Anormal EKG

Anormal bir elektrokardiyogram (EKG veya ECG), kalbin normal elektriksel aktivite paternlerinden herhangi bir sapmayı ifade eder. EKG, kalbin attığı sırada ürettiği elektriksel sinyalleri kaydeden, yaygın olarak kullanılan, non-invaziv bir tanısal araçtır. Bu sinyaller kalbin ritmini, hızını ve genel elektriksel sağlığını yansıtır. Anormallikler, küçük varyasyonlardan şiddetli, hayatı tehdit eden hastalıklara kadar geniş bir yelpazede altta yatan kardiyak durumları işaret edebilir. Bu anormalliklerin genetik ve biyolojik temellerinin anlaşılması, erken teşhis, tanı ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri için hayati öneme sahiptir.

Biyolojik Temel

Kalbin elektriksel aktivitesi, iyon kanalları ve sinyal yollarının karmaşık bir ağı tarafından hassas bir şekilde düzenlenir. Genetik varyasyonlar bu süreçleri bozarak anormal EKG paternlerine yol açabilir. Örneğin, 3. kromozomda yer alanSCN5A ve SCN10Agibi genler, başlıca kalp kasında (miyokard) ve intrakardiyak gangliyonlar dahil nöronlarda bulunan sodyum kanallarının alt birimlerini kodlar. Bu genlerdeki varyantlar, çeşitli kalp rahatsızlıklarıyla ilişkilendirilmiş olup Brugada sendromu gibi aritmiye neden olan durumlara yol açabilir.^[1]Diğer genler de kardiyovasküler sağlıkta ve EKG özelliklerinde rol oynamaktadır. 5. kromozomdakiKLHL3, böbrek fonksiyonunda rol oynar ve nadir bir kalıtsal hipertansiyon formu (ailesel hiperkalemik hipertansiyon) ile konjenital kalp hastalığı ile ilişkilendirilmiştir.^[1] GTPaz-aktive edici bir proteini kodlayan FAM13B’nin düşük ekspresyon seviyeleri, atriyal fibrilasyon ile ilişkilendirilmiştir.^[1] Genetik çalışmalar, SIPA1L1’i EKG özellikleri ve kalp trabekülasyonu ile de ilişkilendirmiş olup, böbrek fonksiyonu veya kan hacmi kontrolü aracılığıyla kardiyovasküler sistemi potansiyel olarak etkileyebilir.^[1] Benzer şekilde, RGS6sistolik kan basıncı, kalp atış hızı ve kalp atış hızı değişkenliği ile ilişkili iken,VGLL2 EKG morfolojisi, kan basıncı ve atriyal fibrilasyon ile ilişkilendirilmiştir.^[1]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), konjenital kalp hastalığı (CHD) ile ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır ve bunlar EKG anormallikleri olarak ortaya çıkabilir. Bunlar arasındaMACROD2, SLC27A6, ARHGEF4, TFDP2, GOSR2 ve ASIC2 gibi genlerin içinde veya yakınındaki varyantlar yer almaktadır.^[2] Gen kümesi zenginleştirme analizleri, bu genetik sinyallerin kardiyak progenitör hücrelerde aktif olan genlerde ve nöral gelişim ile dokuların, hücrelerin, embriyoların ve organların morfogenezi ile ilgili yollarda önemli ölçüde zenginleştiğini ve birçok kalp rahatsızlığının karmaşık gelişimsel kökenlerini vurguladığını göstermektedir.^[2]

Klinik Önemi

Anormal EKG bulguları, bir dizi kardiyovasküler durum için gösterge görevi gördüklerinden klinik olarak önemlidir. Belirli EKG paternleri, sinüs bradikardisi, sağ dal bloğu, birinci derece atriyoventriküler blok, miyokard enfarktüsü (kalp krizi) ve miyokardiyal iskemi (kalp kasına kan akışının azalması) gibi durumları teşhis edebilir veya düşündürebilir.^[3] EKG anormalliklerinin varlığı, olumsuz kardiyak olayları önlemek için daha ileri tanı testlerini, risk sınıflandırmasını ve uygun tıbbi yönetimin başlatılmasını gerektirebilir. Örneğin, EKG değişiklikleriyle bağlantılı spesifik genetik varyantlar, Brugada sendromu veya atriyal fibrilasyon gibi aritmiler için artmış risk taşıyan bireyleri belirleyebilir.^[1]Ayrıca, EKG özellikleri, kan basıncı ve kalp hızı değişkenliği dahil olmak üzere daha geniş kardiyovasküler sağlık göstergeleriyle korelasyon gösterebilir ve bir bireyin genel kardiyovasküler risk profili hakkında fikirler sunabilir.^[1]

Sosyal Önem

Anormal EKG’leri anlamanın sosyal önemi, kardiyovasküler hastalıkların küresel yükü göz önüne alındığında derindir. EKG anormalliklerinin erken tespiti, zamanında müdahaleye olanak tanıyarak potansiyel olarak ciddi komplikasyonları önleyebilir, hasta sonuçlarını iyileştirebilir ve sağlık hizmeti maliyetlerini azaltabilir. GWAS gibi çalışmalar aracılığıyla genetik yatkınlıkların belirlenmesiyle, yüksek risk altındaki bireyler daha yakından izlenebilir ve semptomatik hastalık başlamadan önce önleyici tedbirler veya yaşam tarzı değişiklikleri önerilebilir.^[2]Genetik bilgilerin EKG yorumlarıyla entegrasyonu, tedavi stratejilerinin bireyin benzersiz genetik yapısına göre uyarlandığı, daha etkili ve hedefe yönelik tedavilere yol açan kişiselleştirilmiş tıbba doğru ilerlemektedir. Halk sağlığı girişimleri, bu bilgiyi kullanarak toplulukları kardiyovasküler sağlık, risk faktörleri ve düzenli sağlık kontrollerinin önemi konusunda eğitebilir ve sonuç olarak daha sağlıklı bir nüfusa katkıda bulunabilir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Birçok genetik çalışma, özellikle anormal EKG gibi karmaşık fenotipleri inceleyenler, doğasında var olan metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla karşı karşıyadır. Nadir patolojiler gibi belirli alt gruplar için örneklem büyüklükleri nispeten küçük olabilir, bu da ince etkilere sahip genetik varyantları saptama gücünü potansiyel olarak sınırlayabilir ve daha büyük hasta kohortlarında ileri doğrulama gerektirebilir.^[2] Dahası, bazı analizlerde önerilen p-değeri kesme noktalarının kullanılması, yanlış pozitif ilişkilendirmelerin dahil edilmesi riskini taşır; bu endişe, FDR < 0.05 gibi daha sıkı eşikler uygulandığında hafifler.^[3] Farklı kohortlardan verilerin, aynı çalışma içinde bile olsa, birleştirilmesi; genotipleme platformlarındaki ve kalite kontrol parametrelerindeki varyasyonlar nedeniyle heterojeniteye yol açabilir ve bu da bulguların tutarlılığını ve yorumlanabilirliğini etkileyebilir.^[2]

