C Vitamini
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Vitamin C, diğer adıyla askorbik asit, insan vücudunda çok sayıda fizyolojik süreçte hayati bir rol oynayan önemli bir suda çözünen vitamindir. Çoğu hayvanın aksine, insanlar Vitamin C’yi endojen olarak sentezleyemez ve onu besin alımıyla elde etmelidir. Çeşitli meyve ve sebzelerde bol miktarda bulunur.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Güçlü bir antioksidan olarak C vitamini, serbest radikallerin neden olduğu hasardan hücreleri korumaya yardımcı olur.[1]Aynı zamanda, özellikle bağ dokusu, cilt, kemik ve kan damarlarındaki birincil yapısal bir protein olan kollajen sentezinde rol oynayanlar başta olmak üzere, çeşitli enzim reaksiyonları için hayati bir kofaktördür. Ek olarak C vitamini, bağışıklık sistemi fonksiyonu için esastır ve non-hem demirin emilimine yardımcı olur.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”C vitamini eksikliği, başlıca bozulmuş kollajen sentezi nedeniyle halsizlik, anemi, diş eti hastalığı ve cilt kanamaları ile karakterize tarihsel bir hastalık olan iskorbüte yol açar. Yeterli C vitamini alımı, genel sağlığı korumak için önemlidir. Araştırmalar, C vitamini de dahil olmak üzere antioksidan vitamin ve minerallerin kardiyovasküler hastalıklar ve kanserler gibi alanlardaki potansiyel sağlık etkilerini incelemiştir.[1] Ancak, bu faydaların kesin mekanizmaları ve kapsamı, özellikle takviye yoluyla olanlar, devam eden çalışma alanları olmaya devam etmektedir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”C Vitamini, yaygın olarak tanınan bir sağlık takviyesi ve dengeli bir diyetin temel bir bileşeni olarak büyük sosyal öneme sahiptir. Halk sağlığı önerileri, C vitamini açısından zengin gıdaların tüketilmesinin önemini sıklıkla vurgular. C vitamini takviyelerinin yaygın bulunabilirliği, halkın algılanan bağışıklık sistemini güçlendirici ve genel sağlığı geliştirici özelliklerine yönelik ortak ilgisini yansıtır.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”C vitamini düzeyleri gibi biyobelirteç özellikleriyle genetik ilişkilendirmeler üzerine yapılan araştırmalar, bulguları değerlendirirken dikkate alınması gereken, doğasında var olan çeşitli metodolojik ve yorumlayıcı sınırlamalarla karşı karşıyadır. Bu sınırlamalar, tanımlanan genetik varyantların sağlamlığını, genellenebilirliğini ve nihai faydasını etkileyebilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Birçok genetik ilişkilendirme çalışması, orta düzeydeki kohort büyüklükleri nedeniyle, orta düzeyde etkiye sahip ilişkilendirmeleri tespit etme konusundaki istatistiksel gücü sınırlayabilen yanlış negatif bulgulara karşı hassastır.[2] Öte yandan, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) önemli bir zorluk, gerçekleştirilen yoğun sayıda istatistiksel testten kaynaklanan yanlış pozitif bulgu potansiyelidir.[2] Bu durum, bildirilen ilişkilendirmelerin güvenilirliğini sağlamak için sıkı istatistiksel eşikler ve güçlü replikasyon gerektirir. Genetik keşiflerin nihai doğrulaması genellikle bağımsız kohortlarda başarılı replikasyona bağlıdır.[2] Replikasyon eksikliği ise potansiyel olarak çalışma tasarımındaki, popülasyon özelliklerindeki farklılıklardan veya farklı ancak işlevsel olarak ilişkili varyantların farklı çalışmalarda özelliği etkileyebileceği karmaşık genetik mimariden kaynaklanabilir.[3] Ayrıca, bazı tanımlanmış ilişkilendirmeler, istatistiksel olarak anlamlı olsa bile, farklı analitik modeller altında geçerliliğini korumayabilir; bu da tek bir genetik varyantın bireysel etkisinde potansiyel bir zayıflığı işaret eder.[4]Genotipleme ve veri analizinin teknik yönleri de kısıtlamalar yaratmaktadır. 100K platformlar gibi önceki dizilerdeki tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) kapsamı, belirli bir gen bölgesindeki tüm gerçek genetik ilişkilendirmeleri yakalamak için yetersiz olabilir ve potansiyel olarak nedensel varyantları gözden kaçırabilir.[5] Farklı işaretleyici setleri kullanan çalışmalardan elde edilen verileri uyumlaştırırken, eksik genotipleri tahmin etmek için sıklıkla imputasyon yöntemleri kullanılır. Gelişmiş olsalar da, bu yöntemler bir dereceye kadar tahmin hatası içerir; bildirilen hata oranları allel başına %1,46 ila %2,14 arasında değişmekle birlikte, bu durum impute edilmiş genotiplerin doğruluğunu etkileyebilir.[6] Dahası, belirli tekrar polimorfizmleri gibi SNP olmayan genetik varyantlar, standart SNP dizileri veya imputasyon panelleri tarafından yakalanamayabilir; bu durum GWAS’ta değerlendirilmelerini engeller ve özelliğe yönelik genetik etkilerin tam olarak anlaşılmasını sınırlar.[2]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Karakterizasyon
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Karakterizasyon”Genetik bulguların genellenebilirliği, çalışma popülasyonlarının etnik ve coğrafi bileşimi tarafından sıklıkla kısıtlanır. Birçok çalışma, etnik açıdan çeşitli olmayan veya ulusal olarak temsili olmayan örneklemlerde yürütülür ve katılımcılar sıklıkla Avrupa kökenli olduklarını kendi beyanlarıyla belirtirler.[7] Bu çeşitlilik eksikliği, sonuçların diğer etnik gruplara veya daha geniş, daha heterojen popülasyonlara uygulanabilirliğinin belirsizliğini koruduğu anlamına gelir[7] ve popülasyona özgü genetik etkileri anlamak için daha kapsayıcı araştırmalara duyulan ihtiyacı vurgular.
