Abdominal Yağ Dokusu
Abdominal yağ dokusu, karın çevresinde depolanan yağı ifade eder. Bu yağ, genel olarak iki ana tipe ayrılır: derinin hemen altında bulunan deri altı yağ dokusu (SAT) ve karaciğer, pankreas ve bağırsaklar gibi organları çevreleyerek karın boşluğunun daha derinlerinde depolanan visseral yağ dokusu (VAT). Her iki tip de, fazla kalorileri lipid formunda depolayarak enerji rezervi olarak görev yapar. Abdominal yağ dokusu, özellikle VAT, metabolik olarak aktiftir ve sistemik metabolizmayı ve inflamasyonu etkileyen çeşitli hormonlar ve sitokinler salgılayarak bir endokrin organ olarak işlev görür.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Yağ dokusu, esas olarak lipit depolaması için tasarlanmış özelleşmiş hücreler olan adipositlerden oluşur. Enerji depolamanın yanı sıra, bu hücreler, iştahı, insülin duyarlılığını ve vücut genelindeki enflamatuar yanıtları etkileyebilen, adipokinler olarak bilinen çeşitli sinyal molekülleri salgılar. Adipozitenin düzenlenmesi, bu yağ dokusundan türetilmiş sitokinlerde değişikliklere yol açar. Ayrıca, impute edilmiş genotiplerin kullanımı, kapsamı artırırken, tanımlanan ilişkilendirmelerin hassasiyetini etkileyebilecek, bildirilen hata oranları (örn. allel başına %1,46 ila %2,14) ile belirli bir belirsizliğe yol açar.[1] Mevcut genotipleme dizilerindeki yaygın genetik varyasyonların kısmi temsili, karın yağ dokusunu etkileyen belirli genlerin veya varyantların tam olarak yakalanamayacağı ve potansiyel olarak ilgili lokusların eksik tanımlanmasına yol açabileceği anlamına gelir.[2] Dahası, genetik bulguları doğrulama süreci sıklıkla engellerle karşılaşır. Başlangıç bulgularının replikasyonu, farklı kohortlarda zor veya belirsiz olabilir ve bu da ilişkilendirmelerin bağımsız olarak doğrulanması gerekliliğini vurgular.[2] İstatistiksel olarak güçlü ilişkilendirmeler, örneğin bir gen ile protein ürünü arasında gözlemlendiğinde bile, nihai biyolojik anlamları, altında yatan mekanizmaları açıklamak için çeşitli kohortlarda titiz replikasyon ve ardından gelen fonksiyonel araştırmaları gerektirir.[3] Ek olarak, lineer regresyon gibi kullanılan istatistiksel modeller, verilerdeki normallikten sapmalara karşı duyarlı olabilir; bu da varyans tahminlerinin doğruluğunu etkileyebilir ve bazen daha sağlam analizler için önyükleme (bootstrapping) gibi gelişmiş yöntemler gerektirebilir.[4]
Genellenebilirlik ve Fenotip Tanımı
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Tanımı”Abdominal adipoz dokunun genetiğini anlamadaki önemli bir kısıtlama, araştırma bulgularının farklı popülasyonlar arasında genellenebilirliği ile ilgilidir. Birçok büyük ölçekli genetik çalışma ağırlıklı olarak Avrupalı veya beyaz Avrupalı kökenli kohortlarda yürütülmekte olup, genellikle diğer soy geçmişlerine sahip bireyleri açıkça dışlamaktadır.[5] Bu yanlılık, belirlenen genetik varyantların ve tahmini etki büyüklüklerinin, genetik mimarinin ve çevresel maruziyetlerin önemli ölçüde farklılık gösterebileceği farklı etnik gruplara uygulanabilirliğini kısıtlayabilir.[6] Ayrıca, belirli kurucu popülasyonlarda yürütülen çalışmalar, genetik keşif için avantajlar sunsa da, daha geniş insan popülasyonlarında mevcut olan genetik çeşitliliği tam olarak temsil etmeyebilir.[7] Fenotiplerin kesin tanımı ve ölçümü de zorluklar teşkil etmektedir. Yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksi gibi bilinen karıştırıcı faktörler için dikkatli ayarlamalar yapılsa da, abdominal adipoz dokuyu etkileyen biyolojik ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimi istatistiksel modellerde tamamen açıklanamayabilir.[8] Lipit düşürücü tedaviler gibi özelliği etkileyebilecek ilaç kullanan bireylerin dışlanması yaygın bir uygulama olup, birincil genetik etkilerin izole edilmesine yardımcı olur, ancak bu durum bulguların tedavi gören popülasyonlardaki genetik yapıyı doğrudan yansıtmayabileceği anlamına gelir.[1] Dahası, cinsiyete özgü araştırmalar yapmayan analizler, abdominal adipoz doku üzerindeki etkileri erkekler ve kadınlar arasında farklılık gösteren genetik varyantları tespit edemeyebilir, bu da toplam genetik katkının hafife alınmasına veya cinsiyetten etkilenen genetik düzenlemenin eksik bir resminin sunulmasına neden olabilir.[9]
Çevresel Etkileşimler ve Kalan Bilgi Eksiklikleri
Section titled “Çevresel Etkileşimler ve Kalan Bilgi Eksiklikleri”Karın bölgesindeki yağ dokusu gibi karmaşık özellikler üzerindeki genetik etkiler statik değildir, aksine sıklıkla çevresel faktörler tarafından modüle edilir ve bu da gen-çevre etkileşimlerinin önemini vurgular. Buna rağmen, birçok çalışma bu tür etkileşimlere yönelik kapsamlı araştırmaların kendi kapsamları dahilinde olmadığını kabul etmekte, genetik yatkınlıkların yaşam tarzı ve çevre ile etkileşime girerek karın bölgesindeki yağ dokusu fenotiplerini nasıl şekillendirdiğine dair anlayışta önemli bir boşluk bırakmaktadır.[2] Bu eksiklik, hastalığın etiyolojisine ve olası müdahale hedeflerine dair bütüncül bir anlayışı sınırlamaktadır. Dahası, çeşitli metabolik özelliklerle ilişkili çok sayıda genetik lokusun başarılı bir şekilde tanımlanmasına rağmen, bunlar toplu olarak toplam fenotipik değişkenliğin yalnızca mütevazı bir kısmını (örneğin, bazı özellikler için %6) açıklamakta, bu da karın bölgesindeki yağ dokusu ve benzer karmaşık özellikler için “kayıp kalıtım”ın önemli bir kısmının hala keşfedilmemiş olduğunu göstermektedir.