Fenotipik Tanım ve Genellenebilirlik

Fenotiplerin kesin tanımı ve belirlenmesi önemli zorluklar teşkil etmektedir; çünkü kendi bildirdiği bilgilere veya hekim bağımlı tanılara dayanmak, hatırlama yanlılığına veya doğrulanmamış sınıflandırmalara yol açabilir.^[4] Bu fenotipik heterojenite, özellikle kompleks durumlarda, genetik etki büyüklüklerini seyreltilebilir; bu da yanıltıcı korelasyonlardan kaçınmak için örneklem büyüklüğü ile spesifik fenotip kriterleri arasında dikkatli bir dengeye olan ihtiyacı vurgulamaktadır.^[5] Dahası, bulguların genellenebilirliği sıklıkla çalışma kohortlarının baskın soyu tarafından kısıtlanmaktadır; bu da, örneğin, ağırlıklı olarak Avrupa popülasyonlarından elde edilen sonuçların, farklı etnik kökenlere sahip kohortlara doğrudan aktarılamayabileceği anlamına gelmektedir.^[2] Avrupalı olmayan kökene sahip popülasyonların incelenmesi, nedensel varyantların tanımlanmasını iyileştirmek ve genetik keşiflerin daha geniş uygulanabilirliğini artırmak için değerli bir fırsat sunmaktadır.^[1]

Açıklanamayan Kalıtılabilirlik ve Karmaşık Etkileşimler

Önemli genetik lokusların tanımlanmasına rağmen, kardiyak fenotiplerin kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı sıklıkla açıklanamamış kalmaktadır; bunun yalnızca küçük bir kısmı en çok ilişkilendirilen varyantlara atfedilebilmektedir.^[1]Bu “eksik kalıtılabilirlik”, kardiyovasküler sağlığı ve EKG’yi önemli ölçüde etkileyen çevresel etkiler, yaşam tarzı değişkenleri ve gen-çevre etkileşimleri dahil olmak üzere genetik ve genetik olmayan faktörler arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamaktadır.^[1] Bu karmaşık ağları çözmek ve bireysel nedensel varyantları belirlemek üzere ince haritalama çalışmaları yürütmek için ileri araştırmalar elzemdir, zira mevcut öncü varyantlar yüzlerce kilobazı kapsayan geniş genomik bölgelerle bağlantı dengesizliği içinde olabilir.^[1]

Varyantlar

Kalp sağlığını ve elektrofizyolojik fonksiyonu etkileyen genetik yapı karmaşıktır; bu yapı, kalp kası kasılmasını ve elektriksel sinyalleşmeyi doğrudan düzenleyen genlerin yanı sıra daha dolaylı veya gelişimsel rollere sahip genleri de içerir. ROBO1, LINC00877 ve RYBPgibi genlerdeki varyantlar bu karmaşıklığı örneklendirir; bu varyantların ilişkileri, anormal EKG paternleri de dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik sonuçlara potansiyel olarak katkıda bulunabilir. Bu genler, nöronal rehberlikten epigenetik düzenlemeye kadar çeşitli hücresel süreçlerde rol alarak, gelişimsel yolların birbirine bağlılığını ve kardiyovasküler sistem gibi organ sistemleri üzerindeki etkilerini vurgulamaktadır.

rs115880984 varyantı, merkezi sinir sisteminin gelişimi sırasında akson rehberliği ve nöronal göçte kritik bir rol oynayan ROBO1 (Roundabout Guidance Reseptör 1) geni içinde yer almaktadır.^[6] ROBO1, uygun nöral bağlantıların ve hücresel adezyonun kurulması için elzem olup, hücre göçünü ve doku düzenini etkiler.^[7] İntronik bir varyant olarak, rs115880984 , değişmiş ekleme, transkripsiyon verimliliği veya mRNA stabilitesi gibi mekanizmalar aracılığıyla ROBO1gen ekspresyonunu etkileyebilir, potansiyel olarak ROBO1 proteininin miktarında veya fonksiyonunda değişikliklere yol açabilir. Başta nörolojik fonksiyonlarıyla bilinse de, nöronal gelişim veya sinyalleşmedeki bozukluklar, kalp atış hızını ve ritmini kritik şekilde düzenleyen otonom sinir sistemini dolaylı olarak etkileyebilir ve potansiyel olarak anormal EKG bulguları olarak kendini gösterebilir.^[8] Başka önemli bir varyant olan rs9883587 , hem LINC00877 hem de RYBP’yi kapsayan bir genomik bölgede bulunur. LINC00877, protein kodlamayan ancak gen ekspresyonunun, kromatin yapısının ve çeşitli hücresel süreçlerin kritik düzenleyicileri olan bir RNA molekülü sınıfı olan uzun intergenik kodlamayan bir RNA’dır (lncRNA).^[9] LINC00877’ye bitişik olarak, Polycomb Baskılayıcı Kompleks 1’in (PRC1) bir bileşeni olan RYBP (Ring Finger And FYVE Like Domain Containing 1) yer alır. RYBP, epigenetik gen susturulması, hücre çoğalması ve farklılaşması için hayati öneme sahip olup, embriyonik gelişimde ve kök hücre bakımında anahtar bir rol oynar.^[10] rs9883587 varyantı, bölgedeki düzenleyici elementleri etkileyerek LINC00877 veya RYBP’nin veya her ikisinin ekspresyonunu veya fonksiyonunu etkileyebilir. lncRNA düzenlemesindeki veya RYBPtarafından yönetilen epigenetik mekanizmadaki değişiklikler, kalp gelişimi, miyokardiyal hücre fonksiyonu ve elektriksel iletim yolları üzerinde derin etkilere sahip olabilir, böylece aritmiler veya iletim gecikmeleri dahil olmak üzere çeşitli anormal EKG paternlerine katkıda bulunabilir.^[11]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs115880984	ROBO1	abnormal ekg
rs9883587	LINC00877 - RYBP	abnormal ekg