Biyobelirteç özelliğinin hassas karakterizasyonunda da sınırlamalar mevcuttur. Araştırmacılar, doğrudan, kapsamlı değerlendirmeler mevcut olmadığında vekil ölçümlere güvenebilirler; örneğin, serbest tiroksin ölçümleri veya tiroid hastalığının kapsamlı bir değerlendirmesi olmaksızın TSH’yi tiroid fonksiyonunun bir göstergesi olarak kullanmak gibi.[7] Ek olarak, biyobelirteç seviyelerini nicelleştirmek için kullanılan yöntemler, daha küçük, belirli örneklemlerde geliştirilen denklemlere veya testlere dayanabilir; bu da, büyük, popülasyon temelli kohortlara uygulandığında uygun veya tamamen doğru olmayabilir.[7] Ayrıca, bir biyobelirtecin birincil amaçlanan işlevinin ötesinde daha geniş fizyolojik riskleri yansıtması da mümkündür; bu durum, doğrudan genetik ilişkilendirmeleri gizleyebilecek veya bir varyantın biyolojik rolünün yanlış yorumlanmasına yol açabilecek potansiyel karıştırıcı etkiler ortaya çıkarabilir.[7]
Yorumlama Zorlukları ve Kalan Bilgi Eksiklikleri
Section titled “Yorumlama Zorlukları ve Kalan Bilgi Eksiklikleri”GWAS’taki temel bir zorluk, fonksiyonel takip için ilişkili çok sayıda genetik varyantın yorumlanması ve önceliklendirilmesidir.[2] Tanımlanan birçok SNP, doğrudan nedensel varyantlar olmayabilir; aksine, bilinmeyen bir fonksiyonel lokus ile bağlantı dengesizliğinde olan belirteçlerdir. Özelliklerin karmaşık genetik mimarisi, aynı gen içinde birden fazla nedensel varyantın bulunabileceği anlamına gelmekte ve bu durum, belirli genetik mekanizmaların aydınlatılmasını daha da karmaşık hale getirmektedir.[3] Dahası, çok değişkenli modellere odaklanan araştırma tasarımları, karıştırıcı faktörleri kontrol etmek için önemli olsa da, SNP’ler ile özellik arasındaki önemli iki değişkenli ilişkilendirmeleri istemeden gözden kaçırabilir ve böylece daha basit, ancak anlamlı genetik ilişkileri kaçırabilir.[7] Genetik ilişkilendirmelerin raporlanması da bir dereceye kadar yanlılık getirebilir, özellikle çalışmalar bir lokustaki yalnızca en güçlü sinyalleri vurguladığında, bu da genetik manzaranın eksik bir resmini sunabilir.[6] Yaş, sigara içme durumu ve vücut kitle indeksi gibi bilinen kovaryatlar için yapılan kapsamlı istatistiksel ayarlamalara rağmen, ölçülmeyen çevresel faktörlerin, gen-çevre etkileşimlerinin veya epigenetik modifikasyonların potansiyel etkisi devam etmektedir. Bu ele alınmayan karıştırıcı faktörler ve karmaşıklıklar, ‘kayıp kalıtım’ fenomenine katkıda bulunmakta ve karmaşık özelliklerin tam genetik ve çevresel etiyolojisini bütünüyle anlamadaki süregelen bilgi eksikliklerinin altını çizmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”İnsan genomundaki genetik varyasyonlar; sağlık, hastalıklara yatkınlık ve C vitamini metabolizması da dahil olmak üzere besin metabolizmasındaki bireysel farklılıklarda önemli bir rol oynamaktadır. Bunlar arasında, C vitamini taşınmasında doğrudan rol oynayan genlerdeki veya C vitamininin kritik bir rol oynadığı hücresel süreçleri dolaylı olarak etkileyen varyantlar özellikle dikkat çekicidir. Bu genetik etkileri anlamak, kişisel beslenme gereksinimleri ve hastalık riski profillerine ışık tutabilir.