[7] Bu sınırlılıkların giderilmesi, genetik mimari anlayışını iyileştirmeye odaklanan sürekli araştırma çabalarını gerektirmektedir. Gelecekteki çalışmalar, tanımlanmış genetik varyantların farklı kohortlarda replikasyon yoluyla doğrulanmasına ve bu genlerin karın bölgesindeki yağ dokusunu etkileme biçimindeki kesin biyolojik mekanizmaları ortaya çıkarmak için fonksiyonel çalışmaların yürütülmesine öncelik vermelidir.[3] GWAS verilerinin mevcut kapsamı, devrim niteliğinde olsa da, aday genleri tam olarak karakterize etmek için her zaman yeterince kapsamlı olmayabilir; bu da sadece ilişkilendirmeden öteye, genetik katkıların ve bunların modülatörlerinin tam olarak anlaşılmasına yönelik daha derinlemesine bir araştırmayı gerektirmektedir.[9]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Yağ kütlesi ve obezite ile ilişkili gen olarak bilinen_FTO_ geni, enerji dengesini düzenlemede ve bireyleri adipoziteye yatkın hale getirmede önemli bir rol oynar. _FTO_ içindeki veya yakınındaki, rs56094641 ve rs11642015 gibi varyantlar, vücut kitle indeksindeki farklılıklar ve abdominal adipoz doku birikimi ile geniş ölçüde ilişkilendirilmiş olup, genel obezite riskini etkilemektedir.[1] _PPARG_ (Peroksizom Proliferatör Aktive Reseptörü Gama) geni, adipogenezin kritik bir düzenleyicisidir; yağ hücrelerinin gelişimini ve lipid depolama yeteneklerini denetler. _PPARG_ çevresindeki rs527620413 varyantı, genin transkripsiyonel aktivitesini etkileyerek, pre-adipositlerin olgun yağ hücrelerine farklılaşmasını potansiyel olarak değiştirebilir ve bölgesel yağ dağılımını etkileyebilir.[10] Ayrıca, _KLF14_ - _LINC-PINT_ bölgesi, özellikle rs553015785 varyantını içeren kısım, çeşitli metabolik özelliklerle ilişkilendirilmiştir; bu da adipoz doku fonksiyonunu ve insülin duyarlılığını yöneten karmaşık düzenleyici ağlardaki rolünü göstermektedir. Bu genetik varyasyonlar, bireylerin visseral yağ birikimine ve ilişkili metabolik durumlara yatkınlığına toplu olarak katkıda bulunur.
Genetik varyasyonlar, metabolik sağlığın çeşitli yönlerini etkileyebilir; buna ekstraselüler matrisi ve adipoz doku fonksiyonu için kritik olan hücresel sinyal yollarını etkileyen süreçler de dahildir. _ADAMTSL3_ geni, ekstraselüler matrisin ayrılmaz bir parçası olan bir proteini kodlar ve rs768397327 varyantı, adipoz doku içindeki yapısal bütünlüğü veya sinyal ortamını incelikle değiştirebilir, böylece genişlemesini ve metabolik aktivitesini etkileyebilir.[11] Benzer şekilde, _OPTC - ATP2B4_ bölgesi, hücresel kalsiyum dengesini korumak için gerekli olan bir plazma membranı kalsiyum ATPazını kodlayan _ATP2B4_ genini içerir. rs6685593 ve rs6691427 gibi varyantlar, adipositlerde kalsiyum sinyalizasyonunu etkileyebilir; bu, onların metabolik tepkileri ve insülin duyarlılıkları için hayati bir süreçtir ve sonuç olarak abdominal yağ birikimini etkiler.[12] _C5orf67_ geni ve rs3936510 varyantı da metabolik süreçlerdeki potansiyel rolleri açısından araştırılmaktadır; muhtemelen enerji harcaması veya lipid işleme yolları ile bağlantılı olup visseral adipoziteyi etkileyebilirler.
Uzun kodlamayan RNA’lar (lncRNA’lar) ve diğer düzenleyici elemanlar, adipoz doku gelişimi ve fonksiyonu için kritik olan gen ekspresyonunu modüle etmede hayati bir rol oynar. Bir lncRNA olan _LINC00880_ içindeki rs13322435 ve rs9854955 gibi varyantlar, lipid metabolizması veya adiposit farklılaşmasında yer alan genler üzerindeki düzenleyici etkilerini etkileyebilir, böylece abdominal yağ depolanmasını etkileyebilir.[13] rs2943646 ve rs2943647 gibi varyantları kapsayan _NYAP2 - MIR5702_ bölgesi, bir sinyal adaptör proteini olan _NYAP2_’yi ve bir mikroRNA olan _MIR5702_’yi içerir. Bu elementler, yağ hücreleri içindeki sinyal kaskadlarını veya gen susturma süreçlerini toplu olarak değiştirebilir, potansiyel olarak büyüme veya metabolik aktivitelerini değiştirebilir.[14] Ayrıca, _CACNA1S_ (Kalsiyum Voltaj Kapılı Kanal Alt Birimi Alfa1 S) ve rs3850625 varyantı, esas olarak kas uyarım-kasılma eşleşmesindeki rolleriyle bilinir, ancak sistemik kalsiyum dinamikleri üzerindeki daha geniş etkileri metabolik çıkarımlara sahip olabilir, enerji dengesini ve bölgesel yağ depolamasını dolaylı olarak etkileyebilir.rs998584 varyantını içeren _VEGFA - LINC02537_ bölgesi, sağlıklı adipoz doku genişlemesi ve yeniden yapılanması için kritik bir süreç olan anjiyogenezde _VEGFA_’nın önemini vurgularken, _LINC02537_ bu fizyolojik yollarda ek lncRNA aracılı düzenlemeyi düşündürmektedir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs56094641 rs11642015 | FTO | serum alanine aminotransferase amount neck circumference obesity C-reactive protein measurement nephrolithiasis |
| rs768397327 | ADAMTSL3 | BMI-adjusted hip circumference body height appendicular lean mass abdominal adipose tissue measurement |
| rs553015785 | KLF14 - LINC-PINT | LDL particle size abdominal adipose tissue measurement abdominal:gluteofemoral adipose tissue ratio measurement |
| rs13322435 rs9854955 | LINC00880 | calcium measurement birth weight aspartate aminotransferase measurement serum alanine aminotransferase amount platelet count |
| rs6685593 rs6691427 | OPTC - ATP2B4 | hip circumference abdominal adipose tissue measurement |
| rs2943646 rs2943647 | NYAP2 - MIR5702 | systolic blood pressure insulin measurement high density lipoprotein cholesterol measurement triglyceride measurement phospholipids in HDL measurement |