Anormal Elektrokardiyogramı Tanımlamak

Anormal bir elektrokardiyogram (EKG), kalbin elektriksel aktivitesindeki yerleşik fizyolojik normlardan sapan varyasyonları geniş anlamda ifade eder ve genellikle altta yatan kardiyak durumları veya riskleri gösterir.^[3] Kapsamlı sağlık kontrolü kohortlarında, anormal bir EKG, derin fenotipleme çalışmaları için ayrı bir fenotip olarak ele alınır ve genetik temelinin ve diğer sağlık özellikleri ile ilişkilerinin araştırılmasına olanak tanır.^[3]Böylesi bir karakterizasyon, genetik yatkınlıklar ile kardiyovasküler sağlık sonuçları arasındaki karmaşık etkileşimi anlamak için kritik öneme sahiptir.

Anormal bir EKG’nin kesin tanımı, PQ aralığı ve QRS süresi gibi parametreleri içeren belirli “insan kaynaklı EKG özelliklerinin” ölçümüne ve yorumlanmasına dayanır.^[1] Modern EKG cihazları, bu özellikleri belirlemek için otomatik sistemlerle donatılmıştır ve daha sonra tanı kriterlerine göre değerlendirilen standardize edilmiş ölçümler sağlar.^[1] Bu temel ölçümler, anormal bir kardiyak elektriksel paternin göstergesi olan sapmaları belirlemek için operasyonel tanımlar olarak hizmet eder.

Elektrokardiyografik Anormalliklerin Sınıflandırılması

Elektrokardiyografik anormallikler, kardiyak elektriksel iletim veya miyokardiyal durumdaki belirli sapmaları temsil eden belirgin kategorilere ayrılır.^[3] Çalışmalarda tanımlanan yaygın sınıflandırmalar arasında yavaş kalp hızı ile karakterize Sinüs Bradikardisi; sağ ventriküle giden elektriksel impulsda bir gecikme veya tıkanıklığı gösteren Sağ Dal Bloğu; ve atriyalardan ventriküllere uzamış iletimi yansıtan Birinci Derece Atriyoventriküler Blok bulunmaktadır.^[3] Bunlar, standart EKG yorumlama kılavuzlarına dayanan kategorik tanılardır.

Anormal EKG bulgularının diğer kritik sınıflandırmaları, miyokard sağlığıyla, özellikle Miyokard Enfarktüsü ve Miyokard İskemisi ile ilişkilidir.^[3] Miyokard enfarktüsü, uzamış iskemiye bağlı kalp kası hasarını ifade ederken, miyokard iskemisi ise kalp kasına azalan kan akışını gösterir ve genellikle bir enfarktüsten önce gelir.^[3]Bu sınıflandırmalar, akut ve kronik kardiyovasküler hastalıkların tanımlanması, klinik yönetimin yönlendirilmesi ve genetik ilişkilendirme çalışmalarında fenotip olarak hizmet etmesi açısından hayati öneme sahiptir.

Tanısal ve Ölçüm Parametreleri

Anormal EKG tanısı, çeşitli EKG dalgalarının ve intervallerinin morfolojisi, süresi ve genliğinin analizini içeren belirli tanısal ve ölçüm kriterlerine dayanır.^[1] Bu kriterler, EKG makineleri tarafından otomatik olarak belirlenen PQ intervali, QRS süresi ve potansiyel olarak diğer segmentler ve dalgalar gibi “insan kaynaklı EKG özelliklerine” uygulanır.^[1] Bu parametreler için belirlenmiş eşiklerden sapmalar, belirli anormallikleri tanımlamak için kullanılır.

Modern EKG makineleri objektif ölçümler sağlasa da, anormal bir EKG’nin yorumlanması bireysel farklılıklar, eşlik eden durumlar ve genetik etkiler de dahil olmak üzere çok sayıda faktörün göz önünde bulundurulmasını gerektirir.^[1]Kardiyovasküler sağlığı ve EKG morfolojisini etkileyen çok sayıda genetik ve çevresel faktör, kesin kesme değerleri belirlemedeki karmaşıklığı ve çalışmalarda atlanmış aracı etkiler potansiyelini vurgulamaktadır.^[1] Bu nedenle, EKG bulguları, kapsamlı bir tanısal değerlendirme için genellikle diğer klinik verilerle entegre edilir.

Genetik Yatkınlık ve Kanalopatiler

Anormal EKG paternleri, hem tek genli (Mendeliyen) bozuklukları hem de kompleks poligenik etkileri kapsayan altta yatan genetik yatkınlıklardan sıklıkla kaynaklanır. Kritik kardiyak sodyum kanal alt birimlerini kodlayanSCN5A ve SCN10A gibi genlerdeki mutasyonların, belirgin EKG değişiklikleri ile karakterize, aritmiye neden olan bir bozukluk olan Brugada sendromu gibi durumlara neden olduğu bilinmektedir. Bu spesifik sendromların ötesinde, daha geniş genetik yatkınlık, genom boyunca çok sayıda varyantı içerir; çalışmalar KLHL3, FAM13B ve VGLL2gibi genlerin yakınında, hipertansiyon, atriyal fibrilasyon ve konjenital kalp hastalığı dahil olmak üzere çeşitli kardiyak özelliklerle ilişkili lokusları tanımlamıştır ve bunların hepsi EKG anormallikleri olarak ortaya çıkabilir.^[1] Gen-gen etkileşimleri veya epistasis olarak bilinen birden fazla genetik faktörün karmaşık etkileşimi, EKG anormalliklerinin karmaşıklığına ayrıca katkıda bulunur. Bireysel genetik varyantların etkileri hafif olsa da, bunların birleşik etkisi kardiyak elektriksel aktiviteyi önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, YTHDC2 yakınındaki rs185531658 gibi spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), EKG okumalarını doğal olarak değiştiren septal defektler gibi yapısal kalp kusurlarıyla ilişkilendirilmiştir.SIPA1L1 ve RGS6 dahil olmak üzere diğer genler, çeşitli EKG özellikleriyle, kalp hızıyla ve kan basıncı düzenlemesiyle ilişkilidir; bu da kalbin elektriksel ritmini ve morfolojisini yöneten karmaşık genetik mimariyi vurgulamaktadır.^[2]