C vitamini taşıyıcılarını kodlayan genlerdeki varyasyonlar, vücuttaki C vitamini mevcudiyetini ve kullanımını doğrudan etkiler. Örneğin,SLC23A1geni, bağırsaklarda diyetten C vitamini emilimi ve sistemik seviyeleri korumak için böbreklerde geri emilimi için kritik olan sodyum bağımlı C vitamini taşıyıcısı 1’i (SVCT1) kodlar.SLC23A1 içinde veya yakınında rs33972313 gibi bir varyant, taşıyıcının etkinliğini etkileyerek plazma C vitamini konsantrasyonlarında bireysel farklılıklara yol açabilir. Benzer şekilde,SLC23A3geni, beyin, kalp ve iskelet kası dahil olmak üzere çeşitli dokularda bulunan, dokuya özgü C vitamini alımına ve oksidatif strese karşı korunmaya katkıda bulunan bir taşıyıcı olan SVCT3’i kodlar.SLC23A3’deki rs13028225 varyantı, bu hayati organlarda C vitamini birikimini değiştirebilir ve lokal antioksidan savunma mekanizmalarını etkileyebilir. Bu genetik farklılıklar, bireylerin diyetle alınan C vitamini alımına nasıl tepki verdiğini etkileyebilir.[8]Yeterli C vitamini seviyeleri, bağışıklık tepkisi ve kollajen sentezi dahil olmak üzere çok sayıda fizyolojik fonksiyon için hayati öneme sahiptir.
Diğer varyantlar, C vitamininin sağlık üzerindeki daha geniş rollerine dolaylı olarak bağlı temel hücresel süreçleri etkiler. Örneğin, CHPT1 (rs2559850 ) hücre zarlarının hayati bir bileşeni olan fosfatidilkolin biyosentezinde rol oynar ve aktivitesi lipit metabolizmasını ve hücresel bütünlüğü etkileyebilir. RER1 (rs6693447 ), spesifik proteinleri endoplazmik retikuluma geri çağırarak protein kalite kontrolünde rol oynar, bu da genel hücre sağlığı için kritik bir süreç olan proteinlerin doğru katlanmasını ve işlevini sağlar. Bu arada, mRNA birleştirmesi için kritik bir gen olan SNRPF’in karakterize edilmemiş farklı bir transkripti olan SNRPF-DT (rs117885456 ) yakınındaki veya içindeki varyantlar, temel gen ekspresyonu ve protein sentezi yollarını potansiyel olarak etkileyebilir. Bu temel hücresel işlevlerdeki bozukluklar oksidatif stresi artırabilir, bu da hücresel dengeyi korumada ve hasara karşı korumada C vitamini gibi antioksidanların önemini vurgular.[8] Kodlamayan RNA’lar ve psödogenler de potansiyel etkilere sahip varyantlar barındırır. rs9895661 varyantı, uzun kodlamayan bir RNA olan TBX2-AS1 ve hücre büyümesi ve hayatta kalmasıyla bağlantılı bir gen olan BCAS3 yakınında bulunur; buradaki varyasyonlar, C vitamininin bir epigenetik düzenleyici veya antioksidan olarak işlev görebileceği hücresel proliferasyon ve farklılaşma süreçlerini modüle edebilir. Benzer şekilde, rs56738967 , gen ekspresyonunu düzenleyen kodlamayan RNA’lar olan LINC01229 ve MAFTRR yakınında bulunur ve potansiyel olarak çeşitli hücresel yolları etkileyebilir. Psödogen GSTA11P, rs7740812 varyantını içerir ve psödogenler genellikle işlevsel olmasa da, içlerindeki varyasyonlar bazen C vitamini tarafından önemli ölçüde desteklenen detoksifikasyon ve antioksidan savunma için kritik olanGSTailesindeki aktif işlevsel genlerin ekspresyonunu etkileyebilir. Genetik farklılıklar, bu düzenleyici elementlerin verimliliğini etkileyerek hastalık yatkınlığını potansiyel olarak etkileyebilir.
