Abelson Tirozin Protein Kinaz 2
Abelson tirozin-protein kinaz 2 (ABL2), aynı zamanda Abelson ile ilişkili gen (ARG) olarak da bilinen, çeşitli hücresel süreçlerde kritik roller oynayan reseptör olmayan bir tirozin kinazdır.
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”ABL2, ABL1’i de kapsayan reseptör dışı tirozin kinazların Abelson ailesine aittir. Bu kinazlar, hücre dışı ve hücre içi sinyalleri çeşitli hücresel yanıtlara dönüştürerek hücresel sinyal ağlarının ayrılmaz bileşenleridir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Moleküler düzeyde, ABL2 esas olarak aktin sitoiskeletini düzenlemede, hücre adezyonunu, hücre göçünü ve hücre şeklini etkilemede başlıca rol oynar. Etkilerini göstermek üzere çok sayıda adaptör proteini ve substrat ile etkileşime girer ve kinaz aktivitesi çeşitli yukarı akış sinyalleri tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir. Sitoiskelet dinamiklerindeki rolü aracılığıyla, ABL2 hücre hareketliliği, nörit büyümesi ve doku gelişimi gibi temel süreçlere katkıda bulunur.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”ABL2’nin düzensizliği veya anormal aktivitesi, birçok hastalığın patogenezinde ilişkilendirilmiştir. Hücre göçü ve invazyonundaki rolü, onu kanserin ilerlemesiyle, özellikle de hücrelerin primer tümörden ayrılarak uzak bölgelere yayıldığı metastaz bağlamında ilişkilendirmektedir. Ek olarak, sinir sistemindeki ekspresyonu ve nöronal gelişimdeki rolü göz önüne alındığında, değişmiş ABL2 sinyalizasyonu çeşitli nörolojik bozukluklara katkıda bulunabilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”ABL2’nin kesin işlevlerini ve düzenleyici mekanizmalarını anlamak, temel hücre biyolojisi ve hastalık mekanizmaları hakkındaki bilgimizi geliştirmek için hayati öneme sahiptir. Kanser metastazı gibi kritik patolojik süreçlerdeki rolü,ABL2’yi potansiyel bir terapötik hedef olarak konumlandırmaktadır. ABL2 ve ilişkili yolları üzerine yapılan araştırmalar, işlevinin bozulduğu veya anormal şekilde arttığı durumlarla mücadele etmek amacıyla aktivitesini modüle etmeyi hedefleyen yeni tedavilerin geliştirilmesine rehberlik edebilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), bu tür analizlerdeki kapsamlı çoklu test yükü göz önüne alındığında yaygın bir zorluk olan, mütevazı genetik etkileri saptama konusundaki istatistiksel güçlerinde kısıtlamalarla karşılaştı.[1] Bazı araştırmalar fenotipik varyasyonun daha büyük bir kısmını açıklayan ilişkileri tanımlamak için yeterli güç gösterirken, daha küçük genetik etkiler gözden kaçmış ve potansiyel olarak katkıda bulunan tüm genetik faktörlerin eksik anlaşılmasına yol açmış olabilir.[1]Sayısız tek nükleotid polimorfizmi (SNP) ve fenotip üzerinde gerçekleştirilen çok sayıda istatistiksel test, yanlış-pozitif ilişkilendirmelerin olasılığını artırmakta olup, muhafazakar anlamlılık eşiklerinin kullanılmasına rağmen, bazı orta derecede güçlü ilişkiler hala yanıltıcı bulguları temsil edebilir.[1] Dahası, başlangıç keşif aşamalarından veya daha küçük örneklemlerden tahmin edilen etki büyüklükleri şişirilmiş olabilir; bu da gerçek büyüklüklerini tespit etmek için daha büyük, bağımsız kohortlarda daha fazla doğrulamayı gerektirir.