistem anormalliklerini içerebilen komorbiditeler ve sendromik prezentasyonlarla önemli bağlantılar ortaya koymaktadır. PAX3’teki nadir varyantların, sağırlık, pigmenter anormallikler ve belirgin yüz özellikleri, özellikle de geniş bir burun köprüsü ile karakterize bir durum olan Waardenburg sendromuna neden olduğu bilinmektedir.[4] Bu geniş burun köprüsü, PAX3 varyantlarından etkilenen morfolojik bir özellik olarak, telekantus ile ilişkili olabileceği için nazolakrimal sistem ile anatomik olarak ilişkilidir; bu da lakrimal punktum veya kanalların konumunu ve işlevini değiştirebilir, potansiyel olarak gözyaşı drenajında bozulmaya veya diğer komplikasyonlara yol açabilir.
Endokantiyon ve nasion gibi anatomik noktaları içeren normal yüz varyasyonunu etkileyen genetik faktörlere yönelik araştırmalar, diğer gelişimsel durumlarla örtüşen fenotiplere ışık tutabilir.[3] Bu çalışmalar öncelikli olarak normal varyasyonu araştırmasına rağmen, PAX3 gibi tanımlanan genler, daha geniş kraniyofasiyal gelişimde temel roller oynamaktadır. Bu nedenle, bu genlerdeki değişiklikler, nazolakrimal anomalileri kapsayan çeşitli sendromik prezentasyonlara katkıda bulunabilir. Bu genetik ilişkiler üzerine yapılacak ileri araştırmalar, konjenital nazolakrimal sistem anormalliklerinin karmaşık etiyolojisini ve bunların diğer yüz veya sistemik durumlarla birlikte ortaya çıkmasını aydınlatmaya yardımcı olabilir.
Anormal Nazolakrimal Sistem Morfolojisi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Anormal Nazolakrimal Sistem Morfolojisi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak anormal nazolakrimal sistem morfolojisinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Bebeğimin gözyaşı kanalları tıkalı. Bu benden gelen genetik bir durum mu?
Section titled “1. Bebeğimin gözyaşı kanalları tıkalı. Bu benden gelen genetik bir durum mu?”Evet, bu çok mümkün. Nazalolakrimal sistem de dahil olmak üzere yüz morfolojisi, yüksek oranda kalıtsal bir özelliktir, yani genetik faktörler gelişiminde önemli bir rol oynar. Birçok bebeklik tıkanıklığı kendiliğinden çözülse de, alt yatan genetik yatkınlıklar ortaya çıkmalarına kesinlikle katkıda bulunabilir.
2. Gözlerim neden sürekli sulanıyor, ama aile üyelerimin bir sorunu yok?
Section titled “2. Gözlerim neden sürekli sulanıyor, ama aile üyelerimin bir sorunu yok?”Bireysel genetik varyasyonlar muhtemelen rol oynar. Aile içinde bile, insanlar gözyaşı drenaj sistemi de dahil olmak üzere yüz yapılarını etkileyen farklı gen kombinasyonları miras alır. Yüz morfolojisi oldukça kalıtsal olsa da, sizin spesifik genetik yapınız akrabalarınıza kıyasla sizi daha fazla göz sulanmasına yatkınlaştırabilir.
3. Benim benzersiz burun şeklim, rahatsız edici göz sulanmamla ilişkili olabilir mi?
Section titled “3. Benim benzersiz burun şeklim, rahatsız edici göz sulanmamla ilişkili olabilir mi?”Evet, güçlü bir olasılık var. Gözyaşı drenaj sisteminizin gelişimi, burnunuz da dahil olmak üzere yüzünüzdeki çevreleyen kemikler ve yumuşak dokularla karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. PAX3 ve FREM1 gibi genlerin hem burun özelliklerini hem de diğer kraniofasiyal yapıları etkilediği bilinmektedir, bu nedenle bu veya diğer genlerdeki varyasyonlar her ikisini de etkileyebilir.