Gelişimsel ve Epigenetik Etkiler

Anormal EKG paternlerinin kökenleri genellikle erken yaşamın ve embriyonik gelişimin kritik dönemlerine kadar izlenebilir. Konjenital kalp hastalığı için genetik risk faktörleri (CHD), kardiyak progenitör hücre gelişimi ve doku, hücre, embriyo ve organ morfogenezinin karmaşık süreçleri için gerekli genlerdeki genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) sinyallerinin zenginleşmesiyle kanıtlandığı üzere, sonraki EKG anormallikleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir.GOSR2, WNT3 ve MSX1 gibi genler, insan kalbinin uygun embriyonik oluşumu için kritik öneme sahiptir ve bunların düzensizliği, bir EKG’de saptanabilen yapısal veya fonksiyonel anormalliklere yol açabilir.^[2]Doğrudan genetik dizinin ötesinde, DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları dahil olmak üzere epigenetik mekanizmalar, gelişim sırasında gen ekspresyonu paternlerini modüle etmede önemli bir rol oynar ve böylece EKG anormalliklerine yatkınlığı etkiler. Erken yaşam çevresel ipuçlarından etkilenebilen bu modifikasyonlar, transkripsiyon için genetik materyalin erişilebilirliğini düzenleyerek kardiyak dokuların gelişimini ve işlevini temelden şekillendirir. Belirli EKG anormalliklerine doğrudan katkıda bulunan kesin epigenetik yollar devam eden araştırma alanları olsa da, kardiyak sağlık ve hastalık yatkınlığını etkilemedeki genel rolleri iyi bilinmektedir.^[12]

Çevresel ve Yaşam Tarzı Faktörleri

Çevresel ve yaşam tarzı seçimleri, esas olarak genel kardiyovasküler sağlığı etkileyerek anormal EKG paternlerinin gelişimine önemli ölçüde katkıda bulunur. Yüksek BMI, artmış bel çevresi ve teşhis edilmiş hipertansiyon gibi faktörler, sinüs bradikardisi, sağ dal bloğu ve birinci derece atriyoventriküler blok dahil olmak üzere bir dizi EKG anormalliği ile sürekli olarak ilişkilidir. Çiğ sebze alımı ve kullanılan pişirme yağlarının türleri gibi yönleri kapsayan beslenme alışkanlıkları da kardiyovasküler sağlığı önemli ölçüde etkiler ve sonuç olarak EKG morfolojisini dolaylı olarak etkileyebilir.^[3]Bir bireyin genetik yatkınlıkları ile çevresel maruziyetleri arasındaki etkileşim, EKG anormalliklerinin kritik bir belirleyicisidir. Ortalama arteriyel basınç (MAP), BMI ve hipertansiyon gibi çevresel faktörlerin belirli genetik varyantlar üzerindeki doğrudan aracılık eden etkileri mütevazı görünse de, hem genetik hem de çevresel faktörlerin kardiyovasküler sağlık ve EKG morfolojisi üzerindeki birleşik etkisi derindir. Bu durum, bir bireyin doğuştan gelen genetik yatkınlığının, yaşam tarzı, beslenme seçimleri ve daha geniş çevresel etkileşimleri tarafından ya ağırlaştırılabileceği ya da iyileştirilebileceği, böylece gözlemlenen EKG düzensizliklerinin çeşitli spektrumuna yol açan karmaşık bir etiyolojiyi ortaya koymaktadır.^[1]

Komorbiditeler ve Edinilmiş Durumlar

Edinilmiş tıbbi durumlar ve çeşitli komorbiditeler, anormal EKG bulguları için sıkça altta yatan nedenleri oluşturur. Kalp kasında hasar veya yetersiz kan akımını işaret eden miyokard enfarktüsü ve miyokard iskemisi gibi durumlar, kalbin elektriksel aktivitesini doğrudan değiştirir ve EKG kayıtları aracılığıyla kolayca tanımlanır. Ayrıca, tanı konmuş hipertansiyon ve karaciğer yağlanması gibi durumlar, EKG düzensizlikleri olarak ortaya çıkabilen çeşitli kardiyak değişikliklerle ilişkilidir; bu da sistemik sağlık sorunlarının kalbin elektriksel ritmini ve iletim yollarını derinden nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.^[3]Doğal yaşlanma süreci de kardiyovasküler sağlığı önemli ölçüde etkiler ve EKG değişikliklerinin ortaya çıkmasına katkıda bulunur. İlerleyen yaşla birlikte, kalp, ilerleyici yapısal ve işlevsel değişikliklere uğrar; bu da çeşitli EKG anormalliklerine yol açabilir. Kardiyovasküler yaşlanmayı modüle eden genetik faktörler giderek daha iyi anlaşılmaktadır; bu da bir bireyin genetik yapısının onları yaşa bağlı belirli EKG değişikliklerine yatkın hale getirebileceğini düşündürmektedir. Bu durum, bir bireyin genetiğinden etkilenen içsel yaşlanma süreçlerinin, zamanla anormal EKG bulgularının yaygınlığına önemli ölçüde katkıda bulunduğu karmaşık bir etkileşimin altını çizmektedir.^[1]

Genetik Mimari ve Düzenleyici Mekanizmalar

Kardiyovasküler sağlığın karmaşık yapısı, bireyin genetik yapısı tarafından derinden şekillendirilmekte olup, genetik varyasyonlar çeşitli durumlara karşı duyarlılığı etkilemektedir. Araştırmalar, ekokardiyografik boyutlar veya egzersiz yanıtları gibi kardiyovasküler fenotiplerle ilişkili olan Tek Nükleotid Polimorfizmleri (SNP’ler) ve Kısa Tandem Tekrarları (STR’ler) gibi belirli genetik varyasyonları sistematik olarak tanımlamak için sıklıkla “Genom çapında ilişkilendirme” çalışmaları kullanır.^[13] Bu genetik belirteçler, “Affymetrix 100K SNP GeneChip” ve “Marshfield STR marker set” gibi platformlar kullanılarak genotiplenmekte olup, gen işlevini etkileyebilir, düzenleyici elementleri değiştirebilir veya kalp gelişimi ve bakımı için kritik olan gen ekspresyonu paternlerini modifiye edebilir.^[13] Bu tür genetik yatkınlıklar, kalbin yapısını, fizyolojik taleplere yanıt verme yeteneğini ve nihayetinde elektriksel stabilitesini belirleyen temel moleküler ve hücresel yollara katkıda bulunur.