| rs3936510 | C5orf67 | BMI-adjusted waist-hip ratio waist-hip ratio coronary artery disease BMI-adjusted waist circumference BMI-adjusted waist-hip ratio, physical activity measurement |
| rs3850625 | CACNA1S | glomerular filtration rate appendicular lean mass serum creatinine amount, glomerular filtration rate vital capacity health trait |
| rs527620413 | PPARG | glycine measurement visceral:abdominal adipose tissue ratio measurement abdominal adipose tissue measurement |
| rs998584 | VEGFA - LINC02537 | leukocyte quantity body mass index adiponectin measurement heel bone mineral density BMI-adjusted waist circumference |
Abdominal Yağ Dokusunun Tanımlanması ve Ölçümü
Section titled “Abdominal Yağ Dokusunun Tanımlanması ve Ölçümü”Abdominal yağ dokusu, karın boşluğu içinde, özellikle iç organların çevresinde biriken yağ anlamına gelir ve derinin hemen altında bulunan deri altı yağ dokusundan ayrılır. Genel adipozite genellikle vücut kitle indeksi (BMI) kullanılarak değerlendirilir ve bu indeks metrekare başına kilogram (kg m−2) olarak hesaplanır; bel çevresi ise abdominal yağ birikimi için daha doğrudan ve klinik olarak ilgili bir operasyonel tanım görevi görür. Bu antropometrik ölçüm, metabolik sağlık için kritik bir gösterge olan merkezi adipoziteyi spesifik olarak nicelendirir.[15] Boy ve vücut ağırlığının hassas ölçümü, BMI hesaplaması için temeldir ve doğrudan ölçülmemiş ağırlıklar için istisnalar olmakla birlikte, genetik ve epidemiyolojik çalışmalarda standart bir uygulamadır.[7] Abdominal yağ dokusunu çevreleyen kavramsal çerçeve, genel vücut yağına kıyasla benzersiz metabolik çıkarımları olan ayrı bir yağ kompartmanı olarak önemini kabul etmektedir. BMI, vücut yağının geniş bir göstergesi olmakla birlikte, yağ dağılım paternleri arasında ayrım yapmaz; bu nedenle, çalışmalar diğer özelliklerin etkilerini izole etmek için sıklıkla BMI’ya göre ayarlanır.[3] Ancak bel çevresi, metabolik olarak aktif olan ve çeşitli sağlık durumlarıyla ilişkili olan viseral yağ dokusu için daha spesifik bir gösterge sağlar. Bu ayrımı anlamak, hem klinik değerlendirme hem de obeziteyle ilişkili özelliklerin genetik temellerine yönelik araştırmalar için kritik öneme sahiptir.
Klinik Önem ve Sınıflandırma Sistemleri
Section titled “Klinik Önem ve Sınıflandırma Sistemleri”Abdominal yağ dokusu, kardiyovasküler hastalık ve tip 2 diyabet riskini toplu olarak artıran bir dizi durum olan metabolik sendromun sınıflandırılması ve tanısında merkezi bir rol oynar. Genellikle yüksek bel çevresi ile belirlenen aşırı karın yağının varlığı, dünya çapında standartlaştırılmış bir tanıma sahip olan bu sendrom için anahtar bir tanı kriteridir.[7]İnsülin direnci ve diyabetle ilişkili özelliklere sahip bireyler, sıklıkla artmış abdominal adipozite sergiler, bu da metabolik sağlık sınıflandırmalarındaki önemini vurgular.[10]Abdominal yağ dokusunun klinik önemi, metabolik sendromun ötesine geçer, çünkü trigliseritler (TG) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü gibi dolaşımdaki lipitlerin anormal seviyeleri ile karakterize dislipidemi ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[16] Ayrıca, karın yağı, inflamasyon için ‘ara fenotip’ olarak kabul edilen ve metabolik sendromla güçlü bir şekilde ilişkili olan yüksek C-reaktif protein (CRP) seviyeleriyle kanıtlanan sistemik inflamasyona katkıda bulunur.[7]Plazma adiponektin ve rezistin gibi biyobelirteçler de adipozitenin ve ilişkili durumlarının metabolik etkisini anlamak için ölçülür.[10]
Terminoloji, Nomenklatür ve Genetik Bağlam
Section titled “Terminoloji, Nomenklatür ve Genetik Bağlam”Abdominal adipoz doku ile ilişkili terminoloji, genellikle metabolik sağlık ölçümleri ve genetik araştırmalarla iç içe geçmiştir. “Bel çevresi”, abdominal yağın pratik değerlendirilmesi için anahtar bir terim olarak işlev görür ve genetik araştırmalar bu özellik ile ilişkili belirli lokuslar tanımlamıştır. Örneğin, MC4Rgeni yakınındaki yaygın genetik varyasyon, bel çevresi ve insülin direnci ile ilişkilendirilmiş olup, merkezi obezite üzerindeki genetik etkileri vurgulamaktadır.[15] Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS), abdominal adipoz doku, bel çevresi vekilliği aracılığıyla kantitatif bir özellik olarak ele alınır. Bu tür özellikler, birden fazla genetik varyant ve çevresel faktörden etkilenebilir; bu da onları, BMI gibi özellikler üzerindeki genetik ve çevresel etkileri araştıran kalıtım çalışmalarının konusu yapar.[7] Bu karmaşık özelliklerin analizi, genetik ilişkilendirmelerin hassas bir şekilde tanımlanmasını sağlamak amacıyla genellikle yaş, cinsiyet ve oral kontraseptif kullanımı gibi karıştırıcı faktörler için ayarlama yapmayı içerir.[7] Abdominal adipoz dokuyu kapsayan vücut kompozisyonu çalışması, fonksiyonel kısıtlamalar ve kilo ile ilişkili sağlık durumları üzerindeki etkisini anlamayı amaçlayan, devam eden bir araştırma alanıdır.[17]
Karın Bölgesi Yağ Dokusu Nedenleri
Section titled “Karın Bölgesi Yağ Dokusu Nedenleri”Karın bölgesi yağ dokusunun birikimi; genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler ve fizyolojik süreçlerin çok yönlü bir etkileşimiyle etkilenen karmaşık bir özelliktir. Sıklıkla genom çapında ilişkilendirme çalışmalarından (GWAS) faydalanan araştırmalar, bu durumun gelişimine katkıda bulunan çeşitli yolları aydınlatmıştır.