4. Etnik kökenim gözyaşı kanalı sorunları riskimi artırır mı?
Section titled “4. Etnik kökenim gözyaşı kanalı sorunları riskimi artırır mı?”Potansiyel olarak, evet. Araştırmalar, yüz özelliklerini etkileyen genetik faktörlerin farklı atalara ait popülasyonlar arasında değişiklik gösterebileceğini göstermektedir. Birçok çalışma Avrupa popülasyonlarına odaklanmış olsa da, farklı etnik kökenlerin gözyaşı kanalı morfolojisini ve sorun riskini etkileyen kendine özgü genetik profillere sahip olabileceği kabul edilmektedir.
5. Gözyaşı kanallarım için ameliyat olursam, sorun genetik nedeniyle tekrarlar mı?
Section titled “5. Gözyaşı kanallarım için ameliyat olursam, sorun genetik nedeniyle tekrarlar mı?”Bu, altta yatan nedene bağlıdır, ancak genetik, tekrar etmeyi etkileyebilir. Ameliyat fiziksel tıkanıklığı etkili bir şekilde giderebilse de, belirli yapısal varyasyonlara güçlü bir genetik yatkınlık varsa, sorunların zamanla tekrar etme veya başka şekillerde gelişme olasılığı daha yüksek olabilir.
6. Doktorum bir sendromdan bahsetti; yüz hatlarım göz sorunlarımı açıklayabilir mi?
Section titled “6. Doktorum bir sendromdan bahsetti; yüz hatlarım göz sorunlarımı açıklayabilir mi?”Evet, kesinlikle. Nasolakrimal sistemdeki anormallikler, genellikle daha geniş genetik sendromların bir özelliğidir. Örneğin, PAX3 gibi genlerdeki nadir varyantlardan kaynaklanan Waardenburg sendromu gibi durumlar, diğer sağlık sorunlarının yanı sıra, göz ve burun çevresindekiler de dahil olmak üzere belirgin yüz hatlarını içerebilir.
7. Göz bölgem konusunda hassasım; görünüşüm genetik olarak mı belirlenmiş?
Section titled “7. Göz bölgem konusunda hassasım; görünüşüm genetik olarak mı belirlenmiş?”Büyük ölçüde evet, yüz görünümünüz genetik olarak etkilenir. Yüz morfolojisi oldukça kalıtsal bir özelliktir ve şekline ve boyutuna katkıda bulunan çok sayıda genetik loküs tanımlanmıştır. Çevresel faktörler küçük bir rol oynasa da, miras aldığınız genlerin benzersiz kombinasyonu göz ve burun bölgenizin belirli özelliklerini büyük ölçüde belirler.
8. Gözyaşı kanallarım neden bebekken değil de yetişkinlikte tıkandı?
Section titled “8. Gözyaşı kanallarım neden bebekken değil de yetişkinlikte tıkandı?”Genetik yatkınlıklar zamanla diğer faktörlerle etkileşebilir. Bazı bebeklerde konjenital tıkanıklıklar görülürken, yetişkinlikte tıkanıklık iltihaplanma, travma veya yaşa bağlı değişikliklerden de kaynaklanabilir. Ancak, bebekken sorun yaşamadıysanız bile, temel genetik yapınız sizi bu sorunların yaşamın ilerleyen dönemlerinde gelişmesine daha yatkın hale getirebilir.
9. Bir DNA testi, gelecekte gözyaşı kanalı sorunları yaşama riskimin olup olmadığını bana söyleyebilir mi?
Section titled “9. Bir DNA testi, gelecekte gözyaşı kanalı sorunları yaşama riskimin olup olmadığını bana söyleyebilir mi?”Bir DNA testi bazı bilgiler sağlayabilir, ancak henüz tam bir resim sunmuyor. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları yüz özellikleriyle ve kraniyofasiyal gelişimle ilişkili birçok geni tanımlamış olsa da, gözyaşı kanalı sorunlarının tam genetik mimarisi karmaşıktır. Bir test bilinen risk varyantlarını ortaya çıkarabilir, ancak gelecekteki sorunları %100 kesinlikle öngöremezdi.