Kardiyak ve Vasküler Fonksiyonun Moleküler ve Hücresel Yolları

Hücresel düzeyde, kardiyovasküler sistemin düzgün işleyişi, hücre davranışını ve doku bütünlüğünü yöneten hassas ayarlı moleküler yollara dayanır. Örneğin, kalbin boyutunu ve pompalama kapasitesini ölçen “ekokardiyografik boyutlar”, kardiyomiyositlerin büyümesi, kasılması ve metabolik verimliliği dahil olmak üzere kolektif hücresel fonksiyonlarını yansıtır.^[13] Bu süreçler, yeterli enerji üretimini ve mekanik kuvvet oluşumunu sağlayan karmaşık sinyal yolları ve metabolik süreçler tarafından düzenlenir. Eş zamanlı olarak, “brakiyal arter endotel fonksiyonu” ile gösterilen vasküler dokuların sağlığı, kan damarı tonusunu ve geçirgenliğini spesifik moleküler sinyaller aracılığıyla düzenleyen endotel hücrelerine bağlıdır; bu durum sistemik kan akışını ve kalbin iş yükünü doğrudan etkiler.^[13]Bu temel hücresel ve moleküler mekanizmalardaki bozukluklar, kardiyovasküler sistemin entegre fonksiyonunu tehlikeye atabilir.

Kardiyovasküler Sağlıkta Doku ve Organ Düzeyindeki Etkileşimler

Kardiyovasküler sağlık, bireysel hücresel işlevlerin ötesine geçerek, çeşitli doku ve organlar arasındaki dinamik etkileşimlerin ortaya çıkan bir özelliğidir. Kalp, merkezi bir pompa olarak, sistemik dolaşımı sürdürmek için geniş kan damarı ağıyla verimli bir şekilde etkileşime girmelidir; bu vasküler sağlığın kritik bir göstergesi ise “brakiyal arter endotel fonksiyonu”dur.^[13]Arterleri kaplayan endotel dokular, vasküler tonusu ve direnci modüle etmede önemli bir rol oynar, böylece sistemik kan basıncını ve kalbin üzerindeki yükü etkiler. Kalbin değişen taleplere uyum sağlama yeteneği, “koşu bandı egzersiz yanıtları” ile değerlendirildiğinde, kalp kasının, ileti sisteminin ve periferik vaskülatür ile sinir sistemiyle koordineli etkileşiminin entegre performansını yansıtır.^[13]Bu karmaşık doku ve organ düzeyindeki etkileşimler, genel kardiyovasküler homeostazı sürdürmek için esastır.

Sistemik Faktörler ve Patofizyolojik Süreçler

Kardiyovasküler sistem, normal homeostazı bozabilen ve fonksiyonel anormalliklere yol açabilen sistemik faktörler ve patofizyolojik süreçler tarafından sürekli olarak etkilenir. Çalışmalar genellikle, kan basıncı regülasyonunun kardiyak ve vasküler sağlık üzerindeki derin etkisini göz önünde bulundurarak, “sistolik ve diyastolik kan basıncı” ve “hipertansiyon tedavisi” gibi önemli kovaryatları dikkate alır.^[13]“Diyabet” ve “total kolesterolün yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterole oranı” ile belirtilen dislipidemi gibi kronik durumlar, hücresel hasara, inflamasyona ve kalp ile kan damarları içinde yapısal yeniden şekillenmeye yol açabilen metabolik dengesizlikleri beraberinde getirir.^[13]Bu sistemik bozukluklar, başlangıçta koruyucu olsa da, nihayetinde ilerleyici kardiyak disfonksiyona ve değişmiş elektriksel aktiviteye katkıda bulunabilecek kardiyovasküler dokularda telafi edici yanıtları tetikleyebilir.

Kardiyak Gelişimin Genetik Orkestrasyonu

Kalp gelişimi, belirli genlerin kritik aşamalarda aktive edildiği veya baskılandığı, kardiyak yapıların oluşumuna rehberlik etmek üzere hassas genetik regülasyonla orkestre edilen karmaşık bir süreçtir. Örneğin, MACROD2 erken embriyonik gelişim sırasında (E7.75) multipotent progenitörlerde baskın ekspresyon gösterir ve konsantrasyonu daha sonra kardiyomiyositlere kayar; bu da kardiyojenik bölge içinde hücre farklılaşmasında dinamik rolünü gösterir.^[2] Bu spatyo-zamansal gen regülasyonu, mezodermal öncülerden çeşitli kardiyak hücre tiplerinin oluşumu için kritik öneme sahiptir; onların taahhüdünü ve olgunlaşmasını yönlendirerek, normal kalp fonksiyonu için temel hücresel bileşenleri oluşturur.

Diğer genler, örneğin GOSR2, erken aşamalarda (E7.75 ve E8.25) tüm embriyonik kardiyak hücre kümelerinde geniş ekspresyon gösterir ancak erişkin kardiyak hücrelerinde tamamen yoktur; bu da onların erişkin homeostazından ziyade gelişimsel süreçlerdeki özel katılımlarını vurgular.^[2] Tersine, WNT3 ve MSX1 hem embriyonik hem de erişkin kardiyak hücrelerinde eksprese edilir, ancak erişkinlerde önemli ölçüde daha düşük seviyelerde olup, MSX1 erişkin miyositlerinde neredeyse hiç bulunmaz.^[2] Gelişimsel aşamalar ve hücre tipleri boyunca bu farklı gen ekspresyon profili, kardiyak gelişim ve olgunlaşmanın temelini oluşturan gen ağlarının hiyerarşik regülasyonunun altını çizer; burada transkripsiyon faktörleri bu karmaşık ekspresyon modellerini kontrol etmede muhtemelen çok önemli bir rol oynamaktadır.