Genetik Yatkınlık ve Lipid Metabolizması
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Lipid Metabolizması”Genetik faktörler, bir bireyin karın bölgesi yağ dokusu birikimi eğilimini belirlemede, büyük ölçüde lipid metabolizması üzerindeki etkileri aracılığıyla önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, genel yağ dağılımıyla yakından ilişkili olan trigliserit seviyeleriyle ilişkili çok sayıda tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamıştır. Örneğin, hem açlık trigliseritleri (ln-FTG) hem de tokluk trigliseritleri (ln-iAUCTG) ile güçlü bir ilişki, kromozom 11q23 üzerinde rs10892151 konumunda bulunmuştur. Bu SNP, lipid metabolizmasındaki kritik fonksiyonlarıyla bilinen APOA1/C3/A4/A5 gen kümesinin yakınında yer almaktadır ve rs10892151 için A allelini taşıyanlar belirgin şekilde daha düşük trigliserit seviyeleri sergilemektedir.[8] Bu küme içindeki diğer SNP’ler, rs681524 gibi, bu trigliserit ölçümleriyle de ilişkiler göstermektedir.[8] APOA1/C3/A4/A5 bölgesinin ötesinde, birkaç başka gen ve lokus trigliserit düzenlemesinde ve sonuç olarak karın adipozitesinde rol oynamaktadır. GCKR ve LPL gibi genlerdeki SNP’ler için ilişkiler doğrulanmıştır, aynı zamanda ANGPTL3-DOCK7-ATG4C, BCL7B-TBL2-MLXIPL ve APOB gibi bölgelerle yeni ilişkiler tanımlanmıştır.[7] Yaklaşık 30 lokustaki yaygın varyantlar, lipid profillerinin altında yatan karmaşık genetik mimariyi yansıtarak, topluca poligenik dislipidemiye katkıda bulunmaktadır.[5] Ek olarak, MC4R gibi genlerdeki varyantlar, karın adipozitesinin önemli bir göstergesi olan bel çevresiyle ve insülin direnciyle doğrudan ilişkilendirilmiştir.[15] bu da vücut yağ dağılımı üzerindeki doğrudan genetik etkileri vurgulamaktadır.
Çevresel ve Yaşam Tarzı Modülatörleri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Modülatörleri”Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, hem bağımsız olarak hem de genetik yatkınlıklarla birlikte hareket ederek, karın bölgesindeki yağ dokusu birikiminin kritik belirleyicileridir. Genel obezitenin anahtar bir ölçüsü ve metabolik özellik analizlerinde güçlü bir kovaryat olan Vücut Kitle İndeksi (BMI), beslenme alışkanlıkları ve fiziksel aktivite düzeylerinden büyük ölçüde etkilenir.[7] Genel yaşam tarzının ötesinde, belirli fizyolojik durumlar ve maruziyetler de katkıda bulunur; örneğin, oral kontraseptif kullanımı ve gebelik durumu, incelenen popülasyonlarda metabolik özelliklerle ilişkili olduğu gösterilmiştir.[7] Bu faktörler, enerji dengesini ve metabolik ortamı değiştirerek, özellikle viseral kompartmanda yağ depolanmasını teşvik eder veya azaltır. Çevresel değişkenlerin genel özellik değişkenliği üzerindeki etkisi, karın bölgesindeki yağ dokusu gelişimine yaptıkları önemli katkıyı vurgulamaktadır.
Gen-Çevre Etkileşimleri
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri”Abdominal adipoz doku gelişimi, genetik yatkınlıkların dış faktörler tarafından modüle edildiği karmaşık gen-çevre etkileşimlerinden sıklıkla kaynaklanır. Örneğin, yağ asidi metabolizmasında yer alan desatürazları kodlayan kromozom 11 üzerindeki FADS1-FADS2 lokusunun LDL kolesterol gibi metabolik özelliklerle olan ilişkisi, analizler BMI için düzeltildiğinde belirginleşir veya karşılaştırılabilir büyüklükte olduğu görülür.[7]Bu durum, genetik varyantların lipid profilleri ve dolayısıyla yağ dağılımı üzerindeki etkisinin, büyük ölçüde çevresel faktörler ve yaşam tarzı seçimleri tarafından şekillendirilen bir bireyin genel adipozite durumu tarafından etkilenebileceğini düşündürmektedir. Bu tür etkileşimler, bir bireyin karın bölgesinde yağ birikimine genetik yatkınlığının, sadece belirli beslenme düzenleri veya fiziksel aktivite seviyeleri gibi çevresel koşullar altında ortaya çıkabileceğini vurgulamaktadır.