[2] Affymetrix 100K gen çipi gibi, birkaç araştırmada kullanılan genotipleme dizileri, insan genetik varyasyonunun geniş yelpazesinin yalnızca kısmi kapsamını sunarak, gerçek ilişkilerin gözden kaçmasına veya belirli aday genlerin kapsamlı bir şekilde incelenememesine neden olabilir.[1] Bu sınırlı kapsama, nedensel varyantlar veya onların güçlü vekilleri çip üzerinde mevcut değilse, daha önce bildirilen bulguların kesin replikasyonunu da zorlaştırdı.[1] Ek olarak, genellikle çoklu test yükünü azaltmak amacıyla alınan, yalnızca cinsiyet birleşik analizler yapma kararı, belirli fenotipler için erkeklere veya kadınlara özgü genetik ilişkilerin tespit edilememiş olabileceği anlamına geliyordu ve keşif kapsamını sınırlıyordu.[3]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar”Çeşitli çalışmalarda dikkat çekici bir sınırlama, ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökenli popülasyonlara odaklanılmasıdır.[4] Bazı araştırmalar bu belirli gruplar içindeki popülasyon stratifikasyonunu titizlikle ele alsa da, bulguların diğer etnik veya atasal popülasyonlara daha geniş genellenebilirliği büyük ölçüde keşfedilmemiş durumdadır.[5] Genetik etkiler, allel frekanslarındaki, bağlantı dengesizliği paternlerindeki ve çevresel maruziyetlerdeki farklılıklar nedeniyle çeşitli popülasyonlarda önemli ölçüde değişebilir; bu da bu sonuçların küresel ölçekte doğrudan uygulanabilirliğini potansiyel olarak sınırlayabilir.
Fenotiplerin kesin tanımı ve ölçümü, doğal bir değişkenlik ve karmaşıklık ortaya çıkarabilir. Bazı çalışmalar güvenilirliği artırmak için birden fazla incelemede özelliklerin ortalamasını alma gibi stratejiler kullansa da, belirli biyolojik özelliklerin içsel değişkenliği, ilişkilendirme tespitinin gücünü ve doğruluğunu hala etkileyebilir.[1] Dahası, genetik varyantların fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkileyebileceği kabul edilmektedir; bu da etkilerinin, çalışmaların kapsamı içinde tam olarak yakalanamayan veya analiz edilemeyen diğer genetik faktörler veya çevresel koşullar tarafından modüle edilebileceği anlamına gelir.[1] Bu bağlam bağımlılığı, daha geniş bir yelpazedeki etkileyen faktörler dikkate alınmaksızın evrensel olarak uygulanabilir genetik ilişkilendirmelerin belirlenmesindeki zorluğu vurgulamaktadır.
Hesaplanmayan Çevresel ve Genetik Etkileşimler ve Bilgi Açıklıkları
Section titled “Hesaplanmayan Çevresel ve Genetik Etkileşimler ve Bilgi Açıklıkları”Bu araştırmaların çoğunda kapsamlı bir şekilde incelenmeyen kritik bir alan, genetik varyantlar ile çevresel etkiler arasındaki karmaşık etkileşimdir.[1] Bazı çalışmalar, genetik ilişkilerin bağlama özgü olabileceğini ve çevresel faktörler tarafından modüle edilebileceğini kabul etse de —örneğin, ACE ve AGTR2ilişkilerinin diyet tuz alımına göre LV kütlesi ile bildirilen değişkenliği gibi— kapsamlı gen-çevre etkileşimi analizleri genellikle yapılmamıştır.[1] Bu eksiklik, bu karmaşık etkileşimlerle potansiyel olarak açıklanabilecek fenotipik varyasyonun önemli bir kısmının hesaba katılmamış kaldığını ve dolayısıyla karmaşık özellik kalıtımını tam olarak anlama zorluğuna katkıda bulunduğunu ima etmektedir.