10. Alışılmadık yüz hatlarına sahip olmak, göz enfeksiyonlarına daha yatkın olduğum anlamına mı geliyor?
Section titled “10. Alışılmadık yüz hatlarına sahip olmak, göz enfeksiyonlarına daha yatkın olduğum anlamına mı geliyor?”Evet, bunlar bağlantılı olabilir. Eğer alışılmadık yüz hatlarınız nazolakrimal sistemin morfolojik anormalliklerini içeriyorsa, bu yapısal varyasyonlar uygun göz yaşı drenajını bozabilir. Zayıf drenaj, göz yaşı durgunluğuna yol açarak, sizi dakriyosistit olarak bilinen göz yaşı kesesi tekrarlayan enfeksiyonlarına ve genel göz tahrişine daha yatkın hale getirebilir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Carson, E. A. “Maximum likelihood estimation of human craniometric heritabilities.” Am. J. Phys. Anthropol., 2006.
[2] Adhikari, K. et al. “A genome-wide association scan implicates DCHS2, RUNX2, GLI3, PAX1 and EDAR in human facial variation.” Nat Commun, vol. 7, 2016, p. 11616.
[3] Lee, M. K. “Genome-wide association study of facial morphology reveals novel associations withFREM1 and PARK2.” PLoS One, 25 Apr. 2017.
[4] Paternoster, L. et al. “Genome-wide association study of three-dimensional facial morphology identifies a variant in PAX3 associated with nasion position.”Am J Hum Genet, vol. 90, 9 Mar. 2012, pp. 478–485.
[5] Shaffer, J. R. et al. “Genome-Wide Association Study Reveals Multiple Loci Influencing Normal Human Facial Morphology.”PLoS Genet, vol. 12, 2016.
[6] Claes, Peter, et al. “Genome-wide mapping of global-to-local genetic effects on human facial shape.” Nat Genet, vol. 50, no. 3, 2018, pp. 341-348.
[7] Ruiz-Linares, A., et al. “Admixture in Latin America: geographic structure, phenotypic diversity and self-perception of ancestry based on 7,342 individuals.” PLoS Genet, 2014.
[8] Roosenboom, J., et al. “Mapping genetic variants for cranial vault shape in humans.” PLoS One, 26 Apr. 2018.
[9] Bo Ic, M. et al. “Facial morphology of Slovenian and Welsh white populations using 3-dimensional imaging.” Angle Orthod, vol. 79, 2009, pp. 640–645.
[10] Read, A. P., and V. E. Newton. “Waardenburg syndrome.” J Med Genet, vol. 34, 1997, pp. 656–665.
[11] Adhikari, Kaustubh, et al. “A genome-wide association study identifies multiple loci for variation in human ear morphology.” Nat Commun, vol. 6, 2015, p. 7500.
[12] Hallgrímsson, B., et al. “Epigenetic interactions and the structure of phenotypic variation in the cranium.” Evol Dev, vol. 9, 2007, pp. 76–91.
[13] Koli, K., et al. “Latent TGF-beta binding proteins (LTBPs)-1 and -3 coordinate proliferation and osteogenic differentiation of human mesenchymal stem cells.” Bone, vol. 43, no. 4, 2008, pp. 679–88.
[14] Richtsmeier, J. T., and K. Flaherty. “Hand in glove: brain and skull in development and dysmorphogenesis.” Acta Neuropathol, vol. 107, 2004, pp. 396–402.
[15] Monreal, A. W., et al. “Mutations in the human homologue of mouse dl cause autosomal recessive and dominant hypohidrotic ectodermal dysplasia.” Nat Genet, vol. 22, 1999, pp. 366–369.
[16] Kurosaka, H., et al. “Disrupting hedgehog and WNT signaling interactions promotes cleft lip pathogenesis.” J Clin Invest, vol. 124, 2014, pp. 1660–1671.
[17] Alazami, A. M., et al. “FREM1 mutations cause bifid nose, renal agenesis, and anorectal malformations syndrome.” Am J Hum Genet, vol. 85, 2009, pp. 414–8.