Metabolik ve Fizyolojik Etkiler
Section titled “Metabolik ve Fizyolojik Etkiler”Genetik ve doğrudan çevresel faktörlerin ötesinde, çeşitli fizyolojik durumlar ve komorbiditeler, abdominal yağ dokusu birikimine önemli ölçüde katkıda bulunur. Yaş ve cinsiyet, yaşam boyunca meydana gelen ve cinsiyetler arasında farklılık gösteren hormon ve metabolizma değişiklikleriyle birlikte, metabolik özellikleri ve yağ dağılımını etkileyen güçlü ortak değişkenler olarak kabul edilmektedir.[8]Tip II diyabet, hipertansiyon ve dislipidemi gibi komorbiditeler —sıklıkla “sendrom X” olarak gruplandırılan—, abdominal obezite ile yakından ilişkilidir ve her bir durumun diğerini şiddetlendirebileceği bir döngü oluşturur.[16] Metabolik disfonksiyonun ayırıcı bir özelliği olan insülin direnci önemli bir faktördür; diyabetik olmayan glukoz toleransı spektrumu boyunca metabolik risk faktörleri sürekli kötüleşerek merkezi yağ birikimini destekler.[10]Oral kontraseptifler gibi belirli ilaçların etkileri de metabolik özellikleri etkileyerek, abdominal yağ dokusu birikimini tetikleyebilen çeşitli fizyolojik mekanizmaları daha da örneklendirmektedir.[7]
Abdominal Adipoz Dokunun Biyolojik Arka Planı
Section titled “Abdominal Adipoz Dokunun Biyolojik Arka Planı”Abdominal adipoz doku, yaygın olarak karın yağı olarak bilinen, enerji depolama, endokrin fonksiyon ve genel metabolik sağlık için kritik öneme sahip dinamik ve metabolik olarak aktif bir organdır. Başlıca lipid depolama rolüyle tanınsa da, glikoz ve yağ asidi metabolizmasında, sinyal yollarında ve sistemik fizyolojik süreçleri etkileyen çeşitli hormon ve sitokinlerin salgılanmasında aktif olarak yer alır. Abdominal adipoz dokunun sağlıklı işlevi ve düzenlenmesindeki bozukluklar, bir dizi metabolik bozukluk ve kronik hastalık ile yakından ilişkilidir.
Yağ Dokusu: Metabolik Düzenlemenin Bir Merkezi
Section titled “Yağ Dokusu: Metabolik Düzenlemenin Bir Merkezi”Karın yağ dokusu, metabolik düzenleme için merkezi bir merkez görevi görür; enerjiyi lipitler şeklinde dinamik olarak depolar ve serbest bırakır. Çeşitli apolipoproteinler gibi anahtar biyomoleküller, bu süreçte kritik roller oynar ve dolaşımdaki lipit seviyelerini etkiler. Örneğin, APOB, çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL)‘in ana yapısal proteinidir; insanAPOC3’teki bir null mutasyonun ise faydalı bir plazma lipit profili ve belirgin kardiyoproteksiyon sağladığı gösterilmiştir, bu da trigliserit metabolizmasındaki inhibitör rolünü düşündürmektedir.[5] APOE-APOC1-APOC4-APOC2 ile birlikte APOA5-APOA4-APOC3-APOA1kümesi, bu proteinlerin trigliserit (TG), yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) seviyelerini modüle etmedeki karmaşık etkileşimini daha da vurgulamaktadır.[6]Ayrıca, leptin reseptörü (LEPR) adipoziteyi düzenlemede rol oynar; burada, C-reaktif protein (CRP) tarafından potansiyel olarak indüklenen leptin direnci, tokluk sinyallerini bloke edebilir ve kilo vermeyi engelleyebilir, bu da obezite patofizyolojisinde pozitif geri bildirim mekanizmasını işaret etmektedir.[18]
Adipozitenin ve Lipit Homeostazının Genetik Mimarisi
Section titled “Adipozitenin ve Lipit Homeostazının Genetik Mimarisi”Karın bölgesindeki yağ dokusunun miktarı ve dağılımı genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir. Lipit ve glukoz metabolizmasında rol oynayan çok sayıda gen, adipozite ve ilişkili metabolik özelliklerle ilişkilendirilmiştir. Örneğin, FTOgenindeki yaygın varyasyonlar, diyabetle ilişkili metabolik özellikleri değiştirir ve vücut kitle indeksini (BMI), adipoziteyi, insülin duyarlılığını, leptin seviyelerini ve dinlenme metabolizma hızını etkiler.[19] ABCA1, CELSR2, CETP, DOCK7, GALNT2, GCKR, HMGCR, LDLR, LIPC, LIPG, LPL, MLXIPL, NCAN, PCSK9 ve TRIB1 gibi genler, dolaşımdaki lipit seviyelerinin kalıtımında sürekli olarak rol oynamaktadır.[6] Doğrudan metabolik rollerin ötesinde, düzenleyici elementler ve epigenetik modifikasyonlar da rol oynamaktadır; örneğin, ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyen LDL-kolesterol seviyeleriyle ilişkili HMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) veAPOB mRNA’sı için de benzer alternatif eklenme gözlemlenmiştir.[16] Ek olarak, FADS1-FADS2-FADS3 gen kümesi, yağ asitlerinin desatürasyonu için gerekli olan, yağ asil zincirlerine çift bağlar ekleyen proteinleri kodlar ve bu kümedeki varyasyonlar, fosfolipitlerdeki çoklu doymamış yağ asitlerinin bileşimiyle ilişkilidir.[6]
Yağ Dokusu Aracılı Sistemik Etkiler ve Patofizyoloji
Section titled “Yağ Dokusu Aracılı Sistemik Etkiler ve Patofizyoloji”Abdominal yağ dokusunun düzensizliği, bir dizi patofizyolojik sürece katkıda bulunarak derin sistemik sonuçlara sahiptir. Obezite ve aşırı abdominal yağ dokusu, tip 2 diyabet, dislipidemiler ve artmış kardiyovasküler hastalık riskiyle yakından ilişkilidir.[6] Örneğin, CALPAIN-10 geni, özellikle SNP-22genotipi, yüksek BMI ve glikozile hemoglobin (HbA1c) seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.[20]Gen polimorfizmleri metabolik fenotipleri etkileyen adiponektin ve rezistin gibi yağ dokusundan türetilmiş hormonlar, anoreksiya nervoza ve obezite gibi durumlarda kritik arabuluculardır.[21] Metabolizmanın ötesinde, NR1H3 (LXRA) dahil karaciğer X reseptörleri (LXR’ler), lipit kaynaklı gen ekspresyonunun bilinen aracıları olarak hizmet eden yetim nükleer reseptörlerdir ve alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) gibi durumlara yol açabilecek süreçleri etkiler.[6]Ayrıca, bağırsak ve karaciğerden diyet kolesterolü ve kolesterol dışı sterollerin dışarı akışı içinABCG8 ile dimerleşen bir yarı-taşıyıcıyı kodlayan ABCG5 geni, sterol birikimini önlemede çok önemli bir rol oynar ve mutasyonları sitosterolemiye neden olur.[6]