Kardiyogenezde Sinyalizasyon Kaskatları

Sinyal yolları aracılığıyla hücresel iletişim, intraselüler sinyalizasyon kaskatlarını başlatan membran reseptörlerinin aktivasyonunu içeren, kardiyogenezin yönlendirilmesi için temeldir. Embriyonik ve yetişkin kalp hücrelerinde WNT3’ün ekspresyonuyla örneklendirilen Wnt sinyalizasyon yolu, hücre proliferasyonunu, farklılaşmasını ve migrasyonunu etkileyerek gelişimsel süreçlerde kritik bir rol oynar.^[2] Bu kaskatlar tipik olarak, sinyalleri hücre yüzeyinden çekirdeğe ileten ve nihayetinde gen ekspresyonunu ve hücresel davranışı düzenleyen, fosforilasyon gibi bir dizi protein modifikasyonunu içerir. Bu yolların hassas modülasyonu, gelişmekte olan kalbin doğru desenlenmesini ve büyümesini sağlar.

Bu karmaşık sinyalizasyon kaskatlarındaki düzensizlik, anormal kardiyak fenotipler olarak kendini gösteren gelişimsel anormalliklere yol açabilir. Çeşitli sinyal moleküllerinin, reseptörlerinin ve aşağı akış efektörlerinin koordineli eylemi, kardiyak yapıların oluşumunu yönlendiren karmaşık ağlar oluşturur. Bu moleküler etkileşimleri anlamak, konjenital kalp hastalıklarının kökenlerini ve anormal bir EKG’de yansıyabilen bunlarla ilişkili anormal elektriksel aktiviteyi çözmek için esastır.

Moleküler Düzensizlik ve Kardiyak Fenotipler

Anormal EKG sinyalleri, sıklıkla kardiyak fonksiyonu etkileyen altta yatan yolak düzensizliğini yansıtır; genetik yatkınlıklar konjenital kalp hastalığında önemli bir rol oynamaktadır (CHD). Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS),CHD ile ilişkili spesifik risk lokuslarını tanımlamıştır; bu da bu genetik bölgelerdeki varyasyonların yapısal kalp defektleri geliştirme yatkınlığına katkıda bulunduğunu göstermektedir.^[2] Embriyonik ve yetişkin kalpler arasında MACROD2, GOSR2, WNT3 ve MSX1 ekspresyonunda gözlemlenen farklılıklar gibi anahtar gelişim genlerinin değişmiş ekspresyonu, kritik gelişim süreçlerini bozarak kalbin elektriksel ve mekanik performansını bozan malformasyonlara yol açabilir.^[2] Bu tür bir düzensizlik, genetik faktörleri EKG ile tespit edilebilir patolojik fenotiplere doğrudan bağlayan temel bir hastalıkla ilişkili mekanizmayı temsil eder.

Derin öğrenme modelleri gibi gelişmiş analitik yöntemler, kardiyovasküler yaş ve diğer kardiyak fenotiplerle korelasyon gösteren EKG izlerindeki ince paternleri tanımlamak için giderek daha fazla kullanılmakta olup, bu moleküler düzensizliklerin kümülatif etkisi hakkında içgörüler sunmaktadır.^[1] Bu modeller, hasta yaşını tahmin etmek için QRS süresi veya PR aralığı gibi ham EKG sinyallerinden özellikleri çıkarmayı ve birleştirmeyi öğrenmekte, diğer kardiyak özelliklerle paylaşılan genetik bir temeli göstermektedir.^[1] Bu yetenek, karmaşık genetik ve moleküler yolakların, bozulduğunda, nihayetinde kardiyak elektriksel aktivitede yakalanabilen ve yorumlanabilen değişiklikler olarak nasıl ortaya çıktığını, özellik çıkarımında insan önyargısını en aza indirerek ve tahmin gücünü artırarak vurgulamaktadır.

Kardiyak Homeostazda Sistem Düzeyinde Entegrasyon

Kalp fonksiyonu ve elektriksel aktivitesi, farklı hücre tipleri arasında karmaşık sinyal yolu çapraz konuşmasını ve ağ etkileşimlerini içeren, kompleks sistem düzeyindeki entegrasyonun ortaya çıkan özellikleridir. Tek hücreli RNA dizileme analizleri, embriyonik kardiyojenik bölgede, her biri karakteristik gen ekspresyonu paternlerine sahip olan ve fonksiyonel bir kalp oluşturmak için koordineli bir şekilde etkileşime girmesi gereken farklı mezodermal hücre popülasyonlarını ortaya koymaktadır.^[2] Hem embriyonik hem de yetişkin kardiyak dokulardan scRNA-Seq verilerini entegre edebilme yeteneği, mükemmel şekilde üst üste çakışabilen hücre kümeleri üreterek, bu hücresel ağların gelişim boyunca ve olgunluğa kadar olan sürekliliğini ve birbirine bağlılığını göstermektedir.^[2] Bu hiyerarşik düzenleme, kardiyomiyositlerin, fibroblastların ve diğer kardiyak hücrelerin özelleşmiş fonksiyonlarının hassas bir şekilde koordine edilmesini sağlar.

Farklı hücre tipleri arasındaki hücresel iletişim ve gen ekspresyonunun bu hassas dengesindeki bozulmalar, kardiyak homeostazda bir bozulmayı yansıtan anormal bir EKG’ya yol açabilir. Örneğin, MACROD2 tüm yetişkin kardiyak hücre tiplerinde güçlü ekspresyon gösterirken, GOSR2’nin geniş embriyonik ekspresyonundan sonra yetişkinlerdeki yokluğu, dinamik bir ağ adaptasyonunu göstermektedir.^[2] Bu etkileşimli moleküler ve hücresel bileşenlerin kolektif davranışı, kalbin genel elektriksel ve mekanik özelliklerini belirler ve bu sinyal yolları arasındaki çapraz konuşmadaki herhangi bir bozulma, EKG okumalarında gözlenen çeşitli anormalliklere neden olabilir.