Genetik bulguların kesin replikasyonu, ilişkilerin daha geniş gen bölgesi düzeyinde gözlemlenebildiği ancak farklı çalışmalarda tam olarak aynı SNP için tutarlı bir şekilde gözlemlenemediği devam eden zorluklar sunmaktadır.[6] Bu tutarsızlık, tek bir gen içindeki birden fazla nedensel varyanttan veya farklı çalışma popülasyonları arasındaki bağlantı dengesizliği modellerindeki farklılıklardan kaynaklanabilir.[6] İlk GWAS bulgularının nihai doğrulaması, temel biyolojik mekanizmaları açıklamak için bağımsız kohortlarda titiz replikasyon ve ardından fonksiyonel doğrulama gerektirir; bu da kalan bilgi boşluklarını kapatmak ve ilişkileri biyolojik içgörülere dönüştürmek için araştırmaya devam eden bir ihtiyacı işaret etmektedir.[7]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Varyantlar bölümü, anahtar genlerdeki belirli genetik varyasyonları incelemekte; bu varyantların bilinen veya varsayılan işlevlerini, gen aktivitesini nasıl etkileyebileceklerini ve Abelson tirozin protein kinaz 2 (ABL2) ile ilişkili hücresel süreçlerle olan bağlantılarını detaylandırmaktadır. Bu tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), çeşitli biyolojik işlevleri yöneten karmaşık genetik yapıyı aydınlatmaktadır.
VTN (Vitronectin) geni, kan plazması ve hücre dışı matriste bol miktarda bulunan kritik bir glikoproteini kodlar; hücre adezyonu, yayılımı, göçü ile kan pıhtılaşması ve doku onarımının düzenlenmesinde temel roller oynar. rs704 gibi bir varyant, vitronectinin sentez hızını veya fonksiyonel özelliklerini potansiyel olarak değiştirebilir, böylece hücre yüzeyleriyle ve hücre dışı ortamın diğer bileşenleriyle etkileşimlerini etkileyebilir. ABL2’nin, aktin sitoiskeleti üzerindeki etkileri aracılığıyla hücre göçünü ve adezyonunu modüle etmede derinlemesine rol alan bir reseptör dışı tirozin kinaz olduğu düşünüldüğünde, rs704 nedeniyle VTN fonksiyonundaki herhangi bir değişiklik, yara iyileşmesi veya enflamatuar yanıtlar gibi ABL2’nin düzenleyici kontrolü altında olan hücresel davranışları dolaylı olarak etkileyebilir.[8] Bu tür genetik varyasyonlar, karmaşık insan özelliklerine katkılarını anlamak için büyük ölçekli genomik çalışmalarda rutin olarak araştırılmaktadır.[4] SARM1 (Sterile Alpha And TIR Motif Containing 1) geni, programlanmış akson dejenerasyonunda merkezi bir efektör olarak tanınan bir protein üretir; bu süreç, nörolojik sağlığın korunması için kritik olan ve çok sayıda nörodejeneratif durumda rol oynayan bir süreçtir. Bu enzim, hücresel NAD+ rezervlerini hızla tüketerek aksonal yıkıma katkıda bulunur. rs967645 gibi belirli bir varyant, SARM1 proteininin ekspresyon seviyelerini etkileyebilir veya enzimatik aktivitesini değiştirebilir, potansiyel olarak yaralanma veya hastalıktan sonra akson dejenerasyonunun hızını veya şiddetini etkileyebilir. ABL2’nin nöronal gelişimde, akson rehberliğinde ve sinir hücrelerinin yapısal bütünlüğünü korumada rol aldığı göz önüne alındığında, rs967645 tarafından SARM1 aktivitesinde meydana gelen değişiklikler, nöronal sağkalım ve fonksiyon için önemli aşağı akış sonuçları doğurabilir ve ABL2 sinyalizasyonu ile de kesişen yolları etkileyebilir. Bu genetik etkileri anlamak, nörodejeneratif hastalıkların altında yatan karmaşık mekanizmaları aydınlatmak için hayati önem taşımaktadır.