Son olarak, hücre sinyalizasyonunu ve besin taşınmasını yöneten genlerdeki varyantlar da C vitamini ile ilgili aşağı yönlü etkilere sahip olabilir.rs10051765 varyantı, hücre iletişimi için önemli olan G protein sinyalini modüle eden RGS14ile böbreğe özgü bir sodyum-fosfat kotransporteri olanSLC34A1 arasındaki bir bölgede bulunur. SLC34A1C vitamini taşımamasına rağmen, sağlıklı böbrek fonksiyonu genel besin dengesini korumak için kritik öneme sahiptir ve hücresel sinyal yolları C vitamininin bir kofaktör veya antioksidan rolleriyle etkileşime girebilir. Belki de en önemlisi,AKT1 (rs10136000 ), hücre büyümesi, hayatta kalması ve metabolizmasını yöneten PI3K/AKT yolunda merkezi bir kinazdır. AKT1’deki varyantlar, hücrelerin büyüme faktörlerine ve strese duyarlılığını değiştirebilir ve C vitamininin, özellikle kanser araştırmalarında, hücre proliferasyonu ve apoptozu etkileyerekAKT sinyalini modüle ettiği gözlemlenmiştir. Bu genetik yatkınlıklar, C vitamininin koruyucu veya modülatör bir rol oynadığı hastalıklara bir bireyin yatkınlığını etkileyebilir.[8]Sağlanan bağlamda ‘C vitamini’nin yönetimi, tedavisi veya önlenmesi hakkında herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs33972313 | SLC23A1 | serum creatinine amount glomerular filtration rate vitamin c measurement glycerate measurement oxalate measurement |
| rs13028225 | SLC23A3 | vitamin c measurement |
| rs2559850 | CHPT1 | blood protein amount vitamin c measurement glycosyltransferase-like protein LARGE1 measurement protein measurement cathepsin L2 measurement |
| rs9895661 | TBX2-AS1, BCAS3 | hematocrit chronic kidney disease, serum creatinine amount urinary system trait glomerular filtration rate chronic kidney disease |
| rs117885456 | SNRPF-DT | vitamin c measurement |
| rs6693447 | RER1 | alkaline phosphatase measurement vitamin c measurement fatty acid amount omega-3 polyunsaturated fatty acid measurement degree of unsaturation measurement |
| rs56738967 | LINC01229, MAFTRR | vitamin c measurement alkaline phosphatase measurement platelet crit |
| rs7740812 | GSTA11P | vitamin c measurement |
| rs10051765 | RGS14 - SLC34A1 | vitamin c measurement nephrolithiasis fibroblast growth factor 23 amount phosphate measurement inflammatory bowel disease |
| rs10136000 | AKT1 | vitamin c measurement |
Antioksidan Savunma ve Hastalık Modülasyonu
Section titled “Antioksidan Savunma ve Hastalık Modülasyonu”Antioksidan vitaminler ve mineraller, vücudun savunma mekanizmalarına katkıda bulunarak biyolojik süreçlerde rol oynar. Bu bileşikler, SU.VI.MAX çalışması gibi birincil korunma çalışmalarında, kardiyovasküler hastalıklar ve kanserlerle ilişkili potansiyel sağlık etkileri açısından incelenmiştir.[1]Çalışma, bu antioksidanların besinsel dozlarını içeriyordu ve genel bir popülasyonda hastalık insidansı üzerindeki etkilerini değerlendirmeyi amaçlıyordu.[1] Bireysel bileşenlerin spesifik moleküler etkileşimleri detaylandırılmamış olsa da, antioksidan vitaminlerin kolektif eyleminin, serbest radikalleri nötralize etmeyi içerdiği ve böylece çeşitli kronik durumların patogenezine katkıda bulunabilecek oksidatif stresi hafiflettiği genellikle anlaşılmaktadır.[1]
References
Section titled “References”[1] Hercberg, S., et al. “The SU.VI.MAX Study: a randomized, placebo-controlled trial of the health effects of antioxidant vitamins and minerals.”Archives of Internal Medicine, vol. 164, no. 21, 2004, pp. 2335–2342.
[2] Benjamin, E. J. et al. (2007). Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet.
[3] Sabatti, C. et al. (2009). Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population. Nat Genet.
[4] Pare, G. et al. (2008). Novel association of HK1 with glycated hemoglobin in a non-diabetic population: a genome-wide evaluation of 14,618 participants in the Women’s Genome Health Study. PLoS Genet.
[5] O’Donnell, C. J. et al. (2007). Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study. BMC Med Genet.
[6] Willer, C. J. et al. (2008). Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease. Nat Genet.
[7] Hwang, S. J. et al. (2007). A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study. BMC Med Genet.
[8] Burkhardt R. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28(10):1858-1865.