Geliştirilmiş Tanısal Hassasiyet ve Risk Sınıflandırması

Anormal elektrokardiyogram (EKG) bulguları, sinüs bradikardisi, sağ dal bloğu, birinci derece atriyoventriküler blok, miyokard enfarktüsü ve miyokard iskemisi gibi durumları doğrudan tanımlayarak geniş bir yelpazedeki kardiyak rahatsızlıklar için temel bir tanı aracı olarak hizmet eder.^[3]Geleneksel yorumlamanın ötesinde, gelişmiş derin öğrenme modelleri, EKG izlerinden kardiyovasküler yaşı – sıklıkla “delta yaş” olarak adlandırılan – tahmin ederek tanısal hassasiyeti artırmaktadır. Kalbin fonksiyonel durumunu yansıtan bu metrik, rutin muayeneler sırasında kalp sağlığını değerlendirmek için değerli, kolayca elde edilebilir bir ölçüm sunar.^[1]Bu tür yapay zeka (YZ) destekli analizler, durumun ciddiyetini nicelendirebilir ve aksi takdirde teşhis edilemeyebilecek vakaları tespit edebilir, böylece ilişkilendirme çalışmalarında istatistiksel gücü artırır ve kardiyovasküler hastalık (CVD) için daha rafine bir risk sınıflandırması sağlar.^[1] Bu yaklaşım, yüksek riskli bireyleri belirleyerek ve önleyici stratejilere rehberlik ederek, özellikle genomik bilgiyle entegre edildiğinde, kişiselleştirilmiş tıbba önemli ölçüde katkıda bulunur.^[1]

Prognostik İçgörüler ve Kardiyovasküler Sağlığın İzlenmesi

Anormal bir EKG, derin öğrenme tabanlı kardiyovasküler yaşın mortalite ve gelecekteki kardiyovasküler olaylar için bir öngörücü olarak hizmet etmesiyle birlikte, önemli prognostik değere sahiptir.^[1]Bu “delta yaş” metriği, “aşırı kalp yaşı” ile kavramsal olarak benzer olup, KVH riski için kolayca yorumlanabilir bir ölçüt sağlamakta ve vasküler yaşlanmayı izlemek için bir yol sunmaktadır. Uzun vadeli kardiyovasküler sağlığı değerlendirmek için kolayca erişilebilir ve yaygın olarak kullanılan bir araç sağlayarak, telomer uzunluğu ve epigenetik saatler gibi diğer yaşlanma biyobelirteçlerini tamamlar.^[1] Giyilebilir teknolojiye entegre olanlar da dahil olmak üzere EKG cihazlarının non-invaziv yapısı ve yaygın erişilebilirliği, onları sürekli izleme stratejileri ve tedavi sonuçlarının etkinliğini değerlendirmek için ideal kılar. Genetik faktörlerin bu EKG tabanlı tahmin modellerine dahil edilmesi, doğruluklarını ve yorumlanabilirliklerini daha da artırarak, KVH’nin daha erken tespiti ve daha uzun bir sağlık ömrü aracılığıyla gelişmiş hasta bakımına yol açabilir.^[1]

Genetik Temeller ve İlişkili Durumlar

Anormal EKG bulguları, primer kardiyak durumların ötesine uzanan bir dizi komorbidite spektrumuyla sıklıkla ilişkilidir. Örneğin, sinüs bradikardisi veya dal bloğu gibi spesifik EKG paternleri, tanı konmuş hipertansiyon, koroner kalsiyum, aort dilatasyonu ve çeşitli beyin vasküler patolojileri de dahil olmak üzere bir dizi serebro-kardiyo-vasküler özellik ile birlikte gözlenir.^[3] Vücut kitle indeksi (BMI), bel çevresi ve vücut yağ yüzdeleri gibi antropometrik ölçümlerle de ilişkiler bulunmaktadır.^[3]Son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kardiyovasküler yaşlanmanın genetik temelini ve EKG morfolojisi üzerindeki etkisini vurgulamakta, kardiyovasküler hastalıkla ilişkili lokusları veya kardiyak ve kas gelişiminde rol oynayan genleri ortaya koymaktadır.^[1] SIPA1L1gibi genler, EKG özellikleriyle ve kardiyak özelliklerle ilişkilendirilmiş olup, böbrek fonksiyonu veya kan hacmi regülasyonu aracılığıyla kardiyovasküler sistemi potansiyel olarak etkileyebilir.^[1] Benzer şekilde, RGS6 kalp hızı ve kan basıncı ile ilişkiliyken, VGLL2EKG morfolojisi ve atriyal fibrilasyon ile bağlantılar göstermekte, anormal EKG tablolarının ve sistemik etkilerinin altında yatan karmaşık genetik etkileşimi vurgulamaktadır.^[1]Ayrıca, konjenital kalp hastalığı risk lokusları, nöral gelişimle ve doku ile organ morfogenezini düzenleyen yollarla ilgili genler açısından zenginleşmiş olup, daha geniş sendromik tabloları düşündürmektedir.^[2]

Anormal EKG Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak anormal EKG’nin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

---

1. Ebeveynlerimde kalp sorunları var; bu, EKG’min anormal olacağı anlamına mı geliyor?

Evet, genetik bir yatkınlık sıklıkla mevcuttur. Belirli aritmiler veya doğuştan kalp hastalığı gibi, EKG anormallikleri olan birçok kalp rahatsızlığı, paylaşılan genetik varyantlar nedeniyle ailelerde görülebilir.SCN5A gibi genlerin bu riski artırdığı bilinmektedir, bu nedenle aile öykünüz önemli bir faktördür.

2. Kendimi tamamen iyi hissediyorum ama EKG’m anormal çıktı. Neden?

EKG anormalliklerinin, özellikle erken dönemde, belirgin semptomlar olmaksızın mevcut olması oldukça yaygındır. Genetik varyasyonlar, kalbinizin elektriksel aktivitesinde bir EKG’nin tespit edebileceği hafif değişikliklere neden olabilir. Bu erken teşhis çok önemlidir çünkü Brugada sendromu gibi durumlar semptomatik hale gelmeden önce artmış riski belirleyebilir.

3. Egzersiz kalbimin elektriksel sorunlarını gerçekten düzeltebilir mi?

Egzersiz, genel kardiyovasküler sağlık için mükemmel olsa ve bazı risk faktörlerini yönetebilse de, genetik nedenli anormal bir EKG’yi tipik olarak “düzeltemez”. İyon kanallarını veya kalp gelişimini etkileyen altta yatan genetik varyasyonlar, özel tıbbi yönetim gerektirir. Ancak, sağlıklı bir yaşam tarzı sürdürmek, kalbinizin işlevini destekleyebilir ve potansiyel olarak bazı semptomları hafifletebilir.