Lipit ve Glikoz Metabolizmasında Moleküler Süreçler
Section titled “Lipit ve Glikoz Metabolizmasında Moleküler Süreçler”Hücresel düzeyde, abdominal adipoz dokunun işlevselliği, lipit ve glikoz metabolizmasını yöneten karmaşık moleküler ve hücresel yollara dayanır. Anahtar enzimler bu süreçlerin merkezindedir. Heksokinaz (HK1), özellikle kırmızı kan hücresi-spesifik izoenzimi, glikolizde yer alır ve anormallikleri enerji-yoksun kırmızı kan hücrelerine yol açabilir.[22] Bu durum, glikolizin enerji tedarikindeki temel rolünü göstermekte olup, adipositler için de geçerlidir. HMGCR tarafından kodlanan HMG-CoA redüktaz enzimi, kolesterol biyosentezinde kritik bir enzimdir.[16] Diğer kritik enzimler arasında, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığında incelenmiş glikozilfosfatidilinositol-spesifik fosfolipaz d ve aktivitesi spesifik kromozomal bölgeler tarafından düzenlenen alkalin fosfataz 2 (Akp2) bulunmaktadır.[14] Yağ asidi desatürazları, özellikle FADS1, araşidonik asit gibi önemli çoklu doymamış yağ asitlerini doğrudan üretir ve bu genlerdeki varyasyonlar çeşitli fosfatidilkolinler ve diğer gliserofosfolipitlerin seviyelerini etkiler.[23]Bu moleküler süreçlerin entegrasyonu, dokunun enerji homeostazı, yapısal membran lipitlerinin sentezi ve serbest prostaglandinler ile lipoksijenazdan türetilmiş yağ asidi metabolitleri gibi sinyal moleküllerinin üretimi kapasitesini sağlar.[23]
Hormonal Sinyalleşme ve Adipokin Düzenlemesi
Section titled “Hormonal Sinyalleşme ve Adipokin Düzenlemesi”Adipoz doku, tüm vücut metabolizmasını etkileyen karmaşık sinyal yollarına katılan çeşitli adipokinler salgılayarak dinamik bir endokrin organ olarak işlev görür. Önemli bir yolak, leptin reseptörü (LEPR) üzerinde etki ederek tokluğu ve kilo azalmasını düzenlemede rol oynayan bir adipokin olan leptini içerir.[18]Ancak, vücudun leptine yanıtının azaldığı leptin direnci, leptine doğrudan bağlanarak klinik etkilerini bloke eden ve obezitenin patofizyolojisine katkıda bulunan bir pozitif geri bildirim döngüsü düşündüren C-reaktif protein (CRP) tarafından şiddetlendirilebilir.[18] Ayrıca, diğer adipoz kaynaklı sitokinler, adipozitenin genel düzenlenmesinden etkilenir ve çeşitli metabolik fenotipleri etkiler.[18] Adipokinlerin ötesinde, diğer hormonal sistemler adipoz doku işlevi üzerinde önemli düzenleyici kontrol uygular. Örneğin, tiroid hormonu reseptörü, bağlanma afinitelerinin tiroid hormonunun varlığına veya yokluğuna bağlı olmasıyla farklı protein sınıfları ile etkileşime girer ve böylece metabolik süreçleri etkiler.[14]Diğer iki adipokin olan adiponektin ve rezistindeki genetik varyantlar, obezite gibi durumlarda metabolik fenotiplerle de ilişkilendirilmiş olup, bu sinyal moleküllerinin metabolik sağlıktaki karmaşık düzenleyici rolünü daha da vurgulamaktadır.[19] Bu etkileşimler, reseptör aktivasyonu ve hücre içi sinyal kaskadlarının adipoz dokunun metabolik durumunu ve sistemik etkisini nasıl yönettiğini göstermektedir.
Lipit ve Yağ Asidi Metabolizması
Section titled “Lipit ve Yağ Asidi Metabolizması”Abdominal yağ dokusu, lipit ve yağ asidi metabolizmasının merkezinde yer alır ve biyosentez, katabolizma ve modifikasyon için kritik yolları kapsar.FADS1 ve FADS2 gen kümesi, FADS3 ile birlikte, yağ açil zincirlerine çift bağlar ekleyerek fosfolipitlerdeki çoklu doymamış yağ asitlerinin bileşimini düzenleyen yağ asidi desatüraz enzimlerini kodlar.[23] Yağ asidi sentezinin kendisi, açil-malonil açil taşıyıcı protein-yoğunlaştırıcı enzim gibi enzimlere dayanırken, orta zincirli yağ asidi oksidasyonu gibi katabolik süreçler, orta zincirli açil-CoA dehidrojenaz (ACADM) gibi enzimler tarafından kolaylaştırılır.[5] Bu yollar, gliserofosfolipitler ve sfingomiyelinler dahil olmak üzere, yağ dokusu içinde ve sistemik olarak lipit profillerinin sürdürülmesi için esastır.[23]Lipitlerin taşınması ve işlenmesi, apolipoproteinler ve taşıyıcıların karmaşık bir etkileşimi aracılığıyla gerçekleşir; bu yollardaki düzensizlik ise dislipidemi ve koroner arter hastalığı gibi durumlara katkıda bulunur.[5]Örneğin, apolipoprotein C-III (APOC3), lipoprotein lipazı inhibe ederek hiperlipidemiye neden olan bir faktör olarak işlev görebilir;APOC3’teki bir null mutasyonun ise çok düşük yoğunluklu lipoprotein fraksiyonel katabolik oranlarını azaltarak olumlu bir plazma lipit profili sağladığı gösterilmiştir.[5] LPL(lipoprotein lipaz),APOA1/A4/A5/C3 kümesi, APOE ve ABCG5 gibi genleri içeren genetik lokuslar; lipit işlenmesi, bağırsak ve karaciğerden kolesterol çıkışı ve plazma kolesterol seviyelerinin düzenlenmesi için hayati öneme sahiptir; bu durum, ABCG5 mutasyonlarının neden olduğu sitosterolemi gibi bozukluklarda da görülmektedir.[6] Ayrıca, HMGCR kolesterol sentezi için kritiktir ve varyantları LDL-kolesterol seviyelerini etkiler; HMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkilemektedir.[16]