[9] ABL2, aynı zamanda ARG (ABL ile ilişkili gen) olarak da bilinir, aktin sitoiskeletini hassas bir şekilde düzenleyerek hücresel mimariyi şekillendirmede, hücre hareketini sağlamada ve hücre adezyonuna aracılık etmede temel bir rol oynayan bir reseptör dışı tirozin kinazdır. ABL2 geninin kendisindeki rs72709461 gibi varyantlar, proteinin doğal kinaz aktivitesini, diğer sinyal molekülleriyle etkileşime girme kapasitesini veya hücre içindeki hassas lokalizasyonunu doğrudan etkileyebilir. Bu doğrudan değişiklikler, hücre göçü, doku invazyonu veya nöronal gelişimin karmaşık aşamaları gibi kritik hücresel süreçlerde ince veya belirgin değişikliklere yol açabilir; bunların hepsi ABL2 tarafından düzenlenir. Örneğin, bir varyant, temel bir düzenleyici bölgeyi değiştirebilir, potansiyel olarak kinaz aktivitesinde bir artışa veya azalmaya yol açabilir, böylece hücre şeklini ve hareketliliğini kontrol eden karmaşık sinyal kaskadlarını etkileyebilir.[10] Bu doğrudan genetik etkilerin araştırılması, ABL2’nin hem normal fizyolojik işlevlere hem de çeşitli hastalık durumlarına katkıda bulunduğu spesifik mekanizmaları açıklığa kavuşturmak için esastır.[8] KRT18P55, bir psödogen olarak sınıflandırılır; yani, fonksiyonel bir gene, KRT18 (Keratin 18)‘e güçlü bir benzerlik gösteren, ancak tipik olarak fonksiyonel bir protein üretme yeteneğinden yoksun bir DNA dizisidir. Tarihsel olarak inaktif kabul edilmelerine rağmen, birçok psödogen artık, fonksiyonel gen karşılıklarının ekspresyonunu modüle etmek veya mikroRNA’lar için moleküler süngerler olarak hareket etmek gibi potansiyel düzenleyici rolleriyle tanınmaktadır. KRT18P55 içindeki rs9901901 gibi bir varyant, bu düzenleyici işlevleri ince bir şekilde etkileyebilir, potansiyel olarak fonksiyonel KRT18 geninin veya hücresel yapıyı ve bütünlüğü korumada rol alan diğer genlerin ekspresyon seviyelerini değiştirebilir.[4] KRT18, ABL2 tarafından düzenlenen aktin sitoiskeletinden farklı olan ara filamentlerle ilişkili olmasına rağmen, hücresel süreçler yüksek oranda birbirine bağlıdır; bu nedenle, genel hücresel mekanikler veya strese verilen yanıtlar üzerinde dolaylı etkiler ortaya çıkabilir ve ABL2’nin de modüle ettiği yolları etkileyebilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs704 | VTN, SARM1 | blood protein amount heel bone mineral density tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B amount low density lipoprotein cholesterol measurement protein measurement |
| rs967645 | SARM1 | blood protein amount free cholesterol measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement cholesteryl ester measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement lipid measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement filamin-A measurement |
| rs72709461 | ABL2 | Abelson tyrosine-protein kinase 2 measurement inflammatory bowel disease Crohn’s disease |
| rs9901901 | KRT18P55 | non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 measurement OCIA domain-containing protein 1 measurement serine/threonine-protein kinase 17B measurement breast cancer anti-estrogen resistance protein 3 amount Abelson tyrosine-protein kinase 2 measurement |
References
Section titled “References”[1] Vasan, R. S. et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, 2007.
[2] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, 2008.
[3] Yang, Q. et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, 2007.
[4] Melzer D et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet. 2008 May 9;4(5):e1000072.
[5] Pare, G. et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genetics, 2008.
[6] Sabatti, C. et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, 2009.
[7] Benjamin, E. J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, 2007.
[8] Wallace C et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.” Am J Hum Genet. 2008 Jan;82(1):139-49.
[9] Kathiresan S et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet. 2008 Dec;40(12):1423-31.
[10] O’Donnell CJ et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet. 2007 Oct 2;8 Suppl 1:S2.