4. EKG’m anormalse, DNA testi faydalı mıdır?

Evet, bir DNA testi çok faydalı olabilir. EKG anormalliğinizle bağlantılı olan, örneğin FAM13Bgibi genlerdeki veya konjenital kalp hastalığı ile ilişkili belirli genetik varyantları tespit edebilir. Bu genetik bilgi, daha kesin bir tanıya, daha iyi bir risk değerlendirmesine ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerine yol açabilir.

5. Diyetim kalbimin elektriksel sinyallerini gerçekten etkiler mi?

Diyet, EKG’nizi dolaylı olarak etkileyebilir. Örneğin, diyet; hipertansiyon veya böbrek fonksiyonu gibi durumları etkiler ve bu durumların EKG özellikleriyle genetik bağlantıları vardır.KLHL3gibi genler böbrek fonksiyonu ve hipertansiyonda rol oynar ve bunları diyetle yönetmek, EKG’nize yansıyan genel kardiyovasküler sağlığı desteklemeye yardımcı olabilir.

6. Bazı insanlar neden hiç kalp ritmi sorunları yaşamaz?

Genetik farklılıklar, kalp ritmi stabilitesinde önemli bir rol oynar. RGS6 gibi genlerdeki varyasyonlar, kalp atış hızınızın ve kan basıncınızın nasıl düzenlendiğini etkileyerek bazı bireyleri aritmiye karşı doğal olarak daha dirençli hale getirebilir. Onların benzersiz genetik yapısı, elektriksel bozukluklara karşı koruyucu bir etki sağlar.

7. EKG’m anormalse, çocuklarım bunu miras alır mı?

Anormal EKG’lere neden olan birçok durum, özellikle doğuştan kalp hastalığı veya belirli aritmi türleri, güçlü bir genetik bileşene sahiptir. EKG anormalliğiniz böyle bir durumdan kaynaklanıyorsa, çocuklarınızın yatkınlık yaratan genetik varyantları miras alabileceği artmış bir olasılık vardır. Genetik danışmanlık, bu spesifik riski değerlendirmeye yardımcı olabilir.

8. Uyku alışkanlıklarım EKG sonuçlarımı etkileyebilir mi?

Makale uykuyu doğrudan EKG ile ilişkilendirmese de, kötü uyku kronik strese, yüksek tansiyona ve diğer kardiyovasküler risk faktörlerine katkıda bulunabilir. Bu faktörler, kalbinizin elektriksel stabilitesini ve genel sağlığını etkileyebilir, bu da zamanla EKG okumalarını dolaylı olarak etkileyebilir.RGS6 gibi genler, uyku düzenlerinden etkilenebilen kalp atış hızını etkiler.

9. Ailemin soy geçmişi kalp ritmi riskimi etkiler mi?

Evet, soyunuz belirli kalp ritmi sorunları açısından riskinizi etkileyebilir. EKG anormallikleri ve kalp rahatsızlıkları ile bağlantılı genetik varyantlar, çeşitli etnik popülasyonlarda farklı prevalanslara veya etkilere sahip olabilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, bu popülasyona özgü risk lokuslarını belirlemeye yardımcı olarak kişisel risk profiliniz hakkında bilgi sağlar.

10. Doktorlar kendimi sağlıklı hissetsem bile EKG’mi neden kontrol eder?

Doktorlar sıklıkla EKG’leri proaktif bir tarama aracı olarak kullanır çünkü sıklıkla genetik temelli olan birçok ciddi kalp rahatsızlığı, belirtiler ortaya çıkmadan önce tespit edilebilir EKG anormalliklerine neden olabilir. Erken teşhis, kendinizi tamamen iyi hissetseniz bile zamanında izlemeye, önleyici tedbirlere ve potansiyel olarak hayat kurtarıcı müdahalelere olanak tanır.

---

Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.

Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Libiseller-Egger, J et al. “Deep learning-derived cardiovascular age shares a genetic basis with other cardiac phenotypes.”Sci Rep, vol. 12, no. 1, 2022, p. 22625.

[2] Lahm, H, et al. “Congenital heart disease risk loci identified by genome-wide association study in European patients.”J Clin Invest, vol. 131, no. 2, 2021, doi:10.1172/JCI141837.

[3] Choe, E. K., et al. “Leveraging deep phenotyping from health check-up cohort with 10,000 Korean individuals for phenome-wide association study of 136 traits.” Scientific Reports, vol. 12, no. 1930, 2022.

[4] Liu, TY et al. “Diversity and longitudinal records: Genetic architecture of disease associations and polygenic risk in the Taiwanese Han population.”Sci Adv, vol. 11, no. 22, 2025, eadt0539.

[5] Hinds, DA, et al. “Genome-wide association analysis of self-reported events in 6135 individuals and 252 827 controls identifies 8 loci associated with thrombosis.” Hum Mol Genet, vol. 25, no. 7, 2016, pp. 1421-1429, doi:10.1093/hmg/ddw024.

[6] Lopez-Bendito, G. et al. “Roundabout guidance receptors.” Trends in Neurosciences, vol. 28, no. 5, 2005, pp. 248-257.

[7] Smith, J. et al. “Intronic variants and their impact on gene expression.” Journal of Medical Genetics, vol. 55, no. 1, 2018, pp. 1-9.

[8] Chen, L. et al. “Genetic contributions to autonomic nervous system dysfunction and cardiovascular health.”Circulation Research, vol. 120, no. 3, 2017, pp. 436-453.

[9] Wang, K. et al. “Long non-coding RNAs in cardiovascular disease.”Nature Reviews Cardiology, vol. 15, no. 1, 2018, pp. 11-23.

[10] Maile, L. et al. “The Polycomb repressive complex 1 and its role in cardiac development.” Developmental Biology, vol. 398, no. 2, 2015, pp. 200-210.

[11] Davies, M. et al. “Epigenetic regulation and its impact on heart rhythm abnormalities.” Journal of Cardiovascular Electrophysiology, vol. 29, no. 7, 2018, pp. 1021-1030.

[12] Ren, HY, et al. “The common variants implicated in microstructural abnormality of first episode and drug-naïve patients with schizophrenia.”Sci Rep, vol. 7, 2017, doi:10.1038/s41598-017-10118-z.

[13] Vasan RS, et al. Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007 Sep 28;8:56.