Glikoz Homeostazı ve Enerji Akışı
Section titled “Glikoz Homeostazı ve Enerji Akışı”Adipoz doku, glikoz kullanımı ve enerji depolaması için önemli bir yerdir ve sistemik glikoz homeostazının sürdürülmesinde temel bir rol oynar. Glikolizin ilk adımı için temel olan hekzokinaz enzimi (HK1), diyabetik olmayan popülasyonlarda bile glike hemoglobin seviyeleriyle ilişkilidir ve glikoz metabolizması üzerindeki daha geniş etkisini göstermektedir.[19]Glukokinaz regülatörü (GCKR), karaciğer enzimlerinin plazma seviyeleri, serum ürik asit konsantrasyonları ve dislipidemi ile ilişkili başka bir anahtar bileşendir ve karbonhidrat ve lipid metabolizmasındaki entegre rolünü vurgulamaktadır.[14]Fasilitatif glikoz taşıma proteinleri (SLC2Aailesi), hücresel glikoz alımı için hayati öneme sahiptir ve glikozun adipoz hücrelere akışını doğrudan etkiler.[24]Doğrudan glikoz işlenmesinin ötesinde,FTO gibi genler enerji dengesi ve glikoza bağlı özelliklerde geniş bir rol oynamaktadır. FTOgenindeki yaygın varyantların, adipozite, insülin duyarlılığı, leptin seviyeleri ve dinlenme metabolizma hızı dahil olmak üzere diyabetle ilişkili metabolik özellikleri değiştirdiği bilinmektedir; bu da adipoz doku içindeki enerji akışını ve depolamasını derinden etkilemektedir.[19] Bu durum, genetik varyasyonların temel metabolik düzenlemeyi nasıl etkileyebileceğini, adipoz dokunun enerjiyi nasıl işlediğini ve depoladığını etkileyerek, nihayetinde metabolik bozukluklara yatkınlığı nasıl etkilediğini göstermektedir. SLC2A9’un ürik asit konsantrasyonları üzerindeki etkisi, pürin katabolizmasının bir ürünü olan ve genel enerji metabolizmasıyla yakından bağlantılı olan ürik asit nedeniyle metabolik yolların birbirine bağlılığını daha da göstermektedir.[23]
Sistem Düzeyinde Metabolik Entegrasyon ve Disregülasyon
Section titled “Sistem Düzeyinde Metabolik Entegrasyon ve Disregülasyon”Yağ dokusu içindeki metabolik süreçler izole değildir; kapsamlı yolak çapraz konuşması ve hiyerarşik düzenleme sergileyen, ortaya çıkan fizyolojik özelliklerle sonuçlanan entegre bir ağ içinde işlerler. Genom çapında ilişkilendirme ağı analizleri (GWANA), metabolik özelliklerle ilişkili genler arasında zenginleştirilmiş biyolojik yolakları tanımlamış ve genetik varyantlar ile bunların fonksiyonel sonuçları arasındaki birbirine bağlılığı vurgulamıştır.[6]Bu sistem düzeyinde entegrasyon, sıklıkla “sendrom X” olarak anılan metabolik sendrom gibi durumlarda belirgindir; bu sendrom, obezite, Tip II diyabet, hipertansiyon ve dislipidemi dahil olmak üzere birbiriyle ilişkili bozuklukların bir kümesi olarak ortaya çıkar ve her biri çeşitli metabolik yolaklar arasındaki karmaşık etkileşimlerden etkilenir.[16] Glukoz toleransı ile ilişkili olanlar gibi metabolik risk faktörleri bağımsız hareket etmez; bir spektrum boyunca sürekli olarak kötüleşerek yolak disregülasyonunun ilerleyici doğasını gösterirler.[10] Bu entegre ağlar içindeki disregülasyon, metabolik hastalıkların gelişiminde temel bir mekanizmayı temsil eder. Örneğin, FTO genindeki yaygın varyasyon, diyabetle ilişkili metabolik özellikleri, vücut kitle indeksi üzerindeki etkileriyle tutarlı bir şekilde etkileyerek, adipozite ve glukoz homeostazı arasında doğrudan bir bağlantıyı vurgular.[19]Karmaşık çapraz konuşma, C-reaktif proteinin (CRP) leptin ile etkileşimi yoluyla obezitedeki pozitif geri bildirim rolüyle örneklendiği gibi enflamatuar süreçlere kadar uzanır ve enflamasyonun enerji dengesi için hayati önem taşıyan hormonal sinyalleşmeyi doğrudan nasıl etkileyebileceğini gösterir.[18] LEPR, HNF1A, IL6R ve GCKR dahil olmak üzere metabolik sendromun bileşenleriyle ilişkili genetik lokuslar, plazma CRP seviyeleriyle de korelasyon göstererek, disregüle edildiğinde dislipidemi ve Tip 2 diyabet gibi karmaşık poligenik bozukluklar için potansiyel terapötik hedefler sunan yoğun ağ etkileşimlerini daha da vurgular.[18]
Metabolik Disfonksiyon ve Kardiyovasküler Risk Belirteci
Section titled “Metabolik Disfonksiyon ve Kardiyovasküler Risk Belirteci”Body Mass Index (BMI) ve bel çevresi gibi ölçümlerle yaygın olarak değerlendirilen abdominal yağ dokusu, metabolik disfonksiyon ve kardiyovasküler hastalık riski için önemli bir klinik belirteç görevi görür. Araştırmalar, çeşitli metabolik özelliklerle genetik ilişkileri incelerken sıklıkla BMI için düzeltme yapmakta, bu da onun fizyolojik parametreleri etkilemedeki temel rolünü vurgulamaktadır. Bu dokunun birikimi, yüksek trigliseritler ve değişmiş LDL/HDL kolesterol seviyeleri de dahil olmak üzere olumsuz lipid profilleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir; bunlar ateroskleroz ve koroner kalp hastalığı için iyi bilinen risk faktörleridir.[1], [5], [6], [7], [8], [25] Ayrıca, abdominal adipozite; C-reaktif protein, Interlökin-6 ve Tümör Nekroz Faktörü alfa gibi inflamatuar belirteçlerin analizlerinde bir kovaryattır; bunların hepsi sistemik inflamasyonla ilişkilidir ve kronik hastalıkların ilerlemesine katkıda bulunur.[3], [18]Varlığı, abdominal aort kalsifikasyonu ve koroner arter kalsifikasyonu gibi subklinik ateroskleroz belirteçleri değerlendirilirken de dikkate alınmakta, bu da onun arteriyel sağlık üzerindeki geniş etkisini vurgulamaktadır.[25]
Hastalık Seyri ve Sonuçları İçin Prognoz Faktörü
Section titled “Hastalık Seyri ve Sonuçları İçin Prognoz Faktörü”Abdominal yağ dokusu miktarı, hastalık seyri ve uzun vadeli sağlık sonuçları hakkında kritik prognostik bilgiler sağlamaktadır. Bağımsız veya eşlik eden bir faktör olarak rolü, dislipidemi gelişimini öngören çalışmalarda açıkça görülmektedir; bu çalışmalarda tek başına BMI, lipid düzeylerindeki varyansın önemli bir kısmını açıklar ve risk değerlendirme modellerinin standart bir bileşenidir.[6]Lipidlerin ötesinde, abdominal adipozite, diyabetle ilişkili özellikler ve ayak bileği-brakiyal indeks, karotis intima-media kalınlığı ve koroner arter kalsifikasyonu gibi subklinik ateroskleroz ölçütleri üzerine yapılan araştırmalarda düzeltilen kritik bir faktördür ve bu ciddi durumlar için öngörü gücünü göstermektedir.[10], [25]Klinik olarak, abdominal yağ dokusundaki değişiklikleri izlemek, metabolik sendrom bileşenlerini hafifletmeyi amaçlayan yaşam tarzı müdahalelerinin veya farmakolojik tedavilerin etkinliği hakkında bilgi sağlayabilir, böylece uzun vadeli hasta yönetimini etkileyerek ve kardiyovasküler olay riskini azaltarak önemli bir rol oynamaktadır.
Kişiselleştirilmiş Risk Gruplandırması ve Önlemede Rolü
Section titled “Kişiselleştirilmiş Risk Gruplandırması ve Önlemede Rolü”Abdominal yağ dokusunun önemini anlamak, kişiselleştirilmiş risk gruplandırması ve hedeflenmiş önleme stratejilerinin uygulanması için hayati öneme sahiptir. Genetik risk skorları, dislipidemi gibi durumların tahminini iyileştirse de, genellikle VKİ’yi içeren geleneksel risk faktörleri üzerine kuruludur; bu da kapsamlı değerlendirmenin hem genetik yatkınlıkları hem de abdominal obezite gibi fenotipik belirteçleri birleştirdiğini göstermektedir.[6]VKİ’si görünürde normal olanlarda bile, daha yüksek abdominal yağ birikimine sahip bireylerin belirlenmesi, klinisyenlerin ilişkili komorbiditeleri azaltmak amacıyla diyet, egzersiz ve diğer yaşam tarzı değişikliklerine odaklanarak önleme programlarını kişiselleştirmesine olanak tanır.FADS1-FADS2 lokusu gibi, LDL kolesterol veya insülin duyarlılığı gibi özellikler için spesifik genetik lokusları araştıran çalışmalarda VKİ’ye göre ayarlama yapılması, risk tahminini iyileştirmede ve daha hassas tedavi yaklaşımlarına olanak sağlamada yararlılığını daha da desteklemektedir.[7]Bu kişiselleştirilmiş yaklaşım, kronik metabolik ve kardiyovasküler hastalıkların başlangıcını potansiyel olarak geciktirerek veya önleyerek daha erken müdahalelere yol açabilir.
References
Section titled “References”[1] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[2] Vasan, Ramachandran S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007.
[3] Benjamin, EJ et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S11.
[4] Wallace, C., et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-49.
[5] Kathiresan, S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 1293-1301. PMID: 19060906.
[6] Aulchenko, Yurii S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, 2008.
[7] Sabatti, C, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 1302-1308. PMID: 19060910.
[8] Pollin, T. I., et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, no. 5906, 2008, pp. 1702-05.
[9] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007.
[10] Meigs, J. B., et al. “Genome-wide association with diabetes-related traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 57.
[11] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55.
[12] Sabatti, C et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-46.
[13] Kathiresan, S et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.
[14] Yuan, X., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520-528.
[15] Chambers, J. C., et al. “Common Genetic Variation Near MC4R Is Associated with Waist Circumference and Insulin Resistance.”Nat Genet, vol. 40, no. 6, 2008, pp. 719–720.
[16] Burkhardt, R, et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, 2008, pp. 1827-1834. PMID: 18802019.
[17] Melzer, D, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072. PMID: 18464913.
[18] Ridker, P. M., et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR, HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1121-38.
[19] Pare, G., et al. “Novel association of HK1 with glycated hemoglobin in a non-diabetic population: a genome-wide evaluation of 14,618 participants in the Women’s Genome Health Study.”PLoS Genet, vol. 4, no. 12, 2008, e1000308.
[20] Shima, Y., et al. “Association of the SNP-19 genotype 22 in the calpain-10 gene with elevated body mass index and hemoglobin A1c levels in Japanese.”Clin Chim Acta, vol. 336, no. 1-2, 2003, pp. 89-96.
[21] Krizova, J., et al. “Adiponectin and resistin gene polymorphisms in patients with anorexia nervosa and obesity and its influence on metabolic phenotype.”Physiol Res, vol. 56, no. 6, 2007, pp. 741-48.
[22] Murakami, K., and S. Piomelli. “Identification of the cDNA for human red blood cell-specific hexokinase isozyme.” Blood, vol. 89, no. 2, 1997, pp. 762-66.
[23] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[24] Vitart, Veronique, et al. “SLC2A9Is a Newly Identified Urate Transporter Influencing Serum Urate Concentration, Urate Excretion and Gout.”Nature Genetics, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 437–442.
[25] O’Donnell, CJ et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S12.